CH331052A

CH331052A - Procédé de fabrication d'un composé bis-quinaldinique

Info

Publication number: CH331052A
Authority: CH
Inventors: Unger Schock Richard
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 1953-06-26
Filing date: 1954-06-26
Publication date: 1958-06-30

Description


  <B>Procédé de</B>     fabrication   <B>d'un</B>     composé        bis-quinaldinique       La présente invention se rapporte à un  procédé de fabrication de nouveaux composés       bis-quinaldiniques.     



  Les nouveaux composés obtenus par le  procédé selon l'invention montrent une activité  comme     trypanosides,    et certains d'entre eux  présentent une activité considérable contre les  organismes<I>T. gambienne</I> et<I>T.</I>     equiperdum.     D'autres de ces composés sont actifs contre       Endamoeba        histolytica.    D'autres encore sont  utiles comme produits intermédiaires dans la  préparation de composés chimiques physiologi  quement actifs.  



       Le    procédé faisant l'objet de la présente  invention pour la fabrication d'un composé  répondant à la formule  
EMI0001.0010     
    dans laquelle les R représentent des     substi-          tuants    monovalents, identiques ou différents,  qui peuvent être  
EMI0001.0013     
    -     NO,,   <B><I>-Ci,</I></B> NH, et  -     NHCOCH3    ;

      X es un groupe organique renfermant de 2  à 10 atomes de carbone et qui peut être un       alcoylène    à chaîne droite ou ramifiée, le phé  nyle,  -CH<B><U>,</U></B>     -CHOH-CH2-,     
EMI0001.0018     
    et -     (CH2)3    -     NRl    -     (CH2)3      où RI est l'hydrogène ou un alcoyle inférieur ;

    et les     R2,    qui peuvent être identiques ou dif  férents, représentent de l'hydrogène ou un al  coyle inférieur, est caractérisé en     ce    qu'on  condense par chauffage, avec une molécule  d'un     diamino    composé renfermant de 2 à 10  atomes de carbone, deux molécules d'une       quinaldine    de formule  
EMI0001.0026     
    dans laquelle R est un substituant monovalent,       R;

  ,    est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur  et Y est un substituant s'éliminant au cours de  la condensation, ou deux molécules de deux       quinaldines    répondant à cette même formule,  mais différant entre elles     quant    à la valeur de  R,     R2    ou Y, pour     entraîner    la     condensation     de la ou des     quinaldines    en position 4 avec      ledit     diamino    composé.

   Les composés peuvent  être transformés en vue de leur     utilisation    en  leurs sels acides d'addition, et quand R est le  groupe     diméthylamino,    on peut également pré  parer leurs sels d'ammonium quaternaire.  



  Les produits obtenus par ce procédé pré  sentent une union par le groupe     4-amino    des  noyaux de la     quinaldine    pour     former    une bis  structure symétrique, au moins     dans    son prin  cipe. Cette configuration de structure n'est pas  usuelle, l'union se faisant en position 6 des  noyaux de la     quinaldine    dans les     trypanosides     connus jusqu'ici.  



  Les exemples suivants illustrent le procédé  selon l'invention.  



  <I>Exemple 1</I>       N,N'-bis-(2-méthyl-6-amino-4-quinolyl)-          1,3-diaminopropane     Un mélange de 10,8 g de     4-méthoxy-6-          acétamidoquinaldine    (0,05 mol),<B>1,85</B> g de     1,3-          diaminopropane    (0,025 mol) et 30 g de phénol,  est chauffé sous un court condenseur à air, à  170 - 180  C pendant 16 heures. Le mélange  fondu chaud est versé dans 100 ml d'une so  lution 1 : 1     HCl-eau    et le mélange est agité  et chauffé sous     reflux    pendant 4 heures.

   Après  refroidissement; on     filtre    le     tétrachlorhydrate     brut et on le lave avec de l'éthanol, ce qui  donne 8,7 g d'un produit incolore. En. vue de  l'analyse, ce produit est cristallisé à nouveau  dans de l'acide chlorhydrique dilué.  



  Calculé d'après     C2        ;H,,,N,,        #        4HCl     C=51,89; H=5,67; N= 15,79.  Trouvé : C =<B>52,20;</B> H = 6,06 ; N = 15,61.  Si la dernière cristallisation est effectuée  dans de l'eau, c'est le     dichlorhydrate    qui se sé  pare sous forme de     tétrahydrate.     



  Calculé d'après     C23H2hN,;        2HCl   <I>-</I>     4H20     C = 51;98 ; H = 6,45 ; N = 15,82.  Trouvé: C = 51,71 ; H = 6,88 ; N = 15,78.  <I>Exemple 2</I>       N,N'-bis-(2-méthyl-6-amino-4-quinolyl)-          1,3-diaminopropanol-2     On fait réagir et l'on hydrolyse comme  décrit dans l'exemple 1 un mélange de 5,4 g    de     4-méthoxy-6-acétamidoquinaldine,    1,20 g  de     1,3-diaminopropanol-2    et 15 g de phénol.  On obtient 3,3 g de     tétrachlorhydrate    brut.  Une cristallisation dans l'eau donne le     di-          chlorhydrate-tétrahydrate    jaune cristallisé.

    Calculé d'après     C2.A0N,;0        #        2HCl        #        4H20     C = 50,45 ; H = 6,20 ; N = 15,35.  Trouvé: C = 49,89 ; H = 6,65 ; N = 15,38.

    <I>Exemple 3</I>       N,N'-bis-(2-méthyl-6-amino-4-quinolyl)-          octaméthylènediamine     On chauffe à 190 -     200,)    C pendant 2 heu  res, sous un petit condenseur à air, un mé  lange de 4,3 g, de,     4-méthoxy-6-acétamidoqui-          naldine,    1,44 g     d'octaméthylènediamine    (pré  parée par     réduction    catalytique du     subéroni-          trile)    et 10 g de phénol. Le produit brut hy  drolysé     comme    décrit dans l'exemple 1 donne  4,0 g du     dichlorhydrate    après une cristallisa  tion dans l'eau.

   Une nouvelle cristallisation  donne le sel pur sous forme de     trihydrate.     Calculé d'après     C23H3eN,        #        2HCl   <I>-</I>     3H20     C = 57,62 ; H =<B>7,60;</B>  N = 14,40 ; Cl = 12,15.  Trouvé : C = 57,64 ; H =<B>7,57;</B>  N = 14,86 ; Cl = 12,03.

    <I>Exemple 4</I>       N,N'-bis-(2-métlzyl-6-amino-4-quinolyl)-          p-phénylènediamine     On fait réagir 4,3 g de     4-méthoxy-6-aeét-          amidoquinaldine,    1,08 g de     p-phénylènedi-          amine    et 10 g de phénol comme décrit dans  l'exemple 1, et l'on hydrolyse le produit pour  obtenir 1,6 g du     dichlorhydrate-dihydrate.     Calculé d'après     C2oH#,..,N,,   <I>-</I>     2HCl        #        2H20     C=58,9; H=5,7; N=15,9.  Trouvé : C = 58,1 ; H = 6,1 ; N = 16,0.

    <I>Exemple 5</I>       N,N'-bis-(2-méthyl-6-amino-4-quirzolyl)-          heptaméthylènediamine     On chauffe à 190 -     200o    C pendant 2 heu  res et demie,<I>4,4 g</I> de 4-ehloro-6-acétamido-           quinaldine,    1,30 g     d'heptaméthylènediamine     (préparée par réduction catalytique du     pimélo-          nitrile)    et 10 g de phénol. Le mélange fondu  est versé dans<B>150</B> ml d'acétone et le produit  solide est séparé par filtration. Le rendement  en     dichlorhydrate    brut du dérivé     diacétyle    est  de 4,4 g.

   On effectue l'hydrolyse comme dé  crit dans l'exemple 1, en chauffant avec une  solution 1 : 1     HCl        concentré-eau.    On obtient  3,0 g du     tétrachlorhydrate    brut qui donne  2,1 g du     dichlorhydrate-monohydrate    par  cristallisation dans de l'eau chaude.  



  Calculé d'après     C2;H.,4N6        2HCl        #        H20          C=60,77;'H=7,18;N=15,75.     Trouvé: C = 61,14 ; H = 7,44 ; N = 16,18.  <I>Exemple 6</I>       N,N'-bis-(2-méthyl-6-amino-4-quittolyl)-          hexaméthylènediamine     On chauffe un mélange de 88,4 g de     4-          chloro-6-acétamidoquinaldine,    32,

  2 g     d'hexa-          méthylènediamine    à     72%        et        80        g        de        phénol,     sous reflux et en brassant, sur un bain d'huile  à 185 -     190o    C. Après 4 heures, .on verse le  produit fondu dans 1 litre d'acétone, en bras  sant et en refroidissant.

   Une     filtration    donne  le     dichlorhydrate    brut de     N,N'-bis-(2-méthyl-          6    -     acétamido    - 4 -     quinolyl)    -     hexaméthylènedi      amine. Le gâteau est remué et chauffé sous       reflux    avec 500     cm3    d'eau et 250     cm3    d'acide  chlorhydrique concentré, pendant 4 heures.  Après refroidissement et filtration, on obtient  83,6 g du     tétrachlorhydrate    brut.

   Ce dernier  est dissous dans<B>1000</B>     cm3    d'eau chaude et on  laisse cristalliser le     dichlorhydrate.    Le rende  ment est de 70,6 g de     dichlorhydrate-dihydrate.     Calculé d'après     C26H32N6   <I>-</I>     2HCl        #        2H20     N = 15,64.  Trouvé : N = 15,64.  



  Pour obtenir une forme plus soluble dans  l'eau, on fait le     di-iséthionate.    On prépare une  solution de 3,44 g de la base libre dans 35     cm3     d'acide acétique et 35     cm3    d'eau chaude. On  y ajoute 2,02 g d'acide     iséthionique    et on ré  duit le volume à 30     cm3    environ.

   Une addition    de 200     cm3    d'acétone précipite le sel qui est  cristallisé à nouveau dans de l'eau, donnant  4,5 g de     di-iséthionate    de     N,N'-bis-(2-méthyl-          6-amino-4-quinolyl)-hexaméthylènediamine.     Calculé d'après       C26H@2N6        #        2(HOCH2CH@S0,3H)     C = 50,26 ; H = 6,75 ; N = 11,71.  Trouvé: C =<B>50,10;</B> H = 6,64 ; N = 11,83.

    <I>Exemple 7</I>       N,N'-bis-(2-méthyl-6-nitro-4-quinolyl)-          hexaméthylènediamine     On chauffe comme dans l'exemple 6 un  mélange de 4,4 g de     4-chloro-6-nitroquinal-          dine    (J.     Chem.    Soc.<I>1939,</I> 563), 1,61 g     d'hexa-          méthylènediamine    et 10 g de phénol. La préci  pitation dans de l'acétone donne 5,5 g de pro  duit     brut.    La     cristallisation    dans de l'eau  chaude donne 2,6 g de     dichlorhydrate-trihy-          drate.     



  Calculé d'après     C26H2gN604        #        2HCl        #   <I>3H20</I>  N = 13,87.  



  Trouvé : N = 13,84.  <I>Exemple 8</I>       NI,N-'-bis-(2-méthyl-6-amino-4-quinolyl)-          bis-3-amirzopropylamirre     
EMI0003.0076     
    Un mélange de 4,3 g de     4-méthoxy-6-acét-          amidoquinaldine,    1,31 g de     bis-3-amino-pro-          pylamine    (J. Am.     Chem.    Soc. 67, 1994-1945)  et 10g de phénol est chauffé et hydrolysé  comme décrit dans l'exemple 6. On obtient  3,5 g de produit après cristallisation dans de  l'eau.  



  Calculé d'après     C26H33N7        #        3HCl        #        4H20     C = 49,96; H = 7,74 ; N = 15,69.  Trouvé: C = 49,93 ; H = 7,59 ; N = 15,47.      <I>Exemple 9</I>  <I>N,N'-bis-</I>       (2-méthyl-6-diméthylamino-4-quinolyl)-          hexaméthylènediamine     On     chauffe    comme décrit dans l'exemple 6  un mélange de 3,45 g de     4-chloro-6-dim6thyl-          aminoquinaldine,    1,26 g     d'hexaméthylènedi-          amine    et 10 g de phénol.

   On sépare le produit       comme    précédemment par     dilution    avec de  l'acétone. La cristallisation dans de l'eau  chaude donne 2,6 g du produit indiqué     ci-          dessus.     



  Calculé d'après     C3oH4oNo        #        2HCl        #        2H20     C=60,69; H=7,81; N= 14,16.  Trouvé: C = 59,67 ; H = 7,57 ; N = 14,23.  <I>Exemple 10</I>  <I>N,N'-bis-</I>       (2-méthyl-6-diméthylaminométhiodure-          4-quinolyl)-hexaméthylènediamine     On traite comme décrit dans l'exemple 6  un mélange de 3,6 g de     4-chloro-6-diméthyl-          aminométhiodure-quinaldine,    0,82 g     d'hexa-          méthylènediamine    et 10 g de phénol, et le pro  duit est isolé par dilution avec de l'acétone.

    Le produit bis indiqué ci-dessus, brut, est cris  tallisé deux fois dans de l'eau. Le rendement  est de 0,68 g. Point de fusion 178 - 1900 C en  donnant un verre.  



  Calculé d'après     C32H4oNo12        #   <I>2H20</I>  C = 47,76 ; H =<B>6,26;</B> N = 10,45.  Trouvé: C = 47,67 ; H = 5,99 ; N = 11,51.

Claims

REVENDICATION Procédé de fabrication d'un composé ré pondant à la formule EMI0004.0027 dans laquelle les R, identiques ou différents, représentent un substituant monovalent, X est un groupe organique renfermant de 2 à 10 atomes de carbone, et les R,, identiques ou différents, représentent de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, caractérisé en ce qu'on con dense par chauffage, avec une molécule d'un diamino composé renfermant de 2 à 10 ato mes de carbone, deux molécules d'une quinal- dine de formule EMI0004.0032 dans laquelle R est un substituant monova lent,

R2 est de l'hydrogène ou un alcoyle infé rieur et Y est un substituant s'éliminant au cours de la condensation, ou deux molécules de deux quinaldines répondant à cette même formule, mais différant entre elles quant à la valeur de R, R2 ou Y, pour entraîner la con densation de la ou des quinaldines en position 4 avec ledit diamino composé. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on utilise une quinald'ine substi tuée en position 6 par le groupe - N - (CH3), 2.

Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on utilise une quinaldine substituée en position 6 pour le groupe EMI0004.0042 3. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on utilise une quinal'dine substi tuée en position 6 par le groupe - NO, 4. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on utilise une quinaldine substi tuée en position 6 par le groupe - NH, 5. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on utilise une quinaldine substi tuée en position 6 par un ion<I>Cl.</I> 6.

Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on utilise une quinaldine substi tuée en position 6 par un groupe - NHCOCH3 7. Procédé selon la revendication., caracté risé en ce qu'on utilise un diamino-composé contenant un groupe alcoylène à chaîne droite. 8. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on utilise un diamino-composé contenant un groupe alcoylène à chaîne rami fiée. 9. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on utilise un diamino-composé contenant un groupe phényle. 10.

Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on utilise un diamino-composé contenant un groupe - CH, - CHOH - CHz 11. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on utilise un diamino-composé contenant un groupe EMI0005.0012 12. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on utilise un diamino-composé contenant un groupe - (CH2)3 - NRi - (CH-)3 où Rl est de l'hydrogène ou un alcoyle infé rieur. 13.

Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on chauffe deux molécules d'une 6-acétamidoquinaldine avec une molé cule d'un diamino-composé en présence de phénol, et en ce qu'on recueille le produit de réaction solide résultant. 14. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on chauffe deux molécules de 4-méthoxy-6-acétamidoquinaldine avec une molécule d'une alcoylènediamine en présence de phénol, en ce qu'on hydrolyse le mélange réactionnel et en ce qu'on recueille le produit cristallisé résultant. 15.

Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on chauffe deux molécules de 4-chloro-6-acétamidoquinaldine avec une molé cule d'une alcoylènediamine en présence de phénol, en ce qu'on hydrolyse le mélange ré actionnel et en ce qu'on recueille le produit cristallisé résultant.