CH303834A - Procédé de préparation d'une forme antibiotiquement active du thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3. - Google Patents
Procédé de préparation d'une forme antibiotiquement active du thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3.Info
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Description
Procédé de préparation d'une forme antibiotiquement active du thréo-1-p-nitrophényl- 2-dichloracétamido-propanediol-1,3. La, présente invention concerne la prépa ration de 1-phényl-2-dichloracétamido-propane- diols-1,3 substitués, de formule:
EMI0001.0006
clans laquelle Ii, est de l'hydrogène, un halo gène ou un radical nitroy alcoxy inférieur ou phényle.
On sait que des composés de formule ci dessus, ainsi que les matières premières utili- s sée -s pour leur production, peuvent exister sous forme de deux isomères de structure ou diastéréoisomères, aussi bien que sous forme d'isomères optiques: D, L et. DL.
Les formes diastéréoisomères sont désignées ici par thréo (trans) et érythro (cis), respective ment. Chacun de ces deiLx diastéréoisomères petit exister sous forme d'un racémate et sous forme de deux isomères optiquement actifs, ce qui donne au total six formes différentes.
Par suite de la difficulté de représenter ces formes différentes par des formules graphiques, on utilisera ici les formules habituelles de struc ture, en pla.eant au-dessous ou à. côté de la formule une remarque destinée à, désigner la configuration de structure et la configuration optique particulière du composé.
Le présent brevet a pour objet un procédé de préparation de l'un de ces 1-phényl-2-di- chloracétamido - propanediols-1,3 substitués, c'est-à-dire d'ilne forme antibiotiquement ac tive du thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracét- amido-propanediol-1,3, dont l'isomère optique D est bien connu sous le nom de chloramphé- nicol .
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir le dichloracétonitrile avec le D- ou DL-thréo-1-p-nitrophényl-2-amino-propanediol- 1,3 au sein d'un milieu réactionnel aqueux, à une température inférieure à 100 C, et en ce que l'on poursuit la réaction jusqu'à ce qu'elle soit achevée en majeure partie au moins.
On obtient de ce fait la. forme optique D ou DL du thréo-1-p-nitrophényl-2-dichlor- acétamido-propanediol-1,3 (chlorainphénicol) ; ces deux formes optiques D et DL sont des substances connues servant d'antibiotiques.
On peut utiliser l'eau seule comme milieu de la réaction, mais il est préférable, en raison de la faible solubilité dans l'eau des matières premières et dit produit obtenu, d'utiliser à cet effet une solution aqueuse d'un solvant organique miscible avec l'eau. A titre de sol vants susceptibles de pouvoir être utilisés dans le procédé, on peut mentionner le méthanol, l'éthanol, l'acétone, l'isopropanol, le dioxane, etc., aqueux. On conduit. le procédé à une température inférieure à 100 C et. de préférence à une température comprise entre 20 et 65 C.
On obtient les meilleurs résultats en utili sant une température au voisinage de 20 à. 30 C, car, à cette température, il ne se pro duit pratiquement. pas de décomposition ther mique de l'amino-diol utilisé conune matière première. A des températures plus élevées (d'environ 70 C), le mélange réactionnel tend à prendre une coloration très foncée, ce qui diminue le rendement et rend plus difficile la séparation du produit. de la réaction.
Le procédé selon l'invention semble impli quer la formation d'un composé intermédiaire formé d'un mélange d'oxa.zolines qui subissent simultanément une hydrolyse partielle pour donner le thréo-1-p-nitrophényl-2-diehloracét- amido-propanediol-1,3 désiré, comme le repré sente l'équation suivante:
CHCl2 0 N OH ITH2 02N-/-@-CH-CH-CH20H C12CH-CN -f- 02N-/- j-CH-CH-CH20H -@ CHCl2 forme D-thréo ou DL-thréo C\ OH N 0 02N_#-CH-CH-CI-I2 0 H NH-C-CHCl2 02N-C@-CH-CH-CH20H forme D-thréo ou DL-thréo Afin d'obtenir des rendements satisfaisants du produit recherché,
il est par suite nécessaire de poursuivre la réaction jusqu'à ce que l'hydrolyse partielle dit produit intermédiaire soit sensiblement complète. En général, ceci nécessite au moins 4 jours à une température de la réaction de 20 à 35 C, environ 48 heures à 50 C et environ 8 heures à 75 C.
Les quantités relatives des réactifs ne sont pas particulièrement critiques, mais en pra tique on utilise un excès du dichloracétonitrile qui est meilleur marché et qu'on peut se pro curer plus facilement. De même, la. quantité de l'eau présente en tant. que milieu de la réaction n'est pas très critique, mais elle est en général de 10 Il/o au moins en poids du composé amino-diol utilisé.
Le. produit obtenu par le procédé selon l'invention .est un agent thérapeutique impor- tant. par ses propriétés antibiotiques et peut en outre servir connue intermédiaire en vue de la production d'autres composés organiques possédant de précieuses propriétés thérapeu tiques.
L'invention est illustrée par les exemples suivants: <I>Exemple 1:</I> On agite pendant 5 jours à la température ambiante (25 C environ) un mélange formé de 2,12 g de D-(-)-thréo-1-p-nitrophényl-2- amino-propanediol-1,3, 1 em3 de dichlor- acétonitrile et 25 cm3 d'un mélange à parties égales de méthanol et d'eau. On filtre le pro duit de la. réaction pour obtenir 1.45 g d'un produit fondant à 142 C. En concentrant le filtrat, on obtient. 0,8 g supplémentaire du produit fondant à 140-142 C.
On fait re- cristalliser les 2,25 g de la matière ainsi obte- nue au sein d'un mélange de méthanol et de dichlorure d'éthylène, puis de méthanol, afin d'obtenir 1,4 g du D-(-)-thréo-1-p-nitrophé- nyl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3 désiré, fondant à 149-150 C (rendement 33 %), et une seconde récolte de 0,3 g d'une matière cristalline fondant à 123-124 C.
La recris tallisation à partir du méthanol de la seconde récolte de cristaux donne une D-(-)-thréo-2- dichlorométhyl-4-hydroxyméthyl-5-p -nitrophé- nyl-d2-oxazoline pure, qui constitue un sous produit du procédé. Exemple On agite pendant 5 jours à 30 C un mé lange de 10,6 g de DL-thréo-1-p-nitrophényl- 2-amino-propanediol-1,3, 5 em3 de diehloracéto- nitrile et 125 cm3 d'un mélange à parties égale de méthanol et d'eau.
On refroidit le mélange réactionnel, puis on le filtre, pour recueillir par recristallisation au sein de mé thanol ou d'eau un DL-thréo-1-p-nitrophényl- 2-dichloracétamido-propanediol-1,3 cristallin pur, fondant à 150 C; rendement 41 %.
Claims (1)
- REVENDICATION: Procédé de préparation d'une forme anti- biotiquement active du thréo-1-p-nitrophényl- 2-dichloracétamido-propanediol-1,3, caractérisé en ce que l'on fait réagir le dichloracétonitrile avec le D- ou DL-thréo-1-p-nitrophényl-2- amino-propa.nediol-1,3 au sein d'un milieu réactionnel aqueux, à une température infé rieure à 100 C, et en ce que l'on poursuit la réaction jusqu'à ce qu'elle soit achevée en ma jeure partie au moins. SOUS-REVENDICATIONS 1.Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que l'on opère à une température comprise entre 20 et 35 C et en ce que l'on fait durer la réaction 4 jours au moins. 2. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que le milieu réactionnel utilisé est une solution aqueuse d'un solvant organique miscible avec. l'eau.
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| CH303834D CH303834A (fr) | 1952-03-01 | 1952-08-15 | Procédé de préparation d'une forme antibiotiquement active du thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3. |
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