CH293569A

CH293569A - Procédé de préparation d'un composé 1,3-dioxane substitué, à action antibiotique.

Info

Publication number: CH293569A
Authority: CH
Inventors: Company Parke Davis
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1950-08-31
Filing date: 1951-07-02
Publication date: 1953-09-30

Description


  Procédé de     préparation        d'un    composé     1,3-dioxane        substitué,    à action     antibiotique.       La présente invention se rapporte à la pré  paration de composés     1,3-dioxane    substitués  possédant     d'intéressantes    propriétés antibioti  ques.

   Ces composés     hétérocycliques    peuvent  être représentés par la formule générale  
EMI0001.0009     
    dans laquelle R est un radical acyle d'un  acide carboxylique inférieur aliphatique     halo-          géné    et     Ri,    et R2 sont identiques ou     différents     et représentent de l'hydrogène ou des radi  caux alcoyle inférieur, phényle ou     phénalcoyle.     



  On remarquera que les' produits représen  tés par la formule ci-dessus ainsi que les     acyl-          ami.do-diols    utilisés à titre de matières pre  mières -en vue de leur production peuvent  exister     sous    forme d'isomères de structure (ou       diastéréoisomères)    ainsi que sous forme d'iso  mères     optiques.    On entend par isomère de   structure  les     formes        cis    et     trans,

      c'est-à-dire  les     formes    qui se distinguent par la disposi  tion stérique des groupes     p-nitrophényle    et         NH-R    par rapport au plan du noyau       dioxane.    Les     composés        cis    sont les produits  dans lesquels les groupes     p-nitrophényle    et       NH-R    sont du même     côté    du plan du  noyau     dioxane.     



  Chacune des :deux formes     cis    (ou     érythro)     et     trans        (ôu        thréo)    existe sous la forme racé  inique (dl) et sous deux formes     optiquement     actives dextrogyre (cl) et lévogyre (1), don  nant     ainsi    un total de six isomères différents:       dl-trans,        dl-cis,        4-trans,        d-cis,        1-trans    et     l-cis.     



  En raison de la difficulté à représenter  ces différences de     structures    dans des for  mules graphiques, on utilisera des - formules       développées    habituelles avec une notation pla  cée au-dessous ou à côté de la formule pour  désigner la configuration     particulière    struc  turelle et optique du composé.

   Il est entendu  qu'en l'absence de notation, la formule de  structure doit être interprétée dans son sens  générique, c'est-à-dire comme représentant les  isomères     (1)-trans,        (d)-trans,        (1)-cis    et     (d)-cis     sous forme séparée, ainsi que sous la .forme  des racémiques     (dl)-trans    ou     (dl)-cis.    Une  .formule de ce type ne     représente    pas simple  ment le mélange non résolu des isomères.  



  Le présent brevet a pour objet un procédé  de préparation de l'un de ces composés     1,3-          dioxane    substitués,     c'est-à-dire    du trans-2,2       diméthyl-4-p-nitrophényl-5-d.ichloracétainido-          1,3-dioxane    de formule    
EMI0002.0001     
    Ce procédé est caractérisé en ce que l'on  fait réagir le     trans-1-p-nitrophényl-2-dichlor-          acétamido-propanediol-1,3    avec de     hacétone     dans     des    conditions anhydres et en présence  d'un agent déshydratant.

   Le     trans-2,2-dimé-          thyl:-    4     -!p        -;nitrophényl-        5-dichlor        acétamido-7.,        3-          dioxane        ainsi    obtenu est une nouvelle subs  tance cristallisée, exempte de     gofit,    dont la  forme racémique fond à 152-153  C, tandis  que :la forme     optiquement    active (1) fond à  149  C et présente un pouvoir rotatoire  [a] D = -8  dans     l'éthanol.     



  Toutes les     formes    optiques (d, 1 et dl) de  ce composé possèdent des propriétés     antibio-          tiqueu    et peuvent aussi     servir    de produits  intermédiaires pour la préparation d'autres  antibiotiques.

   Les formes (dl) et (1) du nou  veau composé hétérocyclique se prêtent parti  culièrement bien pour l'utilisation en théra  peutique dans le même but que l'antibiotique        ehloramphénicol .    Le nouveau composé est  efficace contre une grande variété de micro  organismes et peut être utilisé dans le traite  ment de     maladies    telles que le typhus, la  fièvre typhoïde, la coqueluche, la fièvre ta  chetée des     Montagnes-Rocheuses,    les infections  des voies urinaires, etc.

   Il est insipide et peut  donc être     administré    par voie buccale sous  forme de     pilules    non enrobées ou incorporé  dans des sirops et bonbons convenant à l'ad  ministration     aux        enfants.   <B>Il</B> est relativement       inoffensif    et est     suffisamment    stable pour  permettre son utilisation dans des sirops.sans  perdre son activité antibiotique.  



  L'anhydride phosphorique     (P205),    l'acide       sulfurique        concentré,    l'acide phosphorique si-         rupeux,        l'aéide    chlorhydrique     gazeux    et l'acide  bromhydrique gazeux conviennent particuliè  rement à titre d'agent déshydratant     dans    le  procédé selon l'invention. Pour mettre en       oeuvre    la réaction, il est préférable de main  tenir la température au-dessous de     601,   <B>C</B> et de  préférence entre 20 et 45  C.

   On peut     utiliser     un solvant pour la réaction, mais     dans    la plu  part     des    cas, il est plus commode d'utiliser  simplement un excès d'acétone à titre de mi  lieu réactionnel. Comme solvant, on peut tou  tefois utiliser un solvant organique inerte et  anhydre comme le     dichlorure    de méthylène,  le     tétrachlorure    de carbone, le     dichlorure     d'éthylène, le chloroforme, etc.  



  Les exemples suivants illustrent le procédé  selon l'invention       Exemple   <I>1:</I>  On ajoute 5 g     d'anhydride    phosphorique  (P205) à une solution de 10 g de (1)-trans-1       p-nitrophényl-2-dichloracétamido-propanediol-          1,3    dans 250     cms    d'acétone sèche, dans des  conditions anhydres, à la température am  biante. On abandonne le mélange au repos  pendant     suie    demi-heure puis on décante la  solution du résidu gommeux. On agite cette  solution avec du carbonate de sodium anhydre  jusqu'à neutralité (environ     une    heure), puis  on filtre.

   On évapore le filtrat jusqu'à siccité  et on reprend le résidu cristallisé pour le faire  cristalliser à nouveau au     sein.d'éthanol    étendu.  La     recristallisation    au sein d'éthanol donne le  (1)     -trans-2,2-,dim6thyl-4-p-nitrophényl-5-di-          chloracétamido-1,3-dioxane    à l'état pur; point  de fusion 149  C;

   [a]     p    =     -$     dans     l'éthanol.         <I>Exemple 2:</I>  On abandonne au repos à la température  ambiante, dans des conditions anhydres,, pen  dant 20 heures, une solution formée de 10 g  de     (1)-trans        -1-p-nitrophényl-2-dichloracét-          a.mido-propanediol-1,3,    250     cm3    d'acétone sèche  et 1     cm3    d'acide sulfurique concentré. Au bout  de ce temps, on secoue le mélange réactionnel  avec un excès de carbonate de sodium sec jus  qu'à     neutralité.    On filtre le mélange réaction  nel et on évapore le filtrat jusqu'à siccité.

   On       reprend    le résidu et on le fait recristalliser au  sein d'éthanol étendu, puis d'éthanol. Le  (1)     -trans-2,2-diméthyl-4-p-nitrophényl-5-d-          chloracétamido-1,3-dioxane    ainsi obtenu fond,  à 146  C. Une nouvelle cristallisation au sein  d'éthanol élève le point de fusion à 149  C.  Ce produit est identique à celui préparé par  le procédé décrit dans l'exemple 1.  



  <I>Exemple 3:</I>  On ajoute 7,5 g d'anhydride phosphorique  à une solution de 15 g de (dl)     -trans-1-p-nitro-          phényl    - 2 -     dichloracétamido    -     propanediol    -1,3       dans    350     ems    d'acétone sèche     dans    des condi  tions anhydres à la température ambiante. On  abandonne le mélange réactionnel au repos  pendant une demi-heure et on décante la so  lution du résidu gommeux. On neutralise la  solution par agitation avec du carbonate de  sodium anhydre. On sépare la solution de la  matière insoluble et on l'évapore jusqu'à    siccité.

   On reprend le résidu cristallisé qui       consiste    en     (dl)-trans-2,2-d.iméthyl-4-p-nitro-          phényl-5-dichloracétamido-1,3-dioxane    et on  le fait     cristalliser        aLi    sein d'éthanol étendu;  point de     fusion    152=153  C.

Claims

REVENDICATION: Procédé de préparation du trans-2;2-dimé- thyl - 4-,p - nitrophényl-5-dichlor acétamido-1,3- dioxane, caractérisé en ce que l'on fait réagir le trans-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido- propanediol-1,3 avec de l'acétone dans des conditions anhydres et en présence d'un agent déshydratant.

Le composé ainsi obtenu est une substance cristallisée, exempte de goût, dont la forme racémique fond à 152-153 C, tandis que la forme optiquement active (1) fond à 149 C. Il sert en thérapeutique comme antibiotique. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon :la revendication, caracté risé en ce qu'on effectue la réaction à une température inférieure à 60 C. 2. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on utilise le pentoxyde de phos phore comme agent déshydratant. 3. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'on opère à une température comprise entre 20 et 45 C.