CH404637A - Procédé de préparation d'esters de l'acide de la vitamine A - Google Patents

Description

  Procédé de     préparation    d'esters de l'acide de la     vitamine    A    La présente invention se rapporte à un procédé  pour estérifier l'acide de la vitamine A en     utilisant     une nouvelle méthode d'estérification.  



  En ce qui concerne la synthèse de la     vitamine    A  à partir de l'acide de la vitamine A, un     procédé     dans lequel l'acide de la vitamine A est     transformé     en son alcoyl-ester inférieur et l'ester résultant est  réduit en     vitamine    A en utilisant un hydrure actif,  tel que l'hydrure de     lithium-aluminium,    est considéré  comme le plus avantageux à l'heure actuelle.

   Pour  la préparation des alcoyl-esters inférieurs de l'acide  de la     vitamine    A à partir de l'acide de la vita  mine A, seuls les deux procédés     suivants    ont été  proposés jusqu'à présent: L'un est un procédé dans  lequel l'acide de la vitamine A est traité avec du       diazométhane    (cf. O.     Schultzkopf    et al:     Helv.        Chi-          mica    Acta<I>33,</I> 443-452, 1949), et l'autre est un  procédé dans lequel l'acide de la vitamine A est  traité avec un     halogénure    d'alcoyle, un carbonate  de métal alcalin, et utilisant une cétone comme sol  vant (cf. brevet américain No 2583594 et C. D.

    Robeson et al: Journal of the     American        Chemical     Society 77, 4111-4119; 1955).  



  Généralement, la réaction d'estérification de  l'acide de la vitamine A tend à produire un dépla  cement du système conjugué de doubles liaisons et  à provoquer par conséquent une isomérisation; au  cours de la réaction, et à donner comme produit  l'acide de la vitamine A. On dit cependant que les  deux procédés susmentionnés peuvent fournir un  ester de l'acide de la vitamine A pratiquement  exempt du rétro-isomère.  



  Cependant, ces procédés présentent inévitable  ment certaines difficultés. Ainsi, le premier procédé,  utilisant le     diazométhane,    est un pur procédé de    laboratoire et ne saurait être appliqué à la produc  tion     commerciale,    car le     diazométhane    est coûteux  et tend à provoquer des explosions.

   Le second pro  cédé, utilisant un halogénure d'alcoyle, offre aussi       certaines        difficultés    du     fait    que la température  d'estérification est plutôt élevée (par exemple     dans     la condition de reflux de la     méthyl-éther-cétone)    et  favorise par conséquent l'isomérisation de la confi  guration     trans-    en configuration     cis-.     



  La titulaire a cherché un procédé plus économi  que et facile à mettre en     #uvre    pour estérifier  l'acide de la vitamine A en     évitant    la formation du  rétro-isomère et l'isomérisation de la configuration       trans-    en configuration     cis-,    et elle a trouvé un pro  cédé pour préparer des esters de l'acide de la vita  mine A, suivant lequel on     traite    l'acide de la vita  mine A avec un sulfate de     di-(alcoyle    inférieur) et  un composé alcalin choisi dans le groupe formé  d'hydroxydes, de carbonates et de bicarbonates de  métaux     alcalins    et de métaux     alcalino-terreux,

          dans     un solvant d'hydrocarbure, et l'on recueille     l'alcoyl-          ester    inférieur obtenu de l'acide de la vitamine A  à     partir    du solvant d'hydrocarbure.  



  Le procédé selon l'invention permet de produire  avec     facilité    des esters de l'acide de la     vitamine    A  d'excellente     qualité    et en rendement presque quan  titatif, tout en     utilisant    des     réactifs    économiques<B>-</B>et  faciles à se procurer.  



  Les sulfates de     di    (alcoyle inférieur) employés  dans le procédé selon l'invention sont des agents       estérifiants    bien connus. Parmi ceux-ci, on     utilise    de  préférence le     sulfate    de     diméthyle    et le     sulfate    de       diéthyle.     



  Les composés     alcalins    employés dans le procédé  selon la présente invention sont les     hydroxydes,    les      carbonates et les bicarbonates de métaux     alcalins    et  de métaux     alcalino-terreux.        Comme    composés pré  férés, on peut mentionner l'hydroxyde de sodium,  l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium,  le carbonate de sodium, le carbonate de potassium,  le bicarbonate de sodium et le     bicarbonate    de  potassium.  



  Dans le procédé de la présente invention,  l'emploi d'un solvant d'hydrocarbure est essentiel. Le  solvant doit dissoudre en règle     générale    l'ester  obtenu de l'acide de la     vitamine    A, tout en présen  tant une faible     solubilité    à l'égard de l'eau et des       sulfates    de     dialcoyle.    Les     solvants    préférés sont  l'éther de pétrole, la     benzine    de pétrole, le benzène>  le toluène, le xylène, le     n-hexane,    le     cyclohexane.     



  Lors de la mise en     oeuvre    du procédé suivant       l'invention,    l'acide de la vitamine A est traité avec  un     sulfate    de     di-(alcoyle    inférieur) et un composé       alcalin.    tel qu'indiqué ci-dessus, dans un     solvant     d'hydrocarbure.

   La proportion     des        quantités    de  l'acide, du     sulfate    de     di-(alcoyle        inférieur)    et du  composé     alcalin    peut varier dans de larges limites,  mais on peut dire que le     sulfate    de     di-(alcoyle    infé  rieur) et le composé     alcalin    sont employés suivant  une     quantité    au moins     équimolaire    par     rapport    à  l'acide de la     vitamine    A.

   De préférence,     cependant,     le     sulfate    de     di-(alcoyle        inférieur)    est utilisé en excès       considérable,    par exemple de 2 à 8 fois l'excès  molaire, en général de 4 à 6 fois. De même, le  composé     alcalin    est     utilisé    de préférence suivant un  excès     correspondant    à l'excès ci-dessus, par exemple  de 1 à 4 fois l'excès molaire, en général de  1,5 à 3 fois.  



  Le solvant d'hydrocarbure peut être employé       suivant    au moins le même volume que     celui    de  l'ester à obtenir. De préférence,     il    peut être employé       suivant    5 à 100 fois, en général de 5 à 20 fois le  volume de celui de l'ester.  



  La réaction d'estérification peut être     effectuée    en       mélangeant    l'acide de la vitamine A, le     sulfate    de       di-(alcoyle    inférieur), le composé     alcalin    et le solvant  d'hydrocarbure. Le composé alcalin peut avantageu  sement être ajouté sous la forme d'une solution  aqueuse ou d'une suspension. Le mélange peut être  bien remué à la température ambiante ou à une  température atteignant le     point        d'ébullition    du sol  vant employé.

   Cependant, il est     avantageux    d'avoir  une     température    comparativement basse dans la  gamme susmentionnée, du     fait    que le procédé d'esté  rification de la présente     invention    se déroule à une       telle    température inférieure de     telle    façon que l'acide  de la vitamine A et l'ester obtenu ne     souffrent    pas  de la     formation    du rétro-isomère et de l'isomérisa  tion faisant passer du     trans-    au     cis-isomère.    Ainsi,  une température de 30 à     601>    C, de préférence de  40 à 500 C,

   est la plus avantageuse lors de     l'esté-          rification    suivant     l'invention.     



  Dans une façon avantageuse de     mettre    en     oeuvre     le procédé suivant l'invention, un mélange d'acide  de la vitamine A, du     sulfate    de     di-(alcoyle    inférieur)    et du solvant d'hydrocarbure est d'abord chauffé à  une température telle     qu'indiquée    ci-dessus tout en  remuant, et le composé alcalin, de préférence sous  la forme d'une solution aqueuse, y est ajouté  peu à peu.  



  La réaction d'estérification selon le procédé de  l'invention se déroule dans un système hétérogène.  Ainsi, le solvant d'hydrocarbure employé sert en  règle générale au moins à la dissolution de l'ester  de l'acide de la vitamine A au fur et à mesure de  sa formation. Par conséquent, les esters de l'acide  de la vitamine A produits suivant l'invention sont  pratiquement exempts du     rétro-isomère    et peuvent  fournir de la vitamine A pure par réduction avec  de l'hydrure de lithium-aluminium. Ce fait ressort  du dessin annexé.  



  Lorsque l'acide de la vitamine A     all-trans    ayant  le spectre d'absorption ultraviolet montré sur la       fig.    1 est estérifié suivant le procédé de l'invention,  on obtient l'ester de l'acide de la     vitamine    A all  trans ayant le spectre d'absorption ultraviolet repré  senté sur la     fig.    2, cet ester pouvant être     transformé,     par réduction avec de l'hydrure de     lithium-alumi-          nium,    en vitamine A     all-trans    ayant le spectre  d'absorption ultraviolet représenté sur la     fig.    3.  Comme clairement montré par ces spectres, les  rétro-isomères ne sont pas présents.

   Si un acide de  la     vitamine    A ayant une     configuration        all-cis    ou       n'importe    quelle autre     configuration    stérique est       utilisé    comme matière première, on obtient un ester  de l'acide de la     vitamine    A ayant la configuration       correspondante.     



  Après la fin de     l'estérification    qui est montrée  par la disparition de l'acide de la vitamine A non       dissous,    l'ester obtenu est     recueilli    à partir du solvant  d'hydrocarbure. Dans ce but, la couche d'hydro  carbure est séparée, et est avantageusement lavée  avec de l'eau, puis séchée. L'évaporation de la cou  che d'hydrocarbure, de préférence sous vide,     laisse     l'ester désiré de l'acide de la vitamine A. On peut  décomposer l'excès du sulfate dé     di-(alcoyle    infé  rieur) par addition d'un composé     alcalin    avant la  séparation de la couche d'hydrocarbure.

   Selon une  variante, la couche de     sulfate    de     di-(alcoyle    inférieur)  contenant l'excès dudit composé est séparée de la  couche d'hydrocarbure et réutilisée pour la prochaine  estérification.    <I>Exemple 1</I>    A un mélange de 9 g d'acide de la     vitamine    A       all-trans        (fondant    à     180-181o    C, ayant un     maximum     d'absorption ultraviolet de 352,5     mEt,        e44'900,    voir  fi-.

   1) et de 90     cm3    de benzine de pétrole, on ajoute  22,7 g de sulfate de     diméthyle.    Le mélange est  chauffé à 40-45 C tout en étant remué, puis on y  ajoute lentement, goutte à goutte, 25     em3    d'une       solution        aqueuse    à     20        %        d'hydroxyde        de        sodium        dans     l'espace de 1,5 heure, de     sorte    que l'acide de la       vitamine    A est dissous.

       Ensuite,    on ajoute encore       25        cm3        de        la        solution        aqueuse    à     20        %        d'hydroxyde         de sodium, et le mélange est remué pendant une  heure à<B>200C.</B> Après cela, la couche de benzine  de pétrole du mélange réactionnel est séparée, lavée  avec de l'eau, séchée sur du     sulfate    de sodium  anhydre, et évaporée sous vide pour donner 9,

  4 g  de     méthyl-ester    jaune de l'acide de la vitamine A       all-trans.    L'ester cristallise en refroidissant. Il fond  à<B>69-720C</B> et présente un maximum d'absorption  ultraviolet de 357,5     mNt,        s43'800    (voir     fig.    2).  



  Le     méthyl-ester    de l'acide de la     vitamine    A all  trans peut être transformé en vitamine A     all-trans     par réduction avec de l'hydrure de lithium-aluminium  par la méthode usuelle (voir     fig.    3).    <I>Exemple 2</I>    A un mélange de 9 g d'acide de la vitamine A       all-trans    et de 90     cm3    de benzène, on ajoute 22,7 g  de sulfate de     diméthyle,    et le mélange est     traité    de  la même façon que décrit dans l'exemple 1.  



  L'acide de la vitamine A se dissout et entre en  réaction après une heure. Le mélange réactionnel  est traité comme dans l'exemple 1, pour fournir  9,3 g de     méthyl-ester    de l'acide de la vitamine A  (maximum d'absorption ultraviolet,     357mu,        s43600).       <I>Exemple 3</I>    A un mélange de 3 g d'acide de la vitamine A       all-trans    et de 30     cm3    de benzine de pétrole, on  ajoute 9,3 g de sulfate de     diéthyle.    Le mélange est  chauffé à     40-45,,    C tout en étant remué, et l'on y  ajoute lentement, goutte à goutte, 8,4     cm3    de solution  aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium pendant  1 2/3 heure,

   de sorte que l'acide de la     vitamine    A  se dissout. Ensuite, on ajoute encore 8,4     cm3    de  solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium, et  le mélange est remué     pendant    une heure à 200 C.  Après cela, la couche de benzine de pétrole du  mélange réactionnel est séparée, lavée avec de l'eau,  séchée sur du sulfate de sodium anhydre, et évaporée  sous vide pour donner 3,3 g     d'éthyl-ester    de l'acide  de la vitamine A     all-trans,    qui a un     maximum     d'absorption ultraviolet de<I>357,5</I>     m#t,    E43500.

      <I>Exemple 4</I>    A un mélange de 3 g d'acide de la vitamine A       all-trans    et de 30     cm3    de benzine de pétrole, on  ajoute 7,6 g de sulfate de     diméthyle.    Le mélange est  chauffé à     40-50o    C tout en étant remué, et l'on y  ajoute lentement, goutte à goutte, 28,8 crus de solu  tion aqueuse à 20     %    de carbonate de potassium pen  dant 2 heures, de sorte que l'acide de la     vitamine    A  se dissout.

   Ensuite, on ajoute encore 28,8     cm3    de  solution à 20     "/o    de     carbonate    de potassium, et le  mélange est remué pendant une heure à     201,    C. Après  cela, la couche de benzine de pétrole du mélange  réactionnel est séparée, lavée avec de l'eau, séchée  sur du sulfate de sodium anhydre, et évaporée sous  vide pour donner 3,1 g de     méthyl-ester    jaune de  l'acide de la vitamine A     all-trans,    qui a un maximum  d'absorption ultraviolet de 357,5     m#t,

          E43600.       <I>Exemple 5</I>  A un mélange de 9 g d'acide de la vitamine A  (acide de la vitamine A     all-trans    contenant 30 %  d'acide de la     vitamine    A     2-cis)    et de     90cm3    de       n-hexane,    on ajoute 22,7 g de     sulfate    de     diméthyle.     Le mélange est     chauffé    à 400 C tout en étant remué,  et l'on y ajoute lentement, goutte à goutte, 25m3  de     solution    aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium  pendant environ une heure, de sorte que l'acide de  la vitamine A se dissout.

   Ensuite, on ajoute encore  25     crus    de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium,  et le mélange est remué pendant une heure à 200 C.  Après cela, la couche de     solution        d'hexane    est  séparée, lavée avec de l'eau, séchée sur du     sulfate     de sodium anhydre, et évaporée sous vide pour don  ner 9,3 g de     méthyl-ester    de l'acide de la vitamine A,  qui a un maximum d'absorption ultraviolet de  359 mu,     s42800.       <I>Exemple 6</I>    A un mélange de 9 g d'acide de la vitamine A       all-trans    et de 90 cm' de     n-hexane,    on ajoute 22,

  7 g  de sulfate de     diméthyle.    Le mélange est chauffé à  40-45 C, tout en étant remué, et l'on y ajoute len  tement, goutte à goutte, 18,5 g d'hydroxyde de cal  cium en suspension dans     185cm3    d'eau pendant 3  heures. Après avoir continué de remuer pendant 2  heures à 200 C, la couche de     n-hexane    est séparée,  lavée avec de l'eau, séchée sur du     sulfate    de sodium       anhydre,    et évaporée sous vide, pour donner 9,3 g  de     méthyl-ester    d'acide de la vitamine A, qui a  un maximum     d'absorption    ultraviolet de 357 mu  E43000.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation d'esters de l'acide de la vitamine A, caractérisé en ce qu'on traite l'acide de la vitamine A avec un sulfate de di-(alcoyle inférieur) et un composé alcalin constitué d'un hydroxyde, d'un carbonate ou d'un bicarbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, dans un solvant d'hydrocarbure, et en ce que l'on recueille l'alcoyl-ester inférieur obtenu de l'acide de la vita mine A à partir du solvant d'hydrocarbure. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le sulfate de di-(alcoyle inférieur) est le sul fate de diméthyle. 2.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le sulfate de di-(alcoyle inférieur) est le sul fate de diéthyle. 3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le composé alcalin est utilisé sous la forme d'une solution aqueuse. 4.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on traite l'acide de la vitamine A avec une quantité de 2 à 8 fois en excès sur la quantité molaire d'un sulfate de di-(alcoyle inférieur) et une quantité de 1 à 4 fois en excès sur la quantité molaire d'un composé alcalin, dans 5 à 100 fois le volume d'un solvant d'hydrocarbure, par rapport à la quantité de l'ester produit de -l'acide de la vitamine A, ledit composé alcalin étant constitué d'un hydroxyde, d'un carbonate ou d'un bicarbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, et en ce que l'on recueille l'alcoyl-ester inférieur obtenu de l'acide de la vita mine A à partir du solvant d'hydrocarbure. 5.

   Procédé selon la sous-revendication 4, carac- térisé en ce que le traitement de l'acide de la vita- mine A avec le sulfate de di-(alcoyle inférieur) et le composé alcalin dans le solvant d'hydrocarbure est conduit à une température de 30 à 60o C. 6.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on ajoute lentement un mélange aqueux d'un composé alcalin à un mélange d'acide de la vita mine A, d'un sulfate de di-(alcoyle inférieur) et d'un solvant d'hydrocarbure à une température de 30 à 60(l C, tout en remuant, et en ce qu'on recueille ensuite l'alcoyl-ester inférieur de l'acide de la vita mine A à partir du solvant d'hydrocarbure.