CH287866A - Procédé de préparation de N-monométhylpipérazine. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de     N-monométhylpipérazine.       Formant le point de départ pour la pré  paration de produits de synthèse     intéressant    à  cause de leurs propriétés thérapeutiques, les       N-nionoalcoylpipérazines,    et parti     eulièreinent     la     N-moiiométlivlpipérazine.    ont     acquis    une  importance technique considérable. Leurs  méthodes d'obtention actuellement connues  ont     cependant    délicates et. nécessitent une  longue suite d'opérations. Ainsi, les méthodes  décrites par Moore, Boyle et Thorn (J.     eliem.     Soc.

   London [l929] 39-51, et par     Baltz]y,     Buck,     Lorz    et     Schmn        (.I.    Am.     ehem.    Soc. 66  [     194-11    263-66) sont basées sur le principe  de protéger l'une des fonctions in     llnes    de la       pipérazüie    par     substitution,        d'alcoyler    l'autre  et de rétablir finalement la première.

   D'autre       part,    un procédé de     synthèse    publié par       Prelor    et     Stepan        (Coll.        Trav.        ehim.        Tehéeosl.     7 [1935]     93-10\_')    à partir     d'une        aleoylamine     et d'oxyde d'éthylène est compliqué et en  outre dangereux du fait qu'il passe par des       substances    possédant des propriétés vési  cantes extrêmement violentes. Toutes ces  méthodes ne se prêtent donc que difficilement  à une application industrielle.  



       1.e        procédé    qui fait,     l'objet    de la     présente          invention    permet de préparer la     N-mono-          méthyIpipérazine,    substance déjà connue, à       partir    (le la     pipérazine    d'une manière simple  et avec un très bon rendement.

   Ce procédé  consiste en ce que les     polyméthylènepipéra-          zines    qui se forment par réaction entre la         pipérazine    et la     formaldéhyde,    sont-     soumises     à une     hydrogénolyse    suivie de la séparation  de la     N-monométhylpipérazine.     



  La réaction entre la     pipérazine    et une  aldéhyde avec formation de produits de poly  mérisation est     connue    et a fait. l'objet de plu  sieurs publications, notamment de     Rodalsky     (a.     prakt.        Chem.    [2], 53 [1896] 22),     Laden-          burg    et     IIerz    (Ber.

       Dtsch.        chem.        Ges.    30  [1897]     3013-45),    Van     Dorp        (Ree.        Trav.          chim.    Pays-Bas 28<B>[1909]</B> 68-9l) et de       Forsee    et     Pollard        (J.    Ani.     chem.    Soc. 57  [1935] 2363-64). Ces derniers auteurs ont  formulé les composés polymérisés comme  étant  
EMI0001.0067     
    Les produits que l'on obtient par réaction.

    entre la     pipérazine    et la     formaldéhy    de, pro  duits qui correspondent à la formule indiquée ;  pour R = H, sont des     polyméthylènepipé-          razines.     



  Les     polyméthylènepipérazines    sont peu so  lubles dans presque tous les solvants. Il  n'était. pas du tout prévisible qu'elles se     trans-        s     forment, sous l'effet d'une     hydrogénolyse,     avec un bon rendement, en dérivés mono-      substitués à l'azote de la     pipérazine.        Ltant     donné la propension de la     pipérazine    à for-    mer des dérivés     NN'-disubstitiiés;

  'on        "pouvait     en effet s'attendre que des produits tels que  
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    se décomposent par hydrogénation en un mé  lange contenant principalement des     NN'-di-          inéthylpipérazines.     



  La réduction du composé polymère peut  être opérée à température ordinaire ou à tem  pérature supérieure, par exemple à. la tempé  rature d'ébullition du liquide, eau ou sol  vants organiques miscibles dans l'eau, au mi  liéu duquel le composé de     polyméthylènepipé-          razine    a été formé. Selon le choix du réduc  teur, il s'est révélé avantageux d'effectuer la  réduction dans certains cas à la température  de la glace fondante.  



  L'inventeur a trouvé que pour     l'hydrogé-          nolyse    on peut utiliser tous les moyens usuels.  Comme tels entrent en ligne de compte l'hy  drogène moléculaire à pression     ordinaire    ou  supérieure en présence de catalyseurs     comme     par exemple le nickel de     Raney    ou le     chromite     de cuivre, mais on_ peut aussi faire     usage    de  l'hydrogène naissant. à partir de zinc et     d'un     acide ou à partir d'alliage de     Raney    et d'alcali  caustique ou produit au moyen d'acide for  mique.  



  Il résulte de     l'hydrogénolyse    de la     poly-          méthylènepipérazine    un mélange contenant  principalement de la     monométhylpipérazine    à  côté de petites quantités de     pipérazine,    de     di-          méthylpipérazine    et, éventuellement, de pro  duit de départ non décomposé.

   Ce mélange  peut souvent être utilisé directement pour les  synthèses au départ, de la     N-monométhylpipé-          razine,    les produits secondaires de     l'hydrogé-          nolyse    n'y prenant pas part ou     pouvant    être  séparés     -ultérieurement    de façon très simple.  Pour isoler la     N-inonométhylpipérazine    du  mélange, il est généralement, le plus avanta  geux de le traiter par du sulfure de carbone.  Celui-ci est capable de former des composés  d'addition cristallisés avec les     substances    qui    contiennent encore an moins une fonction  -mine.

   On sépare donc de cette façon du mé  lange la,     .N-nionométliy        lpipéi-azine    et la     pipé-          razine.    Leurs composés d'addition avec le sul  fure de carbone sont soumis à     l'hydrolyse    au  moyen d'acide     chlorhydrique;

      on récupère le       sulfure    de carbone par distillation et on  recueille le mélange de     N-monomét.hylpipéra-          zine    et de     pipérazine    sous forme de leurs     di-          chlorhydrates.    Ceux-ci sont. de leur côté sépa  rés en tirant. profit     dit    fait. que le     diehlorh@--          drate    de la     N-mononiéthylpipérazine    est so  luble dans l'alcool méthylique bouillant, tandis  que le     dichlorhydrate    de     pipérazine    est. peu  soluble.  



  On peut aussi isoler la,     N-mononiéthyl-          pipérazine    du mélange des produits de       l'hydr        ogénolyse    par entraînement à la. vapeur  après avoir alcalinisé     fortement    la solution,  mais cette méthode occasionne une consom  mation de vapeur assez considérable et elle  n'est à. conseiller que dans certains cas spé  ciaux.  



  Lorsque le     mélange    résultant de     l'hydro-          génolyse    ne contient. que très peu de produit       diméthylé,    il est possible de renoncer an  traitement par le     sulfure    de carbone et de se  contenter de séparer la     N-monoinéthylpipéra-          zine    de la     pipérazine    au moyen d'alcool     iné.          thylique    bouillant comme décrit     ci-dessus.     



  Pour la mise en liberté de la.     Narono-          méthyIpipérazine    à partir de son     dichlor-          hydrate,    on peut se     servir    de l'une ou de  l'autre des méthodes connues, soit à sec an  moyen de la chaux, soit     au        moyen    de solu  tions concentrées d'alcalis, soit enfin au  moyen d'un     alcoolate    de métal alcalin.

   Dans  ce dernier cas, on peut séparer le chlorure de  métal alcalin formé par filtration et distiller  le solvant du filtrat pour     obtenir    la base      libre ou utiliser     directement    le filtrat pour la  mise en réaction de la     N-monométhylpipéra-          zine    avec d'autres substances.  



  <I>Exemple 1:</I>  Dans un grand     barboteur    à plaque en  verre fritté, surmonté d'un réfrigérant et con  necté à une arrivée de gaz hydrogène débou  chant en dessous de la plaque en     verre    fritté,  on verse un     solution    de 194<B><U>g</U></B>     d'hexabydrate     de     pipérazine    dans 1 litre     d*alcool        butylique     normal; on     chauffe    vers 50-60  C tout en  insufflant de l'hydrogène pour agiter la       niasse.     



       Ensuite    on     @-    verse 87 d'une solution  aqueuse de formol à 34,5 %. Au bout de     très     peu (le temps, le     polymère        méthyléniqtie    clé la       pipérazine    apparaît sous     forme    d'une suspen  sion blanche dans le     butanol,    le tout. prenant  une     consistance    plus épaisse; on ajoute à la  masse environ 5 g de nickel de     Raney    et on  continue l'insufflation de l'hydrogène en  chauffant. tout le     système    au point d'ébulli  tion du mélange. Le courant d'hydrogène est  de l'ordre de 25 litres par heure.

   L'hydrogé  nation progresse rapidement, la, masse     d'appa-          renee    grise et de consistance épaisse devient       (le    plus en plus fluide et noire, le     nickel    deve  nant mieux     visibïe    par suite de la disparition  (lu composé     méthylénique.    On arrête l'opéra  tion après 2 heures et demie de passage de  l'hydrogène, on laisse refroidir et on filtre  le nickel de     Raney.     



  Le filtrat agité est traité pendant 10 mi  nutes avec 90g de sulfure de carbone. Il se  forme un précipité     cristallin    que l'on sépare  du liquide par filtration. Le précipité hu  mide est directement traité par 300     cm-          d'acide    chlorhydrique concentré; on chauffe à  reflux, puis on distille le sulfure de carbone  régénéré.  



  La masse restante est. évaporée à. sec au  vide. Le produit. sec restant est constitué par  un mélange de     diclilorhydrate    de     méthyl-          pipérazine    et de     diehloi-hydrate    clé     pipé-          razine    pesant environ 7.61 g.  



  On fait bouillir à reflux ces 161 g de       dichlorhydrates    avec 400     em3    d'alcool méthy-         lique.    Le     dichlorhy        drate    de     niéthy        lpipérazine     passe en solution. On filtre à l'ébullition le       dichlorhydrate    de     pipérazine    peu soluble.  Après séchage à     1L0     C, il pèse environ 10 g.

    Le filtrat est évaporé à sec à. poids constant  et     laisse        environ        146g    de     dichlorhydrate    de       monométhylpipérazine    déjà très pur. Ceci  constitue un rendement     d'environ   <B>85</B> %.  



  Pour transformer le     dichlorhydrate    de       tnononiét.hi-lpipérazine    en base libre, on le  met en suspension dans 170     cm3    (le méthanol,  on ajoute en agitant une solution de 39 g de  sodium dans 500     cuis    de méthanol et, après       refroidissement,    on sépare le chlorure de so  dium     formé    par filtration.

   On obtient ainsi  une solution     méthanolique    de la     N-monomé-          thylpipéra.zine    que l'on peut utiliser pour  d'autres synthèses ou de laquelle la     mono-          métJiylpipérazine    peut être isolée par distil  lation du méthanol.    <I>Exemple 2:</I>  On peut répéter l'exemple 1 avec d'autres  alcools que le     butanol    normal. C'est ainsi que  le méthanol, l'éthanol, le propanol,     1.'isopro-          pa.nol,        l'isobutanol,    les     pentanols    convien  nent parfaitement.

   Comme seule différence,  on observe une variation de la vitesse     d'hy-          drog6nolyse    qui semble dépendre de la tem  pérature de l'essai et donc forcément, si on  travaille à la. pression ordinaire, de la tempé  rature d'ébullition du solvant utilisé.  



  Tout restant identique à l'essai 1, à part  l'alcool utilisé, on obtiendra par exemple le  même rendement que celui indiqué ci-dessus,  avec l'éthanol. en environ 10 heures, ou     l'iso-          butanol    en environ 3,5 heures, avec le     pen-          tanol    normal en 2 heures, etc.  



  Certains antres solvants, tels le     dioxane    ou  le glycol, peuvent convenir pour effectuer  cette     hydrogénolyse,        niais    dans ce cas l'opé  ration est toujours plus longue et les rende  ments sont moins satisfaisants.

      <I>Exemple 3:</I>  On dissout 194 g     d'hexahy        drate    de     pipé-          razine    dans 1200     çnis    de     dioxane,    on porte la      solution vers 40  C et on y ajoute en     agi-          tant        87        g        de        formol    à     34,5        %.        Au        milieu        de-          venu    très épais,

   on ajoute environ 25 g de  nickel de     Raney    et on verse la masse dans  un barboteur à plaque poreuse. On fait pas  ser un courant d'hydrogène tout en chauf  fant le     dioxane    à reflux. Après 11 heures, la  réduction est sensiblement terminée. On filtre  le nickel et traite le filtrat par 100 g de sul  fure de carbone. On sépare<B>128</B> g de produit       d'addition    et continue comme indiqué dans le  premier exemple.    <I>Exemple 4:</I>  Les mêmes rendements que ceux obtenus  à l'exemple 1 s'obtiennent par     hydrogénolyse     sous pression.

   C'est ainsi qu'on obtient un       rendement        d'environ        87        %        en        dichlorhydrate     de     méthylpipérazine    en hydrogénant la     poly-          méthylènepipérazine    préparée dans un     ahto-          clave    rotatif en acier inoxydable, par exem  ple le produit marque      V2A ,

      à partir de  194 g     d'hexahydrate    de     pipérazine    et 87 g       de        formol    à     34,5        %        dans        650        em3        d'éthanol,     en présence d'environ 7 g de nickel de     Raney     et d'hydrogène à la pression d'environ  100     kg/cm2,    la température étant de 100 à  110  C et la durée 4 à 5 heures.

           Exemple   <I>5:</I>  On dissout 194 g     d'hexahydrate    de     pipé-          razine    dans 650 cm-' de     butanol    et on ajoute,  vers 40  C, sous bonne agitation, 87 g d'une  solution de formol à 34,5 0/0. La température  s'élève et la     poly        méthylènepipérazine    se       forme.    On disperse 20     g    de     chromite    de  cuivre dans le milieu et on transvase le tout  dans un autoclave rotatif. On y introduit de  l'hydrogène sous pression de 100 à 150     kg/cm2     et on élève la température.

   Vers     160     C il y a  absorption d'hydrogène. On recharge éven  tuellement l'autoclave et porte la tempéra  ture à 200  C pendant 2 heures. Après refroi  dissement et filtration du catalyseur, on  traite comme indiqué dans l'exemple 1. On  obtient. 113,5 g de     dichlorhydrate    de     méthyl-          pipérazine.    La mise en liberté de la base  peut s'effectuer comme dans     l'exernple    1.

           Excmplc   <B><I>6</I></B><I>:</I>  On dissout 194 g     d'hexaliydrate    de     pipé-          razine    dans 1200     em3    d'eau vers 40  C et.     oii     y     ajoute        en        agitant.        87g        de        formol.    à     3-1,:5        %.     La température s'élève et la     polyméthylène-          pipérazine    précipite.

   On refroidit la suspen  sion vers 0  C et on y ajoute 165     #g    de zinc  en poudre; on ajoute alors lentement et sans  dépasser 0  C, 375 cm?, d'acide     chlorhydrique     concentré dilué     par    750     cm:,        d'eau.    On main  tient l'agitation pendant. une nuit.  



  On alcalinise fortement par de la soude  et on entraîne à la vapeur. Le distillat est       aeidifié    par de l'acide     chloi-h,#.-clrique    et éva  poré à sec. On obtient ainsi     131.,5    g de     di-          chlorhydrate    de     méthylpipérazine    pratique  ment pur. La mise en liberté de la base peut  s'effectuer comme dans l'exemple 1.  



       Exemple   <I>7:</I>  86 g de     polyméthylènepipéraziiie    sèche  sont mis en suspension dans 1200     eni    a de to  luène et     agités    mécaniquement. On chauffe la  suspension pendant une quinzaine de minutes  à. 100  C puis refroidit vers :30 C. On intro  duit alors, par petites portions, 400     em3     d'acide formique à. 820/0, sans dépasser 70 C.  On contrôle la. vitesse d'addition de l'acide  formique par la vitesse de dégagement. de  l'anhydride carbonique formé. Quand ce der  nier a cessé, on porte la masse à,     l'ébullitioi,     pendant. 1 heure.

   On évapore au vide le to  luène et l'excès d'acide formique, on traite  le résidu     sirupeuxdeux    fois; par     500ein3d'acide     chlorhydrique concentré et on évapore à sec.  



  La masse est. reprise par 500     em3    d'alcool  méthylique à l'ébullition et filtrée à, chaud.  On sépare ainsi le     diehlorhydrate    de     pipé-          razine    formé. Par cristallisation du filtrat.,  on obtient du     dichlorhydrate    de     méthylpipé-          razine    pratiquement pur. La mise en liberté  de la base     petit    s'effectuer comme dans  l'exemple 1.

Claims (1)

1. REVENDICATION- Procédé de préparation de N-nionomét.hyl- pipérazine, caractérisé en ce que les poly- méthyIènepipérazines qui se forment par réac tion entre la pipérazine et la formaldéhyde sont soumises à une hydrogénolyse suivie de la séparation de la N-monométhylpipérazine. SOUS-REVENDICATIONS: 1.

   Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que l'hydrogénolyse est effectuée à l'aide d'hydrogène moléculaire en présence d'un catalyseur. ?. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que l'hydrogénolyse est effectuée au moyen d'hydrogène naissant. 3. Procédé suivant la revendication., carac térisé en ce que l'hydrogénolyse est effectuée en milieu aqueux. -l. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que l'hydrogénolyse est. effectuée en présence d'un solvant organique miscible avec l'eau. >.

   Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que du produit de l'hydrogénolyse, contenant. principalement de la N-monométhylpipérazine à côté d'un peu de pipérazine et de NN'-diméthyl- pipérazine, on extrait la N-monométhyl- pipérazine et la pipérazine par du n il fure de carbone avec lequel elles forment des composés d'addition cristallisés, on hydrolyse ces derniers sous l'action d'acide chlorhy drique,

   obtenant ainsi la N-monométhy lpipé- razine et la pipérazine sous forme de leurs diehlorhydrates, on sépare ces dichlorhy drates au moyen de leur différence de solubilité dans l'alcool méthylique bouillant et on transforme le dichlorhvdrate de N-monomé- thylpipérazine en N-monométhylpipérazine libre par traitement avec l'alcoolate d'un mé tal alcalin.