CH301250A

CH301250A - Procédé de préparation de chloramphénicol.

Info

Publication number: CH301250A
Authority: CH
Inventors: Tchoubar
Original assignee: Centre Nat Rech Scient
Priority date: 1951-03-13
Filing date: 1952-03-11
Publication date: 1954-08-31

Description


  Procédé de préparation de     chloramphénicol.       La. présente invention concerne la prépa  ration de     IV        acyl-aryl-sérinols    ou     2-acylamino-          1-arylpropa.ne-1,3-diols,    qui peuvent être uti  lisés comme substances antibiotiques de syn  thèse ou comme intermédiaires pour la prépa  ration de telles substances.  



  On a déjà, proposé, pour préparer des     N-          acyl-@-aryl-sérinols,    de partir d'une     oxazoline     telle que:  
EMI0001.0009     
         dans    laquelle, par exemple, R est un radical  phényle et X -un radical     alcoxy,    et R' un  radical alcoyle ou aryle, éventuellement subs  titué, cette     oxazoline    étant soumise à une ré  duction par un réducteur tel que l'hydrure  d'aluminium et de lithium     (LiAlH,t).    Cette  réduction est opérée, suivant la technique  classique, par introduction d'une     solution    de       l'oxazoline    dans une solution du réducteur.

    On détermine     ensuite    l'ouverture de l'hétéro  cycle pentagonal pour obtenir finalement le       sérinol    désiré.  



  Toutefois, en opérant. de cette manière, il  n'est pas possible d'aboutir directement, en       partant    d'une     oxazoline    du type ci-dessus    mentionné, dans laquelle R est un radical  aryle substitué par un groupe sensible à la.  réduction par le réducteur utilisé, à un     séri-          nol    contenant le même groupe de substitution  de ce radical. En effet, ledit groupe se trouve  alors également réduit lors de la réduction de       l'oxazoline    de départ.

   Ceci     constitue    un incon  vénient grave, du fait qu'il est impossible de  préparer directement, de façon simple,     des          N-acyl-sérinols        portant    en     fl        un    radical     nitro-          phényle,    par exemple, alors que de telles  substances sont particulièrement     intéressantes.     Pour obtenir ces substances par le processus  ci-dessus rappelé, il est nécessaire de partir,  par exemple, d'une     oxazoline    substituée en 5  par un radical phényle, et,

   après réduction de  cette     oxazoline    pour transformer le groupe       -CO-X    en groupe     -CH20H,    de soumettre  le produit de cette réduction,     successivement     à une acylation dudit groupe     -CH20H    et à  une nitration, avant de procéder finalement à  l'ouverture de l'hétérocycle, en même temps  que l'on hydrolyse le groupe précédemment       acylé.     



  La présente invention permet, en revanche,  la préparation, par un procédé     simple,    de       N-acylrsérinols,    portant en 5 un radical aro  matique portant lui-même un substituant sen  sible à l'action réductrice d'un réducteur tel  que     l'hydrure    de lithium et d'aluminium, et,  plus particulièrement, un groupe N02.

        On a en effet, constaté, de façon tout- à  fait surprenante que, lorsqu'on procède à la  réduction de     l'oxazoline    de départ en opérant  de façon inverse par rapport à la méthode  classique déjà rappelée, l'on parvenait à ré  duire spécifiquement le groupement     -CO-X     de     l'oxazoline,    sans modifier le substituant du  radical     R,    ce qui est absolument. inattendu.  



  Le présent brevet a. pour objet, un procédé  de préparation de     chloramphénicol,    caracté  risé en ce que l'on réduit la.     L-trans-2-di-          chlorométhyl    - 5 -     p-nitr        ophényl    - 4 -     carbalcoxy-          oxazoline    par de l'hydrure d'aluminium et de  lithium     (LiAlH.I)    en introduisant une solution  éthérée du réducteur dans une solution     d'oxa-          zoline    dans un solvant organique, refroidie à       environ    0  C et en agitant énergiquement,

   que  l'on traite le produit obtenu par une solution  diluée d'un acide faible dans de l'alcool mé  thylique aqueux, que l'on évapore les solvants    au bain-marie et que l'on cristallise par re  froidissement le     chloramphénieol.     



  Le produit obtenu répond à la formule  suivante:  
EMI0002.0017     
    Le procédé selon l'invention fournit. un  excellent rendement en     chloramphénieol    et ne  comporte que deux ou au plus trois stades  opératoires.  



  Sans pouvoir s'appuyer sur une théorie  particulière, l'expérience montre que tout se  passe comme si l'hydrure d'aluminium et     -de     lithium, agissant comme réducteur     spécifique     du groupement     carbalcoxy    de     l'oxazoline,     donnait, lieu, avec cette dernière substance, à  la formation d'un complexe     organo-alumino-          lithique    du type  
EMI0002.0025     
    qui est ensuite décomposé par hydrolyse, par  l'action de l'acide faible, qui détermine en  même temps l'ouverture de l'hétérocycle pen  tagonal.  



  Le produit de départ, par exemple la       L-trans-2-dichlorométhyl    - 5 - p -     nitrophényl    - 4     -          carb6thoxy-oxazoline,    peut être obtenu soit par  condensation de     l'iminodichloracétate    de mé  thyle et du chlorhydrate du     L-thréo-p-nitro-          phénylsérinate    d'éthyle, soit par condensation  du chlorhydrate     d'iminodichloracétate    de mé  thyle avec le     L-thréo-p-p-nitrophénylsérinate     d'éthyle, soit enfin par nitration au moyen de  l'acide nitrique de la.

       L-trans-2-dichloromé-          thyl-5-phény        1-4-carbéthoxy-oxazoline.     



       Exemple:     Dans une solution de 2,4g de     L-trans-2-          dichlorométhy        1-5-p-nitrophényl-4-carbéthoxy        -          oxazoline    dans un mélange d'éther et de ben  zène, refroidie à 0  C, on a versé une solution    éthérée contenant 0,14 g de     LiAIH4,    en agi  tant     énergiquement.    On a obtenu un complexe       organo-métallique.     



  Le mélange réactionnel résultant de la ré  duction a été traité par une solution très di  luée d'acide formique dans de l'alcool méthy  lique aqueux. Après évaporation des solvants  au bain-marie, la. solution aqueuse restante a  déposé par refroidissement des cristaux de N  dichlora.cétyl- L     -thr        éo        -fl-p-nit        rophénylsérinol          (chloramphénieol)    fondant à.     150-15l     C  après deux recristallisations dans l'eau.

Claims

REVENDICATION: Procédé de préparation de chloramphé- nicol, caractérisé en ce que l'on réduit la L - trans - 2- dichlorométhy 1-5-p-rritrophényl - 4- ca.rbalcoxy-oxazoline par de l'hydrure d'alu minium et de lithium (LiAlH.r) en introdui sant une solution éthérée du réducteur dans une solution d'oxazoline, dans un solvant orga nique, refroidie à environ 0 C et.

en agitant énergiquement., que l'on traite le produit ob tenu par une solution diluée d'un acide faible dans de l'alcool méthylique aqueux, que l'on évapore les solvants au bain-marie et que l'on cristallise par refroidissement le chloramphé- nicol. SOUS-REVENDICATION: Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la solution diluée d'un acide faible est une solution d'acide formique.