CH303835A - Procédé de préparation d'une 2-oxazoline substituée, antibiotiquement active. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation     d'une        d2-ogazoline        substituée,        antibiotiquement        active.       La. présente invention concerne la. prépa  ration de     J'-oxazolines    substituées, de for  mules  
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    dans lesquelles R. est. de l'hydrogène, un     halo-          Lyène    ou un radical     nitro,        alcoxv    inférieur ou  phényle.  



  On sait. que des composés de formules     ci-          dessus,    ainsi que les matière premières Utili  sées pour leur production, peuvent exister  sous forme de deux  isomères de structure   ou     diastéréoisomères,    aussi bien que sous forme  d'isomères optiques: D, L et DL. Les formes       diast.éréoisomères    sont désignées ici par        thréo         (trans)    et      érythro         (cis),    respective  ment.

   Chacun des deux     diastéréoisomères    de  chaque substance peut exister sous forme d'un       racéniate    et. sous forme de deux isomères     opti-          quement    actifs,     ee    qui donne au total  6 formes différentes par substance.

   Par suite    de la difficulté de représenter ces formes  différentes par des     formules        graphiques,    on  utilisera ici les formules habituelles de     struc-          tlue,    en plaçant     au-dessous    ou à côté de la  formule une remarque destinée à     désigner    la  configuration de     structure    et la configuration  optique     particulière    du composé.  



  On a préparé dans le     passé    les     oxazolines     correspondant. aux formules ci-dessus     dans    les  quelles R:     est    l'hydrogène ou un groupe nitro,  en faisant     réagir    un     hydrohalogénure    d'un     di-          chloroacét-imino-alcoyl-éther    avec un     1-phényl-          ou    un     1-p-nitrophényl-2-anino-propanediol-1,3.     Toutefois, ce procédé présente l'inconvénient  que la.

   préparation des     hydrohalogénures    des       dichloroa.cétimino-alcoyl-éthers        est    très diffi  cile et     coûteuse.    En outre, leur instabilité     né-          eessite        leur    emploi rapide     dans    le procédé.  



  La présente invention a pour but de  fournir     lin    procédé de préparation des     d2-          oxazolines    de l'une     des    formules ci-dessus,  qui supprime la nécessité de préparer et  d'utiliser à titre de matières premières les  dits     hydrohalogénures        instables.     



  Le présent brevet a pour objet un pro  cédé de préparation de l'une de ces     d2-oxazo-          lines    substituées, c'est-à-dire de la     thréo-2-di-          chlorom6thyl-4-        (p-nitrophényl)-hydroxymé-          thyl-d2-oxazoline    (formule II ci-dessus où     R     est un groupe     nitro).     



  Ce procédé est caractérisé en ce que l'on  fait réagir le     dichloracétonitrile    avec le thréo-           1-p-nitrophényl-2-amino-propanediol-1,D    de  formule  
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    dans des conditions telles que les différentes       '2-oxazolines    formées dans le mélange réac  tionnel ne     subissent.    pratiquement.

   aucune  hydrolyse sensible, et en ce qu'on sépare par  cristallisation fractionnée la     thréo-2-dichloro-          méthyl-4-(p-nitrophényl)        -hydroxyméthyl-J2-          oxazoline    de la     thréo    - 2 -     dichlorométhvl    -     4-          h-        .y        droxyméthyl    - 5     -p        -nitrophényl-d2-oxazoline     également présente dans le mélange réaction  nel, la première desdites     oxazolines    étant re  cueillie.  



  La     thréo-2-dichlorométhyl-4-(p-nitrophé-          nyl)-hydroxyméthyl-42-oxazoline        ainsi    obtenue  est une substance connue. Tous ses isomères  optiques (D, L et DL), mais en particulier  les formes optiques<B>D(-)</B> et DL sont des  agents thérapeutiques utiles en raison de leurs  propriétés antibiotiques, et peuvent également  servir comme intermédiaires pour la prépara  tion d'autres composés     organiques    possédant  de     précieuses    qualités thérapeutiques.  



  On obtient les meilleurs résultats en con  duisant la réaction dans des conditions an  hydres, c'est-à-dire sans avoir recours à un  solvant, ou bien dans un solvant organique  anhydre, car     dans    ces conditions, il ne se pro  duit pas de décomposition des     oxazolines    par  hydrolyse. On peut toutefois, si on le désire.  utiliser également des solvants aqueux, à con  dition de régler la. température et la durée de  la réaction ,de     fa@.on    à obtenir les     meilleurs          rendements    de la     42-oxazoline    désirée.

   On  peut utiliser comme solvant des cétones ali  phatiques inférieures, des alcools aliphatiques  inférieurs, des éthers cycliques, des mélanges  aqueux des solvants ci-dessus mentionnés, des  hydrocarbures aliphatiques inférieurs halo  génés, etc. A titre de solvants particuliers, on  peut mentionner l'acétone, le méthanol, le mé  thanol aqueux,     l'éthauol,        l'éthanol    aqueux.       l'isopropanol,        l'isopropanol    aqueux, le     dioxane,       le     dioxane    aqueux, le     tétrahy        drofurane    et le  chloroforme.  



  On conduit d'ordinaire la réaction à une  température relativement peu élevée, c'est  à-dire     inférieure    à 100  C dans la plupart (les  cas. La     gamme    préférée des températures de  la réaction est comprise entre<B>'-)0</B> et<B>75, C.</B>  Lorsqu'on utilise des températures comprises  entre 20 et 30  C, la. réaction est     terminée     d'habitude en     plusieurs    jours, tandis qu'à     des,     températures plus élevées (60-65      C),laréac-          tion    se poursuit rapidement et est terminée en  quelques heures.

   Si l'on utilise un solvant  aqueux comme milieu de la réaction, on doit  interrompre celle-ci au bout de 3 jours envi  ron à 25 à 30  C, au bout de 24 heures à 50  C  et au bout de 6 heures à 70  C afin de ré  duire au     minimum    l'hydrolyse des     J2-oxazo-          lines.     



  Les quantités relatives des réactifs ne sont  pas particulièrement critiques, mais en pra  tique on utilise habituellement un excès du       diehloracétonitrile    qui est meilleur marché et  qu'on peut se procurer plus facilement.  



  Le produit de la réaction consiste en un       niélan        ,,e    de     thréo-2-dielilorométliyl-4-liydroxy-          méthyl-5-p-nitrophényl-J2-oXaZoline    et de     thréo-          2-dichlorométliyl-4-(p-nitropliényl        )-liydroxymé-          thyl-d2-oxazoline.    Il est séparé en ses compo  sants par cristallisation     fractionnée    au sein  d'un solvant organique tel que le méthanol.

    un mélange de méthanol et     d'isopropanol,    de  méthanol et. d'éther de pétrole,     l'éthanol,    un  mélange d'éthanol et d'éther de pétrole, le     di-          chlorure    d'éthylène, etc.  



  Le procédé selon     ]'invention    est illustré  par les     exemples    suivants:  <I>Exemple 1:</I>  On chauffe au reflux pendant 4 heures  une solution formée de 100     fl     de     D-(-)-thréo-          1-p-nitroph6nyl-2-amino-propanediol-1,3,    60     g     de     dichloracétonitrile    et 1 litre de méthanol.

    On refroidit le mélange réactionnel et le pro  duit cristallin recueilli consiste en un     mélange     de     D-(-)-thréo        2-clielilorométhyl-4-liydroxy-          métliyl-5-p-nitrophényl--1'-oxazoline    et de  D- (-)     -thréo    - 2 -     dichlorométhyl-4-    (p-nitrophé-           nvl)-hydroxyméthyl-A2-oxazoline;    rendement:  87 g. En concentrant le filtrat du mélange  de la réaction, on obtient une récolte     supplé-          iiientaire    clé 34 g de ce mélange.

   On fait     soi-          ;rn.eusement.    recristalliser le mélange     dans    du  méthanol afin d'obtenir comme première ré  colte 45     @,    de     D-(-)-thréo        9-dichlorométhyl-4-          (p-nitrophényl        )-hydroxy        méthy        1-42-oxazoline.     fondant à     142-143     C;     (a)D    = - 180   (e     =        4,1301o    dans l'acétate d'éthyle).

   Si l'on  veut., on peut. évaporer le filtrat     méthanolique     jusqu'à. siccité, puis le reprendre et le faire  cristalliser au sein     d'isopropanol    pour obtenir  3g de D- (-)     -thréo    - 2 -     dichlorométhyl-4-          livclroxyméthy        1-5-p-nitrophényl    -     d=-        oxazoline,     fondant. à 133-134  C: (a) D = - 16        (c        =        3,2        %        clans        l'acétate        d'éthyle).     



  <I>Exemple</I>  On mélange et agite pendant 5 jours à la  température ambiante 200 g de     D-(-)-thréo-          1-p-nitrophényl-2-amino-propanediol-1,3;1.20    g  (le     dichloracétonitrile    et 2 litres de méthanol.  On recueille par filtration 222 g de matière  solide des isomères mélangés (75%). La     re-          eristallisation    dans du méthanol donne la  D- (-)     -thréo    - 2 -     dichlorométhyl-4-        (p-nitrophé-          ny        1)-hydx-oxy        méthy        l-d2-oxazoline    brute (11.5 g).

    Du résidu, après qu'il a été évaporé jusqu'à  siccité et recristallisé au sein de     l'isopropanol,     on peut. retirer 75 g de     D-(-)-thréo-2-di-          ehl        orométhy    1- 4 -     hydroxyméthy    1- 5     -p-nitrophé-          nyl-42-oxazoline    brute. Une deuxième     recris-          tallisation    de chacun de ces deux produits au  sein du solvant approprié élève les points de  fusion des produits isomères à 140-142  C et  133-l.34  C respectivement.  



       Exemple.   <I>3:</I>  On laisse reposer pendant 6 jours environ.  à la température ambiante, un mélange de  100 g de     DL-thréo-1-p-nitraphény        1-2-aniino-          propanediol-1,3,    60     g    de     diehloracétonitrile    et  1 litre de méthanol. On évapore le solvant et    fait recristalliser le résidu dans du méthanol  pour obtenir la     DL-thréo-2-dichlorométhyl-4-          (p        -nitrophényl)    -     hydroxyméthyl-42-oxazoline,     fondant à 163-164  C; rendement: 77 g.  



  En faisant évaporer     jusqu'à    siccité les  liqueurs mères résultant de cette cristallisa  tion et en faisant subir au résidu une cristal  lisation fractionnée au sein d'un mélange de  méthanol et d'acétate d'éthyle et finalement  du benzène, on peut obtenir la.     DL-thréo-2-          dichlorométhyl-4-hydr        oxyméthyl-5-p-nitrophé-          njTl-42-oxazoline,    fondant à     128-12c9     C; ren  dement: 35 g.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de la. thréo-2-di- ehlorométhyl-4- (p -nitrophényl)-hy droxymé- thyl-42-oxa.zoline, caractérisé en ce que l'on fait réagir le dichlora.cétonitrile avec le thréo- 1-p-nitrophényl-2-amino - propanediol -1,3 de formule EMI0003.0080 dans des conditions telles que les différentes 42-oxazolines formées dans le mélange réac tionnel ne subissent pratiquement aucune hydrolyse sensible,

   et en ce qu'on sépare par cristallisation fractionnée la. thréo 2-dichloro- méthyl-4-(p-nitrophényl) -hydroxyméthyl-A- oxazoline de la, thréo - 2 - dichlorométhyl - 4- hydroxyméthyl - 5 - p - nitrophényl-42-oxazoline également présente dans le mélange réaction nel, la, première desdites oxazolines étant re cueillie. SOUS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'on effectue la réaction dans des conditions anhydres. \?. Procédé selon la, revendication, caracté risé en ce que l'on utilise du méthanol comme solvant pour la réaction.