JPH03176460A - グルタル酸誘導体およびその製法 - Google Patents
グルタル酸誘導体およびその製法Info
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- JPH03176460A JPH03176460A JP2311242A JP31124290A JPH03176460A JP H03176460 A JPH03176460 A JP H03176460A JP 2311242 A JP2311242 A JP 2311242A JP 31124290 A JP31124290 A JP 31124290A JP H03176460 A JPH03176460 A JP H03176460A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上□□□剋凧光顆
本発明は、グルタル酸誘導体およびその製造方法に関す
る。
る。
より明確には、本発明は、２（Ｓ）−立体異性形の２−
アミツメチル−３−（Ｉ−カルボキシシクロペンチル）
プロパン酸誘導体およびそのための中間体、ならびにそ
の製造方法に関する。
アミツメチル−３−（Ｉ−カルボキシシクロペンチル）
プロパン酸誘導体およびそのための中間体、ならびにそ
の製造方法に関する。
ｋ来皇技歪
欧州特許出願第８９３０８７４０．３号には、高血圧お
よび心不全を含む種々の心臓血管障害の治療に有用な抗
高血圧剤である一連のシクロアルキル−置換されたグル
タルアよド誘導体が開示されており、特に好ましい具体
化は、分子のグルタルアミドフラグメント中に２（Ｓ）
−立体化学を有している。これらの化合物は、必要とさ
れる２（Ｓ）−立体化学を有する光学的に純粋な先駆体
から製造され、この先駆体は、特定の相当するラセミ（
すなわち２（Ｒ９Ｓ〉−）中間体の分別結晶によって得
ることができる。
よび心不全を含む種々の心臓血管障害の治療に有用な抗
高血圧剤である一連のシクロアルキル−置換されたグル
タルアよド誘導体が開示されており、特に好ましい具体
化は、分子のグルタルアミドフラグメント中に２（Ｓ）
−立体化学を有している。これらの化合物は、必要とさ
れる２（Ｓ）−立体化学を有する光学的に純粋な先駆体
から製造され、この先駆体は、特定の相当するラセミ（
すなわち２（Ｒ９Ｓ〉−）中間体の分別結晶によって得
ることができる。
■ ＜”シ゛と るｉ
本発明の一側面において提供される新規化合物は、欧州
特許出願第８９３０８７４０．３号で開示された一定の
好ましい化合物の製造のための中間体として有用に使用
することができる。これらの化合物への新規な合成径路
が、今や利用でき、その結果、作業の容易性およびより
低いコストのような、現在の方法をしのぐ商業上重要な
改良が得られる。
特許出願第８９３０８７４０．３号で開示された一定の
好ましい化合物の製造のための中間体として有用に使用
することができる。これらの化合物への新規な合成径路
が、今や利用でき、その結果、作業の容易性およびより
低いコストのような、現在の方法をしのぐ商業上重要な
改良が得られる。
？ ”るｔ・めの
本発明の新規化合物は、必要とされる２（Ｓ）−グルタ
ル酸フラグメントを、不斉合成によって全工程の比較的
早期の段階で発生させることができるという予想外の発
見によって利用可能になった。
ル酸フラグメントを、不斉合成によって全工程の比較的
早期の段階で発生させることができるという予想外の発
見によって利用可能になった。
従って、事実上純粋な２（Ｓ）−立体異性中間体は、こ
れまでの、相当する望ましくない２（Ｓ〉−立体異性体
を除去するための分別結晶段階の必要性をとり除いて、
この工程段階で発生させられる。
れまでの、相当する望ましくない２（Ｓ〉−立体異性体
を除去するための分別結晶段階の必要性をとり除いて、
この工程段階で発生させられる。
従って、本発明は、下記のものを提供するニーａ）事実
上光学的に純粋な、式ニー （Ｉ） 〔式中、ＲはＣＩ Ｃ４アルキル基または−ＣＨｘＣ
ＨｉＳｉ（ＣＨｓ） ｓであり、モして０は、（Ｓ）−
立体化学を有する不斉中心を示す〕 を有する２（Ｓ）−立体異性形の化合物、およびその酸
付加塩および塩基塩； ｂ）事実上光学的に純粋な、式ニー （ＩＩ） （式中、Ｒおよび１は式（Ｉ）について定義した通りで
ある） を有する２（Ｓ）−立体異性形の化合物、およびその酸
付加塩および塩基塩： Ｃ） 段階ニー ｉ）式ニー （ＩＩＩ） 〔式中、Ｒは式（Ｉ）について先に定義した通りである
〕の化合物を、非プロトン性有機溶媒中、−１０°Ｃ以
下の温度で、式： （） （式中、ＭｌおよびＨｚは、同一であっても異なってい
てもよく、ＬｉΦ、ＮａΦおよびにΦから選択される） の塩と反応させること；および ｉｉ） 反応混合物を一１０°Ｃ以下の温度で酸性化
し；場合により、この工程の後、式（Ｉ）の生成物を、
その酸付加塩または塩基塩に変えること；より成る、事
実上光学的に純粋な式（Ｉ）の２（Ｓ）−立体異性形の
化合物、または、その酸付加塩または塩基塩の製造方法
；および ｄ〉 事実上光学的に純粋な、式（Ｉ）の２（Ｓ）立体
異性形の化合物、またはその酸付加塩または塩基塩を接
触水素化し；場合によりこの工程に続いて、式（ＩＩ）
の生成物を、その酸付加塩または塩基塩に変えることよ
り成る、事実上光学的に純りな式（ＩＩ）の２（Ｓ）−
立体異性形の化合物、またはその酸付加塩または塩基塩
の製造方法。
上光学的に純粋な、式ニー （Ｉ） 〔式中、ＲはＣＩ Ｃ４アルキル基または−ＣＨｘＣ
ＨｉＳｉ（ＣＨｓ） ｓであり、モして０は、（Ｓ）−
立体化学を有する不斉中心を示す〕 を有する２（Ｓ）−立体異性形の化合物、およびその酸
付加塩および塩基塩； ｂ）事実上光学的に純粋な、式ニー （ＩＩ） （式中、Ｒおよび１は式（Ｉ）について定義した通りで
ある） を有する２（Ｓ）−立体異性形の化合物、およびその酸
付加塩および塩基塩： Ｃ） 段階ニー ｉ）式ニー （ＩＩＩ） 〔式中、Ｒは式（Ｉ）について先に定義した通りである
〕の化合物を、非プロトン性有機溶媒中、−１０°Ｃ以
下の温度で、式： （） （式中、ＭｌおよびＨｚは、同一であっても異なってい
てもよく、ＬｉΦ、ＮａΦおよびにΦから選択される） の塩と反応させること；および ｉｉ） 反応混合物を一１０°Ｃ以下の温度で酸性化
し；場合により、この工程の後、式（Ｉ）の生成物を、
その酸付加塩または塩基塩に変えること；より成る、事
実上光学的に純粋な式（Ｉ）の２（Ｓ）−立体異性形の
化合物、または、その酸付加塩または塩基塩の製造方法
；および ｄ〉 事実上光学的に純粋な、式（Ｉ）の２（Ｓ）立体
異性形の化合物、またはその酸付加塩または塩基塩を接
触水素化し；場合によりこの工程に続いて、式（ＩＩ）
の生成物を、その酸付加塩または塩基塩に変えることよ
り成る、事実上光学的に純りな式（ＩＩ）の２（Ｓ）−
立体異性形の化合物、またはその酸付加塩または塩基塩
の製造方法。
上記の式（【）および（ＩＩ）において、置換基“’Ｃ
，ｌＩ５”は、フェニル基を表わす。
，ｌＩ５”は、フェニル基を表わす。
３または４個の炭素原子を含有するアルキル基は、直鎖
または分枝鎖である。
または分枝鎖である。
“事実上光学的に純粋な”という言葉は、式（【）およ
び（ＩＩ）の化合物、およびその酸付加塩および塩基塩
が、１０％未満、そして好ましくは５％未満、の２（Ｒ
〉−立体異性体を含有することを意味する。
び（ＩＩ）の化合物、およびその酸付加塩および塩基塩
が、１０％未満、そして好ましくは５％未満、の２（Ｒ
〉−立体異性体を含有することを意味する。
式（Ｉ）および（Ｉｆ）の化合物の適当な酸付加塩の例
には、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩ま
たは重硫酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン
酸塩、がある。
には、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩ま
たは重硫酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン
酸塩、がある。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の適当な塩基塩の例に
は、アルカリ金属、アルカリ土類金属塩、トリアルキル
アンモニウム塩およびＮ−アルキルモルホリニウム塩が
ある。
は、アルカリ金属、アルカリ土類金属塩、トリアルキル
アンモニウム塩およびＮ−アルキルモルホリニウム塩が
ある。
上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の
定義において、好ましくはＲは、ＣＩ Ｃ４アルキル
基である。
定義において、好ましくはＲは、ＣＩ Ｃ４アルキル
基である。
最も好ましくは、Ｒはメチル基、エチル基またはｔ−ブ
チル基である。
チル基である。
式（Ｉ）および （ＩＩ）の化合物の好ましい塩基塩は
、ナトリウム塩である。
、ナトリウム塩である。
式（ＩＶ）の化合物の定義において、好ましくは門１お
よびＭ８はともにＬｉΦである。
よびＭ８はともにＬｉΦである。
本発明の一側面において提供される化合物は、次のよう
にして製造することができるニー■、事実上光学的に純
粋な、式（Ｉ）の２（Ｓ）立体異性形の化合物は、典型
的には、少なくとも２当量の適当な強塩基を用いる、現
場でのシクロペンタンカルボン酸の脱プロトン化かまた
は、少なくとも１当量の適当な強塩基を用いる、シクロ
ペンタンカルボン酸の適当な塩基塩、例えばシクロペン
タンカルボン酸リチウム、ナトリウムまたはカリウム、
の脱プロトン化、のどちらかによって塩（ＩＶ）を発生
させることができる、不斉合成によって製造する。
にして製造することができるニー■、事実上光学的に純
粋な、式（Ｉ）の２（Ｓ）立体異性形の化合物は、典型
的には、少なくとも２当量の適当な強塩基を用いる、現
場でのシクロペンタンカルボン酸の脱プロトン化かまた
は、少なくとも１当量の適当な強塩基を用いる、シクロ
ペンタンカルボン酸の適当な塩基塩、例えばシクロペン
タンカルボン酸リチウム、ナトリウムまたはカリウム、
の脱プロトン化、のどちらかによって塩（ＩＶ）を発生
させることができる、不斉合成によって製造する。
これらの目的のための適当な強塩基の例は、カリウムジ
イソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド
（ｌｉｔｈｉｕｓ ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａ
ｚｉｄｅ）および、好ましくは、リチウムジイソプロピ
ルアミドである。
イソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド
（ｌｉｔｈｉｕｓ ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａ
ｚｉｄｅ）および、好ましくは、リチウムジイソプロピ
ルアミドである。
好ましい方法においては、塩（ＴＶ）は、少なくとも２
当量のリチウムジイソプロピルアミドを用いる現場での
シクロベンクンカルボン酸の脱プロトン化により発生さ
せる。脱プロトン化は、不活性雰囲気下、−７０’Ｃな
いし室温で、しかも適当な非プロトン性有機溶媒、例え
ばテトラヒドロフラン中で、実施する。次にアクリル酸
エステル（ＩＩＩ）を初期温度−８０°Ｃないし−１０
゛Ｃ１好ましくは一７０°Ｃないし一１５°Ｃ１で塩（
ＩＶ）と反応させ、約−工５°Ｃでかくはんした後、反
応を酸性化により停止させる。
当量のリチウムジイソプロピルアミドを用いる現場での
シクロベンクンカルボン酸の脱プロトン化により発生さ
せる。脱プロトン化は、不活性雰囲気下、−７０’Ｃな
いし室温で、しかも適当な非プロトン性有機溶媒、例え
ばテトラヒドロフラン中で、実施する。次にアクリル酸
エステル（ＩＩＩ）を初期温度−８０°Ｃないし−１０
゛Ｃ１好ましくは一７０°Ｃないし一１５°Ｃ１で塩（
ＩＶ）と反応させ、約−工５°Ｃでかくはんした後、反
応を酸性化により停止させる。
酸性化は、好ましくは、温度約−１５°Ｃの反応混合物
を水冷した適当な酸の水溶液中に注ぐことによって実施
する。
を水冷した適当な酸の水溶液中に注ぐことによって実施
する。
塩酸、硫酸、クエン酸または酢酸のようなどの適当な鉱
酸または有機酸でも、酸性化段階に使用することができ
る。最も好ましくは、塩酸を使用する。
酸または有機酸でも、酸性化段階に使用することができ
る。最も好ましくは、塩酸を使用する。
次に、式（Ｉ）の生成物を通常の技術により、例えば抽
出仕上および／またはクロマトグラフィーにより、単離
し、精製することができる。
出仕上および／またはクロマトグラフィーにより、単離
し、精製することができる。
この方法によれば、予想外のことに、高い光学的純度で
２（Ｓ）−立体化学を有する（典型的には５％以下の相
当する２（Ｒ）−立体異性体を含有する）式（Ｉ）の生
成物が得られる。
２（Ｓ）−立体化学を有する（典型的には５％以下の相
当する２（Ｒ）−立体異性体を含有する）式（Ｉ）の生
成物が得られる。
式（Ｉ）の化合物の製造に必要とされる式（ｉｌｌ）の
出発物質は、反応工程ｌによって具体的に示されるよう
な通常の方法によって製造することができるニー （Ｖ） （Ｖｒ） （ＩＩＩ） 〔式中、Ｒは、先に式（Ｉ）について定義した通りであ
る〕。
出発物質は、反応工程ｌによって具体的に示されるよう
な通常の方法によって製造することができるニー （Ｖ） （Ｖｒ） （ＩＩＩ） 〔式中、Ｒは、先に式（Ｉ）について定義した通りであ
る〕。
典型的な方法では、（Ｓ、Ｓ）−α、α′−ジメチルジ
ベンジルアミン（Ｖｌ）を、冷却した、アセトニトリル
中の２−ブロモメチルプロペン酸エステル（Ｖ）および
炭酸カリウムの混合物に添加する。
ベンジルアミン（Ｖｌ）を、冷却した、アセトニトリル
中の２−ブロモメチルプロペン酸エステル（Ｖ）および
炭酸カリウムの混合物に添加する。
この混合物を、約１８時間、約６０゛Ｃに加熱し、次に
アクリル酸エステル（Ｉ［ｌ）を、常法によって単離す
る。
アクリル酸エステル（Ｉ［ｌ）を、常法によって単離す
る。
式（Ｖ）の２−ブロモメチルプロペン酸エステル（Ｖ）
は、商業的に得ることができるか、または標準的な技術
によって製造される。
は、商業的に得ることができるか、または標準的な技術
によって製造される。
式（Ｖｌ）のキラル助剤はＪ、Ａ、Ｃ，Ｓ、、絵、 １
３７４（Ｉ９６１）、シー・ジー・オーバーバーガー（
Ｃ，Ｇ、Ｏｖｅｒｂｅｒｇｅｒ） ＋エヌ・ピー・マル
ロ（Ｎ、Ｐ、Ｍａｒｕｌｌｏ）およびアール・ジー・ヒ
スキー（Ｒ，Ｇ、 Ｈ４５ｋｅｙ）の方法によって、製
造することができる。
３７４（Ｉ９６１）、シー・ジー・オーバーバーガー（
Ｃ，Ｇ、Ｏｖｅｒｂｅｒｇｅｒ） ＋エヌ・ピー・マル
ロ（Ｎ、Ｐ、Ｍａｒｕｌｌｏ）およびアール・ジー・ヒ
スキー（Ｒ，Ｇ、 Ｈ４５ｋｅｙ）の方法によって、製
造することができる。
２、事実上光学的に純粋な、式（ＩＩ）の２（Ｓ）立体
異性形の化合物は、相当する事実上光学的に純粋な、式
（Ｉ）の２（Ｓ）−立体異性形の化合物またはその酸付
加塩または塩基塩の接触水素化によって製造することが
できる。これは、キラル助剤によって導入されたーメチ
ルベンジル基を除去することによってアミノ置換基を脱
保護するという効果を有し、この結果、より用途の広い
合成中間体（ＩＩ）が生成される。
異性形の化合物は、相当する事実上光学的に純粋な、式
（Ｉ）の２（Ｓ）−立体異性形の化合物またはその酸付
加塩または塩基塩の接触水素化によって製造することが
できる。これは、キラル助剤によって導入されたーメチ
ルベンジル基を除去することによってアミノ置換基を脱
保護するという効果を有し、この結果、より用途の広い
合成中間体（ＩＩ）が生成される。
接触水素化は、最も好ましくは、アミノ官能基の脱保護
後の付随する一うクタム形成の可能性を最小にするかま
たは避けるために、式（Ｉ）の化合物の適当な塩基塩に
ついて実施する。このため、化合物（ＩＩ）もまた、好
ましくは適当な塩基塩の形で単離し、貯蔵する。
後の付随する一うクタム形成の可能性を最小にするかま
たは避けるために、式（Ｉ）の化合物の適当な塩基塩に
ついて実施する。このため、化合物（ＩＩ）もまた、好
ましくは適当な塩基塩の形で単離し、貯蔵する。
典型的な方法においては、化合物（Ｉ）を最初に、適当
な塩基塩、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、ト
リアルキル−アンモニウムまたはＮ−アルキルモルホリ
ニウム塩に変え、その後、適当な溶媒、例えばＣｌ−Ｃ
４アルカノールまたはその水溶液、中での接触水素化に
よって還元する。
な塩基塩、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、ト
リアルキル−アンモニウムまたはＮ−アルキルモルホリ
ニウム塩に変え、その後、適当な溶媒、例えばＣｌ−Ｃ
４アルカノールまたはその水溶液、中での接触水素化に
よって還元する。
接触水素化は、好ましくは、エタノール中で、室温で木
炭上の水酸化パラジウム触媒を用いて、化合物（Ｉ）の
ナトリウム塩について実施する。
炭上の水酸化パラジウム触媒を用いて、化合物（Ｉ）の
ナトリウム塩について実施する。
次に、武〈ｒｌ）の生成物の塩基塩を通常の技術によっ
て単離し、精製することができる。
て単離し、精製することができる。
式（［）または（Ｉ［）の化合物は、等モル量の適当な
化合物、および必要に応じて適当な酸または塩基、を含
有する各溶液を、−緒に混合することによって、その酸
付加塩または塩基塩に変えることができる。塩は溶液か
ら沈殿し、濾過によって集めることができるか、または
この塩は溶媒の蒸発によって回収することができる。
化合物、および必要に応じて適当な酸または塩基、を含
有する各溶液を、−緒に混合することによって、その酸
付加塩または塩基塩に変えることができる。塩は溶液か
ら沈殿し、濾過によって集めることができるか、または
この塩は溶媒の蒸発によって回収することができる。
本発明によって提供される式（Ｉ）および（ＩＩ）の化
合物、およびその酸付加塩および塩基塩は、例えば （ｉ）式（Ｉ）の化合物、またはその酸付加塩または塩
基塩を、適当なグルタルアミド誘導体に変え、アミノ官
能基を接触水素化によって脱保護し、そしてこうして得
られる第一アくノ基を適当なりシン誘導体と反応させる
こと；および （Ｉ１）式（Ｉｔ）の化合物の塩基塩のアミノ官能基を
適当なりシン誘導体と反応させた後、適当なグルタルア
くド誘導体を形成させること；によって、欧州特許出願
第８９３０８７４０．３号に開示された特定の好ましい
化合物を製造するために使用することができる。
合物、およびその酸付加塩および塩基塩は、例えば （ｉ）式（Ｉ）の化合物、またはその酸付加塩または塩
基塩を、適当なグルタルアミド誘導体に変え、アミノ官
能基を接触水素化によって脱保護し、そしてこうして得
られる第一アくノ基を適当なりシン誘導体と反応させる
こと；および （Ｉ１）式（Ｉｔ）の化合物の塩基塩のアミノ官能基を
適当なりシン誘導体と反応させた後、適当なグルタルア
くド誘導体を形成させること；によって、欧州特許出願
第８９３０８７４０．３号に開示された特定の好ましい
化合物を製造するために使用することができる。
裏施奥
下記の実施例により、
本発明を具体的に説明す
るニー
Ｈｔ、Ｃｔ■、０１１
かくはんし、水冷した、アセトニトリル（Ｉ５０ｄ）中
の２−（プロモーメチル）プロペン酸ｔ−ブチルエステ
ル（２９，４ｇ、 ０．１３３モル）の溶液に、無水炭
酸カリウム（２２，９ｇ、 ０．１６６モル）を加え、
続いてアセトニトリル（Ｉ５０ｄ）中の（Ｓ、Ｓ）−α
。
の２−（プロモーメチル）プロペン酸ｔ−ブチルエステ
ル（２９，４ｇ、 ０．１３３モル）の溶液に、無水炭
酸カリウム（２２，９ｇ、 ０．１６６モル）を加え、
続いてアセトニトリル（Ｉ５０ｄ）中の（Ｓ、Ｓ）−α
。
α′−ジメチルジベンジルアミン（３４，３ｇ、 ０．
１５２モル）（シー・ジー・オーバーバーガー（Ｃ，Ｇ
、Ｏνｅｒｂｅｒｇｅｒ）外、Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、、 Ｊ
８．１３７４ （Ｉ９６１）参照〕の溶液を滴加した。
１５２モル）（シー・ジー・オーバーバーガー（Ｃ，Ｇ
、Ｏνｅｒｂｅｒｇｅｒ）外、Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、、 Ｊ
８．１３７４ （Ｉ９６１）参照〕の溶液を滴加した。
こうして得られた混合物を、６０’Ｃで１８時間かくは
んした後、真空蒸発させた。
んした後、真空蒸発させた。
残留物を、ジエチルエーテル（２００ＩＲｆ）および水
（Ｉ００ｄ）の間に分配させ、エーテル相を分離し、水
性相をさらにジエチルエーテル（３ｘ２００ｉｔ＞で抽
出した。
（Ｉ００ｄ）の間に分配させ、エーテル相を分離し、水
性相をさらにジエチルエーテル（３ｘ２００ｉｔ＞で抽
出した。
合わせたエーテル抽出物を、水（５Ｘ１００ｍ）で洗浄
し、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、真空
蒸発させて、淡黄色の油を得た。このものを、ヘキサン
中の０−２％の酢酸エチル溶離勾配を用いるシリカゲル
上のクロマトグラフィーにより精製した。適当な分画を
合わせ、真空蒸発させて、必要とされる生成物を得た（
４０．５ ｇ 。
し、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、真空
蒸発させて、淡黄色の油を得た。このものを、ヘキサン
中の０−２％の酢酸エチル溶離勾配を用いるシリカゲル
上のクロマトグラフィーにより精製した。適当な分画を
合わせ、真空蒸発させて、必要とされる生成物を得た（
４０．５ ｇ 。
８３％）、 ［α］ ｓｓ啼−５９，３°（ｃ＝１．メ
タノール）。
タノール）。
実測値Ｆ Ｃ，７８，６３； Ｈ，８，５８；
Ｎ、３．５９゜Ｃｔ ａ Ｈｓ ＋ Ｎ Ｏｘ （７）
必要値： Ｃ，７８，８６； Ｈｔ８．５５； Ｎ、
３．８３Ｘヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２
，５Ｍ、３４゜４Ｉ１１．０．０８６モル）を、乾燥窒
素下で、−３０’Ｃでかくはんした乾燥テトラヒドロフ
ラン（２００ｍ ）中のジイソプロピルアミン（８，７
０ｇ、０．０８６モル）の溶液に滴加した。こうして得
られた溶液を、１５分間放置して０°Ｃまであたためた
後、乾燥テトラヒドロフラン（６５ｄ）中のシクロペン
タンカルボン酸（４，６８ｇ、 ０．０４１モル）の溶
液を滴加する前に一４０°Ｃまで再冷却した。この反応
混合物を、室温で２時間かくはんした後、−７０℃に冷
却した。
Ｎ、３．５９゜Ｃｔ ａ Ｈｓ ＋ Ｎ Ｏｘ （７）
必要値： Ｃ，７８，８６； Ｈｔ８．５５； Ｎ、
３．８３Ｘヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２
，５Ｍ、３４゜４Ｉ１１．０．０８６モル）を、乾燥窒
素下で、−３０’Ｃでかくはんした乾燥テトラヒドロフ
ラン（２００ｍ ）中のジイソプロピルアミン（８，７
０ｇ、０．０８６モル）の溶液に滴加した。こうして得
られた溶液を、１５分間放置して０°Ｃまであたためた
後、乾燥テトラヒドロフラン（６５ｄ）中のシクロペン
タンカルボン酸（４，６８ｇ、 ０．０４１モル）の溶
液を滴加する前に一４０°Ｃまで再冷却した。この反応
混合物を、室温で２時間かくはんした後、−７０℃に冷
却した。
乾燥テトラヒ゛ドロフラン（３５ｄ）中の（ａ）部の生
成物（Ｉ５，０ｇ、 ０．０４１モル）の溶液を、ジア
ニオンを含有する混合物に滴加し、反応温度をさらに３
０分間−７０°Ｃに保持した後、放置して一１５°Ｃま
であたため、−１５℃に２時間保った。
成物（Ｉ５，０ｇ、 ０．０４１モル）の溶液を、ジア
ニオンを含有する混合物に滴加し、反応温度をさらに３
０分間−７０°Ｃに保持した後、放置して一１５°Ｃま
であたため、−１５℃に２時間保った。
こうして得られる淡黄色の溶液を、１Ｍ塩酸（２００ｄ
）およびジエチルエーテル（２００ｄ ）の、かくはん
し、水冷した混合物中に注いだ。エーテル相を分離し、
水性相をさらにジエチルエーテル（３Ｘ２００Ｉ１１）
で抽出した。合わせたエーテル抽出物を、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液（５Ｘ１００ｍｌ）、水（２ｘ２０Ｍ）
および飽和ブライン（２Ｘ２００ｄ）で連続して洗浄し
た後、乾燥させた（無水硫酸マグネシウム）、有機抽出
物を濾過し、真空蒸発させて、黄色の油を得て、これを
、ヘキサン中の０−２５°Ｃの酢酸エチル溶離勾配を用
いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した
、適当な分画を合わせ、真空蒸発させると、必要な生成
物が得られた（Ｉ６．３ ｇ、８０％）、［α］５ｓ−
１９，９″ （ｃ＝１．メタノール）、実測値： Ｃ，
？２．６２； Ｈ，８，４８； Ｎ、２．７９ＦＣ３゜
Ｈａ＋ＮＯａ・ｎｉｏの必要値：Ｃ，？２．４０； Ｈ
＋８．７１； Ｎ、２．８１％。
）およびジエチルエーテル（２００ｄ ）の、かくはん
し、水冷した混合物中に注いだ。エーテル相を分離し、
水性相をさらにジエチルエーテル（３Ｘ２００Ｉ１１）
で抽出した。合わせたエーテル抽出物を、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液（５Ｘ１００ｍｌ）、水（２ｘ２０Ｍ）
および飽和ブライン（２Ｘ２００ｄ）で連続して洗浄し
た後、乾燥させた（無水硫酸マグネシウム）、有機抽出
物を濾過し、真空蒸発させて、黄色の油を得て、これを
、ヘキサン中の０−２５°Ｃの酢酸エチル溶離勾配を用
いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した
、適当な分画を合わせ、真空蒸発させると、必要な生成
物が得られた（Ｉ６．３ ｇ、８０％）、［α］５ｓ−
１９，９″ （ｃ＝１．メタノール）、実測値： Ｃ，
？２．６２； Ｈ，８，４８； Ｎ、２．７９ＦＣ３゜
Ｈａ＋ＮＯａ・ｎｉｏの必要値：Ｃ，？２．４０； Ｈ
＋８．７１； Ｎ、２．８１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ）Ｉｚ）分光法は、生成物が、
必要とされる２（Ｓ）−立体異性体に関してほぼ９５％
の光学的純度をもつことを示した。
必要とされる２（Ｓ）−立体異性体に関してほぼ９５％
の光学的純度をもつことを示した。
エタノール（Ｉ００ｍ）中のい）部の生成物（Ｉ０，０
ｇ、０．０２０モル）の溶液を、水酸化ナトリウムの水
溶液（Ｉ Ｍ、 １９．９ｄ）で処理し、こうして得ら
れる溶液を、高真空下、室温で蒸発させた。ゴムが得ら
れたので、これを、エタノール（Ｉ５０１ｄ ）に溶解
させ、６０ｐ、ｓ、ｉ、 （４１４ＫＰａ）、室温で１
８時間、２０％の木炭上の水酸化パラジウム（Ｉ，０ｇ
）上で水素化した。
ｇ、０．０２０モル）の溶液を、水酸化ナトリウムの水
溶液（Ｉ Ｍ、 １９．９ｄ）で処理し、こうして得ら
れる溶液を、高真空下、室温で蒸発させた。ゴムが得ら
れたので、これを、エタノール（Ｉ５０１ｄ ）に溶解
させ、６０ｐ、ｓ、ｉ、 （４１４ＫＰａ）、室温で１
８時間、２０％の木炭上の水酸化パラジウム（Ｉ，０ｇ
）上で水素化した。
育種セルロースをもとにした濾過助剤より戒るパッドを
通す濾過によって触媒を除去し、濾液を、高真空下、室
温で蒸発させた。残留溶媒を、ジクロロメタン（３Ｘ５
０ｄ）と共沸させて除去して、求める生成物を、白色の
ろう状固体として得た（５．７９ｇ、９５％） 、［１
ｌｒｌｓ＊ｗ ３．０” （ｃ ＝ １．メタノール）
、実測値：Ｃ，５５，８１； Ｈ，８，２８； Ｎ、４
．３４；Ｃ＋ａＨｔａＮＯａＮａ ’ ｏ、５Ｈｚｏの
必要値： Ｃ，５５，６１； Ｈ，８，３３；Ｎ、４．
６３％。
通す濾過によって触媒を除去し、濾液を、高真空下、室
温で蒸発させた。残留溶媒を、ジクロロメタン（３Ｘ５
０ｄ）と共沸させて除去して、求める生成物を、白色の
ろう状固体として得た（５．７９ｇ、９５％） 、［１
ｌｒｌｓ＊ｗ ３．０” （ｃ ＝ １．メタノール）
、実測値：Ｃ，５５，８１； Ｈ，８，２８； Ｎ、４
．３４；Ｃ＋ａＨｔａＮＯａＮａ ’ ｏ、５Ｈｚｏの
必要値： Ｃ，５５，６１； Ｈ，８，３３；Ｎ、４．
６３％。
この合或は、アセトニトリル（６０ａｔｌり中の２−（
ブロモメチル）プロペン酸エチルエステル（Ｉ０，０ｇ
、０．０５２モル）の溶液、無水炭酸カリウム（８，９
ｇ、 ０．０６５モル）およびアセトニトリル（４〇−
）中の（Ｓ、Ｓ）−α、α′〜ジメチルジベンジルアミ
ン（Ｉ２，８ｇ 、 ０．０５７モル）の溶液を用いて
、実施例１（ａ）のようにして行なった。
ブロモメチル）プロペン酸エチルエステル（Ｉ０，０ｇ
、０．０５２モル）の溶液、無水炭酸カリウム（８，９
ｇ、 ０．０６５モル）およびアセトニトリル（４〇−
）中の（Ｓ、Ｓ）−α、α′〜ジメチルジベンジルアミ
ン（Ｉ２，８ｇ 、 ０．０５７モル）の溶液を用いて
、実施例１（ａ）のようにして行なった。
得られた粗製油をヘキサン中の０−１〇％の酢酸エチル
溶離勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに
よって精製して、適当な分画を合わせて蒸発させた後、
必要とされる生成物を得た（Ｉ６．８ｇ、 ９６％）、
〔α１．□−６２．５’ （ｃ ＝ １ 、メタノール
）、実測値： Ｃ，７Ｂ、２５； Ｈ，８，１０； Ｎ
、４．２９；Ｃｔｚｌｈ、ＮＯｘの必要値： Ｃ，７８
，３０； ）１，８．０７； Ｎ、４．１５χ。
溶離勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに
よって精製して、適当な分画を合わせて蒸発させた後、
必要とされる生成物を得た（Ｉ６．８ｇ、 ９６％）、
〔α１．□−６２．５’ （ｃ ＝ １ 、メタノール
）、実測値： Ｃ，７Ｂ、２５； Ｈ，８，１０； Ｎ
、４．２９；Ｃｔｚｌｈ、ＮＯｘの必要値： Ｃ，７８
，３０； ）１，８．０７； Ｎ、４．１５χ。
この合或は、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶ｉ
（２，５Ｍ、１７．４ｄ、０．０４３５モル）、乾燥テ
トラヒドロフラン（Ｉ００ｄ）中のジイソプロピルアミ
ン（４，４ｇ、 ０．０４３５モル）の溶液、乾燥テト
ラヒドロフラン（３５ｄ）中のシクロペンタンカルボン
酸（２，４１ｇ、 ０．０２１モル）の溶液および乾燥
テトラヒドロフラ：／ （Ｉ５ｄ）中の（ａ）部の生成
物（７，０ｇ、０．０２１モル）の溶液を用いて、実施
例１〜）のようにして行なった。
（２，５Ｍ、１７．４ｄ、０．０４３５モル）、乾燥テ
トラヒドロフラン（Ｉ００ｄ）中のジイソプロピルアミ
ン（４，４ｇ、 ０．０４３５モル）の溶液、乾燥テト
ラヒドロフラン（３５ｄ）中のシクロペンタンカルボン
酸（２，４１ｇ、 ０．０２１モル）の溶液および乾燥
テトラヒドロフラ：／ （Ｉ５ｄ）中の（ａ）部の生成
物（７，０ｇ、０．０２１モル）の溶液を用いて、実施
例１〜）のようにして行なった。
得られた粗製のゴムをヘキサン中の０−１０％の酢酸エ
チル溶離勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーによって精製して、適当な分画を合わせて蒸発させた
後に、必要な生成物を得た（４．９ｇ、５２％）、［α
１ｓｓｑ １３．２’ （ｃ＝ １．メタノール）、
実測値： Ｃ，？４．１６．１＋、８．１８． Ｎ、３
．２７゜Ｃ□Ｉ＋３？ＮＯ４の必要（＠ ： Ｃ，７４
，４７； Ｈ，８，２６； Ｎ、３．１０χ。
チル溶離勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーによって精製して、適当な分画を合わせて蒸発させた
後に、必要な生成物を得た（４．９ｇ、５２％）、［α
１ｓｓｑ １３．２’ （ｃ＝ １．メタノール）、
実測値： Ｃ，？４．１６．１＋、８．１８． Ｎ、３
．２７゜Ｃ□Ｉ＋３？ＮＯ４の必要（＠ ： Ｃ，７４
，４７； Ｈ，８，２６； Ｎ、３．１０χ。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）分光法は、コノ生成物が、
必要トする２（Ｓ）−立体異性体に関して、はぼ９５％
の光学的純度をもつことを示した。
必要トする２（Ｓ）−立体異性体に関して、はぼ９５％
の光学的純度をもつことを示した。
この合或は、アセトニトリル（４０ｍｊり中の２−（ブ
ロモメチル）プロペン酸メチルエステル（５，８ｇ、
０．０３２モル）の溶液、無水炭酸カリウム（５，５２
ｇ 、 ０．０４０モル）およびアセトニトリル（４０
ｄ）中の（Ｓ、Ｓ）−α、α′−ジメチルジベンジルア
ミン（８，１ｇ５Ｏ，０３６モル）の溶液を用いて実施
例１（ａ）のようにして行なった。
ロモメチル）プロペン酸メチルエステル（５，８ｇ、
０．０３２モル）の溶液、無水炭酸カリウム（５，５２
ｇ 、 ０．０４０モル）およびアセトニトリル（４０
ｄ）中の（Ｓ、Ｓ）−α、α′−ジメチルジベンジルア
ミン（８，１ｇ５Ｏ，０３６モル）の溶液を用いて実施
例１（ａ）のようにして行なった。
得られた粗製の油をヘキサン中の０−１０％の酢酸エチ
ル溶離勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィー
によって精製して、適当な分画を合わせて蒸発させた後
に、必要とする生成物を得た（９．７ｇ、９４％）、［
α］、、、−６９．７°（ｃ＝１．メタノール）、実測
値： Ｃ，７Ｂ、１９．１＋、８．００． Ｎ、４．４
５゜Ｃｘ＋ＩＩｚｓＮＯｚ ノ必要値： Ｃ，７７，９
９： ｔｌ、７．９１； Ｎ、４．３３ｚ。
ル溶離勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィー
によって精製して、適当な分画を合わせて蒸発させた後
に、必要とする生成物を得た（９．７ｇ、９４％）、［
α］、、、−６９．７°（ｃ＝１．メタノール）、実測
値： Ｃ，７Ｂ、１９．１＋、８．００． Ｎ、４．４
５゜Ｃｘ＋ＩＩｚｓＮＯｚ ノ必要値： Ｃ，７７，９
９： ｔｌ、７．９１； Ｎ、４．３３ｚ。
この合或は、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（
２，５門、１７．４Ｉｉ、０．０４３５モル）、乾燥テ
トラヒドロフラン（Ｉ００ｓｔ１り中のジイソプロピル
アもン（４，４ｇ、 ０．０４３５モル）の溶液、乾燥
テトラヒドロフラン（３５ｍ’）中のシクロペンクンカ
ルボン酸（２，４１ｇ Ｓｏ、０２１モル）の溶液およ
び乾燥テトラヒドロフラン（Ｉ５ｍ）中の（ａ）部の生
成物（６，７９ｇ 。
２，５門、１７．４Ｉｉ、０．０４３５モル）、乾燥テ
トラヒドロフラン（Ｉ００ｓｔ１り中のジイソプロピル
アもン（４，４ｇ、 ０．０４３５モル）の溶液、乾燥
テトラヒドロフラン（３５ｍ’）中のシクロペンクンカ
ルボン酸（２，４１ｇ Ｓｏ、０２１モル）の溶液およ
び乾燥テトラヒドロフラン（Ｉ５ｍ）中の（ａ）部の生
成物（６，７９ｇ 。
０．０２１モル）の溶液を用いて、実施例１（ｂ）のよ
うにして行なった。
うにして行なった。
得られた粗製の油を、ヘキサン中の０−３０％の酢酸エ
チル溶離勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーによって精製して適当な分画を合わせ蒸発させた後、
必要な生成物を得た（７．７７ ｇ、８４％）、 ［α
１ｓｓｑ １０．８’ （Ｃ＝ １ 、メタノール）
。
チル溶離勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーによって精製して適当な分画を合わせ蒸発させた後、
必要な生成物を得た（７．７７ ｇ、８４％）、 ［α
１ｓｓｑ １０．８’ （Ｃ＝ １ 、メタノール）
。
実測値： Ｃ，７３，６１； Ｉｔ、８．０１；Ｎ、３
．２１； Ｃｚ、ｌｌコＳＮＯ，の必要値：Ｃ，１４，
１２，Ｈ，８，０６； Ｎ、３．２０％１．１１−ＮＭ
Ｒ（３００Ｍｔｌｚ）分光法は、この生成物が、必要と
する２（Ｓ）−立体異性体に関してほぼ９５％の光学的
純度をもつことを示した。
．２１； Ｃｚ、ｌｌコＳＮＯ，の必要値：Ｃ，１４，
１２，Ｈ，８，０６； Ｎ、３．２０％１．１１−ＮＭ
Ｒ（３００Ｍｔｌｚ）分光法は、この生成物が、必要と
する２（Ｓ）−立体異性体に関してほぼ９５％の光学的
純度をもつことを示した。
（外４名〉
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、実質上光学的に純粋な、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） 〔式中、Ｒは、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基または−ＣＨ
＿２ＣＨ＿２Ｓｉ（ＣＨ＿３）＿３であって、＾＊は、
（Ｓ）立体化学構造を有する不斉中心を示す〕 の２（Ｓ）−立体異性形の化合物またはその塩。 ２、実質上光学的に純粋な、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （II） （式中、Ｒおよび＾＊は特許請求の範囲第１項で定義し
た通りである）の２（Ｓ）−立体異性形の化合物または
その塩。 ３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （III） 〔式中、Ｒは下記式（ I ）の化合物について定義する
通りである〕の化合物を、非プロトン性有機溶媒中で、
−１０℃以下の温度で、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （IV） （式中、Ｍ＾１およびＭ＾２は、同一であっても異なっ
ていてもよく、Ｌｉ＾■、Ｎａ＾■およびＫ＾■から選
択される） の塩と反応させた後、−１０℃以下の温度でこの反応混
合物を酸性化し；場合によりこの工程後に生成物をその
塩に変えることより成る、実質上光学的に純粋な式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） 〔式中、Ｒは、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基または−ＣＨ
＿２ＣＨ＿２Ｓｉ（ＣＨ＿３）＿３であり、＾＊は、（
Ｓ）−立体化学構造を有する不斉中心を示す〕 の２（Ｓ）−立体異性形の化合物またはその塩の製造方
法。 ４、（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （III） 〔式中、Ｒは下記式（II）の化合物について定義する通
りである〕の化合物を、非プロトン性有機溶媒中で、−
１０℃以下の温度で、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （IV） （式中、Ｍ＾１およびＭ＾２は、同一であっても異なっ
ていてもよく、Ｌｉ＾■、Ｎａ＾■およびＫ＾■から選
択される） の塩と反応させ、この反応混合物を温度−１０℃以下で
酸性化し、場合により生成物をその塩に変えて、実質上
光学的に純粋な式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （Ｒおよび＾＊は、式（II）の化合物について定義する
通りである〕の２（Ｓ）−立体異性形の化合物またはそ
の塩を得ること；および （ｂ）（ａ）部の生成物を接触水素化し； 上記工程後、場合により（ｂ）部の生成物をその塩に変
えて、実質上光学的に純粋な、式（II）の２（Ｓ）−立
体異性形の化合物、またはその塩を得ること：より成る
、実質上光学的に純粋な、式； ▲数式、化学式、表等があります▼ （II） 〔式中、ＲはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基または−ＣＨ＿
２ＣＨ＿２Ｓｉ（ＣＨ＿３）＿３であり、＾＊は、（Ｓ
）−立体化学構造を有する不斉中心を示す〕 の２（Ｓ）−立体異性形の化合物またはその塩の製造方
法。 ５、特許請求の範囲第４項に定義した通りの、実質上光
学的に純粋な式（ I ）の２（Ｓ）−立体異性形の化合
物またはその塩を接触水素化し；場合によりこの工程に
続いて生成物をその塩に変えることより成る、特許請求
の範囲第４項に定義した通りの、実質上光学的に純粋な
式（II）の２（Ｓ）−立体異性形の化合物またはその塩
の製造方法。 ６、Ｍ＾１およびＭ＾２がともにＬｉ＾■である、特許
請求の範囲第３または４項に記載の方法。 ７、式（IV）の塩を、シクロペンタンカルボン酸のリチ
ウムジイソプロピルアミドによる脱プロトン化によって
発生させ、非プロトン性有機溶媒がテトラヒドロフラン
である、特許請求の範囲第６項に記載の方法。 ８、接触水素化を、式（ I ）の化合物の塩基塩を用い
て実施する、特許請求の範囲第４または５項に記載の方
法。 ９、触媒として木炭上の水酸化パラジウムを用いて接触
水素化を実施する、特許請求の範囲第４、５または８項
に記載の方法。 １０、特許請求の範囲第３または４項で定義した通りの
、式（III）の化合物。 １１、ＲがＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基である、特許請求
の範囲第１、２または１０項に記載の化合物、または特
許請求の範囲第３ないし９項のいずれかに記載の方法。 １２、式（ I ）または（II）の化合物の塩が、その酸
付加塩または好ましくは塩基塩である、特許請求の範囲
第１、２、１０または１１項に記載の化合物、または特
許請求の範囲第３ないし９項または第１１項のいずれか
に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8925933.7 | 1989-11-16 | ||
| GB898925933A GB8925933D0 (en) | 1989-11-16 | 1989-11-16 | Glutaric acid derivatives and preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03176460A true JPH03176460A (ja) | 1991-07-31 |
| JPH0585538B2 JPH0585538B2 (ja) | 1993-12-07 |
Family
ID=10666416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2311242A Granted JPH03176460A (ja) | 1989-11-16 | 1990-11-16 | グルタル酸誘導体およびその製法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5087732A (ja) |
| EP (1) | EP0432898B1 (ja) |
| JP (1) | JPH03176460A (ja) |
| KR (1) | KR940005958B1 (ja) |
| CN (2) | CN1028361C (ja) |
| AT (1) | ATE104270T1 (ja) |
| AU (1) | AU623814B2 (ja) |
| BR (1) | BR9005746A (ja) |
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| CZ (1) | CZ284374B6 (ja) |
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| EG (1) | EG19319A (ja) |
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| FI (1) | FI107148B (ja) |
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| HU (1) | HU207711B (ja) |
| IE (1) | IE63684B1 (ja) |
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| MY (1) | MY104782A (ja) |
| NO (1) | NO179072C (ja) |
| NZ (1) | NZ236080A (ja) |
| PH (1) | PH27369A (ja) |
| PL (2) | PL164610B1 (ja) |
| PT (1) | PT95889B (ja) |
| RU (1) | RU2002734C1 (ja) |
| SK (1) | SK282272B6 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| FR2890069B1 (fr) * | 2005-08-31 | 2011-03-04 | Senn Chemicals Internat | Intermediaires de synthese pour la preparation de b2-aminoacides et leurs procedes de preparation |
| SI2380871T1 (sl) * | 2010-04-15 | 2013-04-30 | Indena S.P.A. | Postopek za pripravo derivatov izoserina |
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|---|---|---|---|---|
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| GB8820844D0 (en) * | 1988-09-05 | 1988-10-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
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- 1989-11-16 GB GB898925933A patent/GB8925933D0/en active Pending
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