CH294895A - Procédé de préparation d'une nouvelle oxazoline thérapeutiquement active. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation d'une nouvelle     oxazoline        thérapeutiquement    active.    La présente invention a pour objet un pro  cédé de préparation d'une forme     t.hérapeu-          tiquement    active d'une nouvelle     oxazoline,     utilisable comme antibiotique ou comme inter  médiaire dans la production d'agents théra  peutiques.  



  La nouvelle     oxazoline    possède la structure:  
EMI0001.0007     
    lie composé de la formule ci-dessus con  tient deux atomes de carbone asymétriques es  peut exister sous des formes isomères tant  du point de vue structural que du point de  vue optique. Le terme  structural  se réfère  à la relation spatiale des groupes respective  ment fixés sur les deux atomes de carbone  asymétriques.  



  Par analogie avec la nomenclature adop  tée par     Rebstock    et al (J. A. C. S. Vol. 71       pp.        245S-2473)    en connexion avec     l'amino-          diol        diastéréoisomère,    le     2-diehloracétamido-1-          p-nitrophényl-propane-l,3-diol    (également  connu sous le nom de     ehloramphénicol),    les  formes isomères de structure sont     nommées     dans le présent mémoire      érythro     et      thréo      respectivement.

      Le présent brevet se rapporte à la prépa  ration des formes     thérapeutiquem.ent    actives  de l'isomère      thréo     du composé selon la for  mule ci-dessus.  



  La forme      thréo     peut exister comme     racé-          mate    d'isomères     optiquement    actifs ou comme  isomère séparé, c'est-à-dire comme     DL-thréo,          L-thréo    et.     D-thréo.     



  Il est à signaler que la représentation       eonfigurationnelle    des isomères connus D et L  n'a aucune relation avec le sens réel de rota  tion, mais se réfère à la configuration con  cernant l'atome de carbone alpha.  



  Les     isomères    DL- et     D-thréo    seuls ont un  intérêt thérapeutique direct du fait. qu'ils  possèdent une activité de même nature que  celle des formes DL- et     D-thréo    du     2-dichlor-          acétamido-1-p-nit.rophényl-propane-1,3-diol    et.  sont ainsi utilisables dans les mêmes domaines  thérapeutiques. La. présente invention se rap  porte donc uniquement à la préparation des  isomères     DL-thréo    et     D-thréo    de ladite     oxazo-          line.    Leur degré de tolérance est comparable  à celui de la substance connue.

   En outre, ils  présentent. également sur eux l'avantage qu'ils  sont pratiquement sans saveur alors que ce       ehloramphénicol    et. le mélange racémique le  contenant sont fortement amers. En outre, le  composé préparé selon le présent procédé,  c'est-à-dire les formes Dl.- et     D-thréo    de       l'oxazoline,    est. important. comme intermédiaire  pour la. préparation du     chloramphénicol    et du      mélange racémique duquel le     chloramphénicol     est le     constituant    D.  



  Le procédé selon l'invention pour la pré  paration d'une forme     thérapeutiquement    active  de la     thréo-\?-dichlorométhyl-5-p-nitrophényl-          4-hydroxyméthyl-42-oxazoline    est caractérisé  en ce qu'on fait réagir le DL- ou le     D-thréo        2-          amino-1-paranitroph6nyl-propane-1,3-diol    de  formule  
EMI0002.0009     
    avec un éther du type:  
EMI0002.0010     
    où R représente un alcoyle, X un atome  d'oxygène ou de soufre, ou avec. un sel d'addi  tion d'acide d'un tel éther. L'éther utilisé est.

    donc un     imino-éther    ou un     imino-thio-éther.     Le mélange réactionnel résultant contient       l'oxazoline    selon la formule indiquée, qui peut  être séparée, par exemple par cristallisation  fractionnée ou par chromatographie.    Si on désire     l'isomère        D-thréo    selon ladite  formule à l'état pur, il est préférable d'em  ployer comme matière première     l'amino-diol          D-thréo    à l'état pur, car     l'oxazoline    est assez  instable et par suite difficile à isoler par les  méthodes classiques.  



  L'invention est. illustrée par les exemples  suivants       Exemple        .1:     1,65     g    de     D(-)-thréo-2-amino-1-p-nitro-          phényl-propane-1,3-diol,    préparés par la  méthode décrite par     Rebstock    et al (J. A. C. S.

    Vol. 71     pp.    2458-2473) sont dissous à chaud  dans 10     cms    de     py        ridine    sèche et traités avec  1,8 g de chlorhydrate de     dichloracétiminoéthyl-          éther.    Le mélange est abandonné au repos à  la température ordinaire pendant quelques  heures et le chlorhydrate de     pyridine    est  séparé par filtration.

   Par évaporation du sol  vant et cristallisation du résidu dans le    méthanol et     recristallisation    également dans le  méthanol, on obtient, comme produit secon  daire de la réaction, la.     D-thréo-2-dichloro--          méthyl    - 4 - p -     nitr        ophény        lhy        droxy        méthyl    -     J'_        -          oxazoline,    fondant à     143-141-".     



       [a]        ri        =        -176 85        (C        =        1%        dans        l'acé-          tate    d'éthyle). Trouvé: C, 43,8; H, 3,04; N,  9,09; Cl, 22,8.

   Calculé pour     C11ll1o04N.C1,:          C,        43,25;        H,        3,18;        N,        9,17;        CI,        23,2%.        Le     filtrat. de la première cristallisation est éva  poré à sec et le résidu, soumis à la cristalli  sation fractionnée dans le benzène, donne le  produit cherché qui est. la     D-thréo-\_'-dichloro-          méthyl    - 5 - p -     nitrophényl-4-hydroxyméthyl-J        2-          oxa7oline,    fondant à l32-133 ;

   [a] D = 13 65  (C =     6,51/o    dans l'acétate d'éthyle).     Trouvé-          C,    42,9; 11, 3,18; N, 9,15; Cl, 23,2. Calculé  pour     C11H1004N#,C12:    C, 43,25; H, 3,18;       N,        9,17;        Cl,        23,2%.            Exemple        ?:     6,7     g    de     DL-thréo-2-amino-1-p-nitrophényl-          propane-1,3-diol,    préparés selon la méthode  décrite par     Rebstock    et al (J. A. C. S.

   Vol. 71       pp.    2458-2473), sont dissous à     chaud.    dans  40     en-0    de     pyridine    sèche et traités avec 6,7     g     de     ehlorhy        dr        at.e    de     dichloracétiminoéthy        1-éther.     Le mélange est abandonné an repos à la tem  pérature ordinaire pendant quelques heures  et le chlorhydrate de     pyridine    éliminé par fil  tration.

   Par évaporation du solvant et cristal  lisation du résidu dans le méthanol, on obtient,  comme produit secondaire de la réaction, la  DL -     thréo    - 2 -     dichlorométhy    1- 4 -     p-nitrophényl-          hydroxyméthyl-,l2-oxazoline,    fondant à 163 à  164 . Trouvé: C, 43,2; H, 3,3; N, 9,3; Cl, 23,0.  Calculé pour:     C111-I1004N.C12    : C, 43,25; H.

         3,18;        N,        9,17;        Cl,        23,2%.        Les        eaux        mères        de     cette cristallisation sont. évaporées à sec et le  résidu soumis à la cristallisation fractionnée  dans le méthanol, l'acétate d'éthyle et enfin  le benzène. On obtient ainsi le produit cherché  qui est la     DL-thréo-2-dichlorométh@#1-5-p-nitro-          phényl-4-hydroxyméthZ,1-.d2-oxazoline,    fondant  à 128-129 .

   Trouvé: C, 43,3; H, 3,3; N, 9,1;  Calculé pour:     C11H1o04N.Cl.:    C, 43,25; H,  3,18; N,     9,17D/o.         <I>Exemple 3:</I>  1,1 g de     DL-thréo-2-amino-1-p-nitrophényl-          propane-1,3-diol    dans 6,6     em3    de     pyridine     anhydre sont traités avec 1,3     g    de     chlor-          hydrate    de     dichloraeétimino-6thyl-thio-éther.     La solution résultante est abandonnée une  nuit au repos à température ordinaire puis  filtrée. Le solide est lavé avec un peu de     pyri-          dine    anhydre.

   Le filtrat réuni aux lavages  est évaporé sous vide et donne une gomme       r        ougeâtre   <B>à</B>     qu'on        dissout        dans        10        CM3        de     méthanol chaud. Le solide     cristallisé    qui se  sépare est recristallisé dans le méthanol. C'est    la     DL-thréo-2-dichlorométhyl-4-p-nitrophényl-          hydroxyméthyl-d2-oxazoline,    fondant à 162 à  163 , qui s'est formée comme produit secon  daire dans la réaction.  



  Les eaux mères sont évaporées sous vide  et donnent une gomme qui se solidifie par  trituration avec un peu d'alcool méthylique.  Le solide ainsi obtenu,     recristallisé    dans  l'acétate d'éthyle, donne le produit cherché,  la     DL-thréo-2-dichlorométhyl-5-p-nitrophényl-          4-hy        droxyméthyl-d2-oxazoline,    fondant à 128  à 130 .

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation d'une forme thé- rapeutiquement active de la thréo-2-dichloro- mét.hyl - 5 - p-nitrophényl-4-hydroxyméthyl-d 2- oxazoline de formule: EMI0003.0033 caractérisé en ce que l'on fait réagir le DL- ou le D-thréo-2-amino-1-para-nitrophényl-pro- pane-1,3-diol avec un éther du type:

   NH 'v, C-CHC12 RX où R représente un alcoyle, X un atome d'oxy gène ou de soufre, ou avec un sel d'addition d'acide d'un tel éther. Le composé obtenu est. utilisable comme agent thérapeutique et comme composé intermédiaire pour la prépa ration d'agents thérapeutiques. Sa forme racémique DL fond à 128-130 C, tandis que sa. forme optiquement active D fond @L 132-133 C et possède un pouvoir rotatoire [a] D = 13 65 dans l'acétate d'éthyle. SOUS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé selon la. revendication, carac térisé en ce que l'on traite le mélange réac tionnel résultant pour séparer l'oxazoline cher ehée de l'oxazoline de structure différente aussi produite. 2. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce que la séparation est, effectuée par cristallisation fractionnée.