CH289905A

CH289905A - Procédé de préparation d'une substance antihistaminique.

Info

Publication number: CH289905A
Authority: CH
Inventors: Corporation Schering
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1951-02-28
Filing date: 1951-02-28
Publication date: 1953-03-31

Description


  Procédé de préparation     d'une        substance        antihistaminique.       Dans le brevet principal, on a décrit la  préparation de nouvelles amines     aralcoyliques          tertiaires,    substituées par un groupe     pyridyle,      < lui sont     extrêmement    efficaces contre les ma  nifestations allergiques provoquées par l'hista  mine.  



  Ces amines, qui sont représentées par la  formule générale  
EMI0001.0008     
    dans laquelle     Py    désigne un groupe     py        ridyle,          7e    un nombre entier compris entre 2 et 4, RI  un groupe     dialcoylamino    et     R2    un groupe  aryle, ainsi que leurs sels d'acides minéraux  et     oraniqites,    possèdent à un degré extrême  ment élevé une activité antihistaminique et       antianaphylactique.     



  Au cours d'études cliniques effectuées avec  certains (le ces composés, on a pu constater,  dans 85 à     901/o    des cas traités, l'absence pres  que totale de torpeur, vertiges ou dépressions.  



  Pour préparer ces composés, on peut con  denser une     pyridine    substituée par un groupe       aralcoyle,        Py-CH.-R2        (Py    et     R2    ayant la  même signification que ci-dessus) avec un  halogénure de     dialcoylaminoalcoyle    approprié,  en présence d'un agent de condensation, tel  qu'une amide, un hydrure ou un     alcoolate    de  métal alcalin, ou un composé     organo-métalli-          que    d'un métal alcalin ou alcalino-terreux,  comme les dérivés alcalins des alcanes (par    exemple le..

       butyllithium,    la     diéthylamide    de  lithium et le     triphénylméthyl-sodium)    ou les ;  halogénures     d'alcoyl-magnésiitm,    par exemple  l e bromure     d'éthyl-magnésium.     



  Par exemple, on peut condenser la 2- ou  la     4-(p-chlorobenzyl)-pyridine    avec le chlorure  de     bêta-diméthylaminoéthyle    pour obtenir res  pectivement la     3-(p-chlorophényl)-3-(pyridyl-          2)-N,N-diméthyl-propylamine    et la     3-(p-          chlorophényl)    - 3 -     (pyridyl-4)    -     N,N        -diméthyl-          propylamine.     



  Les 2- et     4-(p-chlorobenzyl)-pyridines    sont,  faciles à obtenir en condensant le chlorure de       p-chlorobenzyle    avec la     pyridine,    en présence  d'une proportion catalytique de cuivre en  poudre. La séparation des isomères s'effectue  par distillation fractionnée.  



  D'autres procédés de préparation des 2- et       4-(p-chlorobenzyl)-pyridines    sont les suivants:  En condensant l'acide     picolinique    avec la       p-chloro-benzaldéhycle,    on obtient le     p-chloro-          phényl-(pyridyl-2)-carbinol;    dans ce     carbinol,     on remplace alors le groupe OH par un halo  gène, puis on procède à -une     déshalogénation     réductrice (voir J. A. C. S. 71, 887 [19491).

    On peut aussi préparer les     benzylpyridines     halogénées en condensant la     2-chloro-    ou la       2-bromopyridine    avec le     p-chlorophénylacéto-          nitrile    pour obtenir     l'alpha-(pyridyl.-2)-alpha-          (p-chlorophényl)-acétonitrile    et en .éliminant  ensuite le groupe     CN    par hydrolyse soit avec  un acide, soit avec de la     sodamine    ou par tout  autre procédé connu.      Le présent brevet additionnel a pour objet.

    un procédé de préparation d'une de ces subs  tances antihistaminiques, la     3-(p-chlorophé-          ny    1) -3-     (pyridy    1-2)     -N,N-diméthyl-propylamine,     qui est un composé nouveau. Ce procédé est  caractérisé en ce qu'on condense la     2-(p-          chlorobenzyl)-pyridine    avec un halogénure de       fl-diméthylaminoéthyle    en présence d'un agent  de condensation. Le produit obtenu est un  liquide bouillant à 153-158      C    sous 2-3 mm  Hg.

   Son     maléate    acide fond à 132-133  C,  son     oxalate    acide à     133-134     C et son     succi-          nate    acide à 119-120  C.         Exe-rrzple:     On ajoute à 1,0 mol d'amide de potassium  dans 3 litres d'ammoniac liquide 1,0 mol de       2-(p-chlorobenzyl)-pyridirre.    Au bout de 15     nri-          raites,    on ajoute 1,1 mol de chlorure de     fi-di-          méthylaminoétbyle.    On évapore l'ammoniac,  on décompose le produit de réaction avec de  l'eau et on     l'extrait    avec de l'éther.

   On sèche  la solution     éthérique    sur du sulfate de     sodium     et, après évaporation, on distille le résidu,  pour obtenir la     3-(p-ehlorophényl)-3-(pyridyl-          "!)-N,N-dim6tluyl-propylamine,    bouillant à 153  à 158  C sous<B>2-3</B> mm Hg.  



  Ce composé peut être utilisé sous forme de  base libre ou de ses sels d'acides minéraux tels  que les acides chlorhydrique, bromhydrique,  sulfurique et phosphorique, ou d'acides orga  niques tels que les acides salicylique, tartri  que, maléique, succinique, citrique et lactique.    Parmi ces sels     organiques,    on peut citer:

         l'oxalate    acide qui, après     recristallisation     dans (le l'acétate d'éthyle, fond à.     133-134     C  le     succinate    acide qui, après     reeristallisa-          tion    dans de l'acétate d'éthyle, fond à 119 à       1200    C,  le     nraléate    acide qui, après     reeristallisation     dans de l'acétate     d'isopropyle,    fond à 132 à  M1     D,D    C.  



       L'amine    libre ou ses sels     peuvent    être uti  lisés sous diverses formes, en tablettes pour  l'administration par voie buccale, en     crèmes     pour des applications locales, ou en     solutions     pour des injections. Pour des crèmes, on em  ploie de préférence les sels et pour les solu  tions à injecter des sels non toxiques.

Claims

REVENDICATION: Procédé de préparation de la 3-(p-chloro- phényl) - 3 - (py ridy l - 2) -N,N-diméthy 1-propy l amine, caractérisé en ce qu'on condense la 2- (p-chlorobenzyl)-pyridirie avec un halogénure de f-dirnéthylaminoéthyle en présence d'un agent de condensation.

Le produit obtenu est un liquide bouillant à 153-158, C sous 2-3 mm IIg. Son maléate acide fond à 132 à 133 C, son oxalate acide à 133-134 C, et son succinate acide à 119-120 C. SOUS-REVENDICATION: Procédé suivant la revendication, caracté risé en ce que l'agent de condensation est une amide de métal alcalin.