CH301596A

CH301596A - Procédé de préparation de la diamino-2,4-(chloro-4'-phényl)-5-éthyl-6-pyrimidine.

Info

Publication number: CH301596A
Authority: CH
Inventors: Rhone-Poulenc Societ Chimiques
Original assignee: Rhone Poulenc Chemicals
Priority date: 1951-06-23
Filing date: 1952-06-11
Publication date: 1954-09-15

Description


  Procédé de préparation de la     diamino-2,4-(chloro-4'-phényl)-5-éthyl-6-pyrimidine.       On a décrit récemment les propriétés       chimio-thérapeutiques,    et en particulier l'acti  vité     antimalarique,    d'une diamine dérivée de  la pyrimidine, la.     diamino-2,4-(ehloro-4'-phé-          nyl)        -5-éthyl-6-pyrimidine.     



  La présente invention a pour objet un  procédé de préparation de cette     substance.    Ce  procédé est caractérisé en ce que l'on con  dense d'abord la     guanidine    avec le     (chloro-4'-          phényl)        2-pentanone-3-oate    d'éthyle;

       l'amino-          2-hy        droxy    - 4 -     (chlor        o-4'-phényl)        -5-ét.hyl-6-py        r-          imidine    ainsi obtenue est ensuite soumise,  éventuellement après     acétylation,    à l'action  d'un agent de     chloruration,    tel due par exem  ple     l'oxy    chlorure de phosphore, qui la trans-    forme en     amino-2    (ou     a.cétylamino-2)-ehloro-          4-(chloro-4'-phényl.)-5-éthyl-6-pyrimidine;

      le  dérivé aminé (ou     aeétylaminé)    ainsi obtenu  est alors traité par l'ammoniaque, de préfé  rence dans un solvant organique, et l'on  obtient avec de bons rendements la     diamino-          2,4-        (chloro-4'-        phényl)    - 5 -     éthyl    - 6 - pyrimidine;  dans le cas où la     chloruration    a été effectuée  sur le dérivé     acétylé,    la     désacétylation    du  groupe     acétylaminé    se produit en même temps  que le remplacement du chlore en 4 par un  reste aminé.  



  Ces réactions peuvent. être représentées par  le schéma suivant dans lequel H = H- ou  CHSC0-  
EMI0001.0036     
    
EMI0002.0001     
    La première réaction, condensation de la       guanidine    avec le     (chloro-4'-phényl)-2-penta-          none-3-oate    d'éthyle, a été essayée     sans    succès  par Russel et col., Am. Soc., 73, 3763 (août  1951), qui considèrent la condensation de la       guanidine    avec des esters     a-phén-#=1-fB-cétoniques     comme irréalisable; elle peut cependant être  effectuée avec de bons rendements à condition  d'opérer dans l'oléum à     15--40    % et de pré  férence à 20     alo.     



  La dernière phase est de préférence effec  tuée en présence d'un solvant. choisi parmi les  solvants à haut point d'ébullition (au moins       1.60 ),    par exemple le phénol, et, dans ce cas,  on opère avantageusement à la pression atmo  sphérique à la température d'ébullition     du-          dit    solvant. On peut cependant opérer sous  pression en utilisant un solvant à point d'ébul  lition plus bas, tel que l'alcool.  



  Les exemples suivants décrivent des modes  de réalisation du procédé objet de l'invention.  Les points de fusion indiqués ont été, sauf  indication contraire, déterminés au banc       KSfler.       <I>Exemple 1:</I>    On ajoute lentement 10,8 g de sulfate de       guanidine,    cristallisé avec une demi-molécule  d'eau, à 43     em3    d'oléum à 20 % refroidi à 0 .  A la solution obtenue, on ajoute peu à peu,  en refroidissant, 24 g de     (chloro-4'-phényl)        2-          pent.anone-3-oa.te    d'éthyle. On laisse la masse  se réchauffer à température ordinaire, puis  chauffe 1 heure au bain-marie à 80 .

   On verse  la solution foncée obtenue sur de la glace pilée,  on décante le produit solide qui précipite et  le reprend par 200     cm3    d'eau et 30     cms    de  soude à 36      Bé.    Par acidification de cette solu  tion avec de l'acide acétique, on précipite       l'amino-2-hydroxy-4-(chloro-4'-phényl)-5-éthyl-          6-pyrimidine    brute de P. F. 210 . Par recristal-         lisation    dans l'éthanol bouillant, on obtient le  produit pur de P. F. = 250 .  



  11,5 g de cette. pyrimidine sont chauffés à       reflux    pendant. 1 heure avec<B>80</B>     cm3        d'oxy-          chlorure    de phosphore. On chasse l'excès       d'oxyehlorure    par évaporation sous pression  réduite. Le résidu est repris par de l'eau -la  eée; on neutralise à l'ammoniaque et extrait  à l'éther. La solution éthérée est séchée sur  sulfate de sodium, puis évaporée: on obtient  ainsi     l'amino-2-ebloro-4-(ehloro-4'-phényl)-5-          éthyl-6-pyrimidine    de P. F. = 160  qui, après  recristallisation dans l'alcool, fond à 163 .  



  1,6 g de cette pyrimidine chlorée sont  chauffés avec 10     em3    d'éthanol saturé d'am  moniac, en tube scellé pendant 6 heures à       130 .    Par refroidissement, la     diamino    2,4  (ehloro-4'-phény 1)     -5-éthy        l-6-pyrimidine    cristal  lise à l'état pur; on l'essore, lave à l'alcool et  sèche à l'étuve. Elle fond à 241 . Son     mono-          chlorhydrate    fond à. 270  (bloc     lIaquenne).     



  Le     (chloro-4'-phénvl)-2-pentanone-3-oate     d'éthyle de départ     (Eb.o,15    = 126-l30 ) est  obtenu par hydrolyse ménagée de     l'iminoester     éthylique de l'acide     (ehloro-4'-phényl)        2-          penta.none-3-oïque,    ce dernier est. obtenu lui  même à partir du nitrile de ce même acide,  lequel nitrile (P. F. 52 ) provient. de la con  densation du     propionate    d'éthyle sur le cyanure  de     chloro-4-benzyle        (Eb.14    = 1.38-139 ).

      <I>Exemple</I>    On dissout par petites portions 55 - de  carbonate de     guanidine    sec dans 197     cm3     d'oléum à 20% (acide de     Nordhausen)    en  refroidissant vers 0 . Dans la solution obtenue,  on coule lentement, en agitant et en mainte  nant par un bain réfrigérant la température  vers -10 , 78,7 g de     (chloro-4'-phényl)-2-          pent.anone-3-oate    d'éthyle. On enlève ensuite  le bain réfrigérant et la masse se réchauffe      d'elle-même vers 50 ; on maintient. encore  2 heures à cette température.

   On verse ensuite  la solution obtenue dans un mélange forte  ment agité de 54     g    de carbonate de     sodiiun,     3,7 litres d'eau et<B>1,7</B> hg de glace pilée; on  essore le précipité grumeleux qui s'est formé,  le lave à. l'eau, puis le met en suspension dans  225     eni-'    de méthanol. On neutralise l'acidité  restante par 5     cm3    d'ammoniac à 22      Bé.    On  essore, lave au méthanol et à l'eau et sèche à  l'étuve à. 100 . On obtient 53 g     (Vamino-2-          liydi-oxy-4-(chloro-4'-phényl)-5-éthy        1-6-pz-rimi-          dine    de P. F. = 234 .  



  50 ; de cette     hydroxypyrimidine    sont mé  langés \avec 150     em3    de     pyridine    anhydre  et 30,6 -,d'anhydride acétique. On chauffe à  reflux pendant une heure et demie, distille  l'excès de     pyridine    sous pression réduite et  reprend par de l'eau et de l'acide chlorhydri  que jusqu'à acidité au rouge Congo. On essore  le précipité obtenu, lave à l'eau et sèche à  l'étuve à 100 .

   On obtient 53     g        d'acétylamino-          2-hy        droxy-4-        (chloro-4'-phény    1)     -5-éthyl-    6 -     pyr-          imidine    de P. F. = 260  (après     recristallisa-          tion    dans l'alcool P. F. = 264 ).  



  52g de ce dérivé     acétylé    sont introduits  clans 100     ems        d'oxychlorure    de phosphore. On  chauffe 5 minutes à 70 , puis on distille  l'excès     d'oxy    chlorure     sous    pression réduite.  On reprend le résidu par 400 g de glace pilée,  neutralise à l'ammoniac, essore le produit qui  cristallise, le lave à. l'eau et. le sèche sous vide.  On obtient 55 g     d'acéty        lamino        2-chloro-4-          (chloro-4'-phényl)    - 5 -     éthyl    - 6 - pyrimidine de  P. F. = 232  (après recristallisation dans  l'éthanol P.

   F. = 235 ). 50     g    de cette pyrimi  dine chlorée sont chargés dans un autoclave  avec 250     em3    d'éthanol et 200 g d'ammoniac.  On chauffe 6 heures à 155 . Après refroidisse  ment, on essore le produit qui cristallise, le  lave à. l'alcool et le sèche à. l'étuve.  



  On obtient 34 g de     diamino        2,4-(chloro-4'-          pliényl)-5-éthyl-6-pyrimidine    de P. F. = 240   qui, après recristallisation dans l'éthanol, fond  à 241 .  



       Exemple   <I>3:</I>  Dans un ballon muni d'un réfrigérant à  reflux, on chauffe à 110  un mélange de 93     g            d'acétylamino-2-chloro-4-        (chloro-4'-phényl)    - 5     -          éthyl-6-pyrimidine    obtenue comme dans  l'exemple 2 et 150 g de phénol, et on fait  passer dans ce mélange un courant d'ammo  niac. On maintient la température à 110  pen  dant 5 minutes environ, puis, en 3/4 d'heure,  on élève progressivement la température de  façon que le phénol soit porté- à douce ébulli  tion (environ 180-184 ); on continue à faire  passer l'ammoniac et à chauffer pendant  3 heures (poids d'ammoniac     consommé:    envi  ron 110 g).  



  On laisse refroidir. Puis le mélange réac  tionnel est versé dans 500     cmS    d'eau et 150     cm3     de soude à 36      Bé.    On agite     tin    quart d'heure,       essore    sur     büchner    et lave avec 150 cors d'eau.  On met le produit en     suspension    dans 150     cm3     d'éthanol et     agite    vivement durant un quart  d'heure; on essore, lave avec 150     cms    d'étha  nol et sèche à l'étuve à 100  à poids constant.

    On obtient ainsi 61 g de     diamino-2,4-(chloro-          4'-phényl)-5-éthyl-6-pyrimidine    de P. F. 241 .

Claims

REVENDICATIOINT: Procédé de préparation de la diamino-2,4- (chloro-4'-phényl)-5-éthyl-6-pyrimidine, carac térisé en ce que l'on condense 1a guanidine avec le (chloro-4'-phényl)-2-pentanone-3-oate d'éthyle, en ce que l'on chlore l'amino-2- hydroxy-4- (chloro-4'-phényl) -5-éthyl-6-pyrimi- dine obtenue et en ce que l'on fait agir l'am moniaque sur le produit de chloration. SOUS-REVEYDICATIO N S 1.

Procédé selon la. revendication, caracté risé en ce que la condensation de la guani- dine avec le (chIoro-4'-phényl)-2-pentanone-3- oate d'éthyle est effectuée dans l'oléum à 15-40%. 2.

Procédé selon la. revendication, caracté risé en ce qu'avant d'être chlorée, l'amino-2- hy droxy-4- (chloro-4'-phényl) -5-éthyl-6-pyrimi- dine est acétylée, la désaeétylation s'effectuant lors de la réaction avec l'ammoniaque. 3. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'amination est réalisée au sein d'un solvant.

Procédé selon la revendication et la sous-revendication 3, caractérisé en ce que le solvant utilisé a un point d'ébullition d'au moins 160 et en ce qu'on opère à la tempéra ture d'ébullition du solvant. 5. Procédé selon la revendication et les sous-revendications 3 et q, caractérisé en ce que le solvant utilisé est du phénol.