CH291047A - Procédé de préparation de la 7-chloro-4-(5'-(N-éthyl-N-B-hydroxyéthyl)amino-pentyl-2')-amino-quinoléine. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de la     7-chloro-4-[5'-(N-éthyl-N-P-hydroxyéthyl)amino-          pentyl-2'l        -amino-quinoléine.       La présente invention a pour objet un  procédé de préparation de la     7-chloro-4--[5'-          (N    -     éthy        1-_'-#l-hydroxyéthyl)        amino-pentyl-    2'l -         amino-quinoléine,    correspondant à la formule  suivante:  
EMI0001.0010     
    Cette substance nouvelle est utile pour  combattre la malaria, et elle peut être em  ployée dans ce but sous forme de base libre  ou sous forme de sels.

   Le procédé selon l'in  vention pour la préparation de la     7-chloro-4-          [    5'-     (N-éthyl-N-fl-        hydroxyéthyl)        amino    - pentyl-    2']     -amino-quinoléine    est     caractérisé    en ce  qu'on fait réagir la     5-(N-éthyl-N-f-hydroxy-          éthyl)amino-2-pentylamine    avec une     4-halo-          géno-7-chloroquinoléine.     



  Ce procédé est illustré par l'équation sui  vante  
EMI0001.0022     
    La     diamine    utilisée comme produit de départ peut être synthétisée d'après le schéma  suivant:  
EMI0001.0024     
    
EMI0002.0001     
    Pour effectuer la synthèse de ce produit  de départ, on traite une     1-halo-pentanone-4,     de préférence la     1-chlorocétone,    avec.

   la     N-          éthyl-N-P-hydroxyéthyl-amine    pour obtenir  1 - (N-     éthy    l - N     -P-hy        droxyéthyl)        amino-penta-          none-4,    qui, par     a.mination        réductive,    donne-la       5-(N-éthyl-N        f-hydroxyéthyl)amino-2-pentyl-          amine.     



  Le produit intermédiaire, la     1-(N-étliyl-N-          P-hydroxyéthyl)amino-pentanone--I,    peut être  préparé en chauffant, sous agitation, un mé  lange de     1-chloro-pentanone-4,    de     N-éthyl-N-pJ-          hydroxyéthylamine    et de chlorure de sodium  (pour aider la filtration ultérieure) dans du  xylène pendant 2 heures sur un bain (le va  peur, puis au reflux pendant 3 heures. lie  produit obtenu distille entre 89 et 90  C sous  0,35 mm     (nD        =1,4600)    ;

   il peut être soumis  directement à     l'amination        réductive.    Un  échantillon d'une pureté analytique peut. être  obtenu par     redistillation    dans une     colonne-          point    d'ébullition: 85-87  C sous 0,4 mm,       nD        =1,4583.     



  La réduction catalytique de la     1-(N-éthyl-          N-P-hy        droxyéthyl)        amino-pentanone-4    dans une  solution de méthanol ammoniacal en présence  de nickel de     Raney    à la température ambiante  donne la     5-(.LI#-éthyl-N-P-hydroxyétliyl)-a.mino-          2-pentylamine,    qui distille entre 88,5 et 96  C       sous    0,3     mm.    Un échantillon d'une pureté  analytique de ce produit distille à 93  C sous  0,6 mm;     nD        =1,4703.     



  Le nouveau dérivé de quinoléine, obtenu  sous forme de base libre, peut être employé  sous forme de phosphate, qui     est    soluble dans  l'eau. Il v a de soi que d'autres sels qui sont  solubles dans l'eau et qui sont dérivés d'acides  inorganiques non     toxiques,    tels que l'acide  chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique,     sulf-          amique,        ete.    ou d'acides organiques non toxi  ques tels que l'acide tartrique, citrique, succi  nique, acétique, benzoïque, oléique, etc. peu  vent servir dans le même but.

      <I>Exemple:</I>  Un mélange de 90 g de     4-,        7-dieliloi-oquino-          léine,    90 g de phénol, 1 g de iodure de potassium  et 132 g de 5-     (N-étliv        T-N-fl-hydr        oxyéthyl)        amino-          2-pentylamine    est chauffé sous agitation pen  dant 18 heures à l25-130  C.

   Le mélange  réactionnel obtenu contient, la     7-chloro-4-[5'-          (N-éthy        1-N-P-hydroxyéthyl)        amino-pentyl-2']-          aminoquinoléine    principalement sous forme de  la. base libre (environ 70%), mais aussi en  moindre quantité (environ 30 l0) sous forme  de     chlorhydrate.    Si l'on emploie une propor  tion plus grande de     5-(N-éthyl-N-P-hydroxy-          éthyl)amino-\'-pentylamine    par rapport.

   à la       4,7-diehloroquinoléine,    la proportion de la 7  chloro-4- [     5'-(N-éthy        1-N-P-hydroxy        éthy    1)     amino-          pentyl-2']-amino-quiiioléine    sous forme de base  libre sera plus grande.

   Le mélange contenant la  quinoléine désirée peut être purifiée et celle-ci  mise complètement sous sa forme de base  libre, en la transformant d'abord en sel d'acide  phosphorique et en le purifiant comme suit:  On ajoute 1.,9 1 d'alcool méthylique et on filtre  le mélange contenant la.     7-chloro-4-[5'-(N-          éthy    1-N     -P    -     hydroxyéthyl)        amino    -     pentyl    - 2']     -          amino-qninoléine,    sous forme de base libre et  de chlorhydrate, additionné de charbon.

   On  traite le filtrat avec 270     ems    d'une solution  de 1.00     g    d'acide phosphorique dans 300 cm  d'alcool méthylique. On gratte les parois du  récipient avec une baguette de verre et on  laisse reposer le mélange pendant 2 jours. Le  produit     eristallisé    est filtré, lavé à l'alcool  méthylique et, séché. On obtient ainsi 101 g de       disphosphate    brut de     7-cliloro-4-[5'-(N-éthyl-          N        -P-hydroxyéth@#1)amino-pentyl-    2'] -     amino-          quinoléine    fondant à l55-156  C.

   On peut  obtenir une quantité supplémentaire de     di-          phosphate        sous    forme d'une masse     gommeuse     en concentrant les eaux-mères jusqu'à environ  la moitié de leur volume et en ajoutant de  l'acétone. Le     diphosphate    obtenu est dissous  dans l'eau, la solution est. rendue basique à      l'aide d'hydroxyde d'ammonium et la base  libre est extraite à l'aide de chloroforme.  Après avoir évaporé le chloroforme, le résidu  est dissous dans de l'éther et la cristallisa  tion amorcée en grattant les parois du réci  pient avec une baguette de verre. Il se sépare  la base brute, fondant à 77-82  C.

   Par     re-          cristallisation    de ce produit dans du     dichlo-          rure    d'éthylène ou de l'acétate d'éthyle, on  obtient la     7-chloro-4-[5'-(N-éthyl-N-f-hydroxy-          éthyl)        amino-pentyl-2']        -amino-quinoléine    puri  fiée, fondant à 89-9l  C.  



  Avant la libération de la quinoléine basi  que, le     diphosphate    susmentionné peut aussi  être purifié par dissolution de 100 g de ce  produit dans 200     cm3    d'eau en ajoutant  200 cm-'     d'a.lcool    éthylique et, en filtrant la  solution avec du charbon. Au filtrat chaud,  on ajoute encore 400     cms    d'éthanol et la cris  tallisation est amorcée comme auparavant, en.  grattant les parois du récipient avec une     ba-          ",mette    de verre. Le produit séparé est séché  pendant trois heures à 100  C.

   Le     diphosphate     de     7-chloro-4-[5'-(N-éthyl-N-fl-hydroxyéthyl)-          amino-2-pentyl-2']-amino-qizinoléine    purifié a    un point de fusion de 162-164  C. Du filtrat,  on obtient encore 10 g de quinoléine basique  en se servant de la méthode déjà décrite     ci-          avant.     



  Au lieu de la     4,7-dichloroquinoléine,    on  peut se servir de la     4-bromo-7-chloroquino-          léine    ou de la     4-iodo-7-chloroquinoléine    comme  produit de départ, mais leur utilisation  n'offre aucun avantage qui puisse compenser  le prix de ces matières premières plus diffi  ciles à obtenir.

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé de préparation de la 7-chloro-4- [ 5'- (N- éthyl-N-p-hydroxyéthyl) amino - pentyl- 2'] -amino-quinoléine, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 5-(N-éthyl-N-fl-hydroxyéthyl)- amino-2-pentylamine avec une 4-halogéno-7- chloroqïzinoléine. La substance obtenue forme des cristaux fondant à 89-91 C. SOUS-REVENDICATION: Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on emploie la 4,7-dichloroquinoléine.