CH337511A - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuckersenkend wirksamen Sulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel    R-SQ-NH-CO-NH-R1,    worin R einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis acht Kohlenstoffatomen und   Rt    einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis acht Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Sulfonylisocyanate der Formel    R-SO2-NCO    mit primären Aminen der Formel   R1NH.,    umsetzt. Die erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in entsprechende Salze überführt werden.



   R kann beispielsweise für Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl- und Cycloalkylalkylreste, wie Hexahydrobenzyl, stehen. Soweit es sich dabei um aliphatische Reste handelt, können diese sowohl geradkettig als auch verzweigt sein.   Rt    kann beispielsweise folgende Bedeutung besitzen:  Äthyl, Propyl, Allyl, Butyl, Butenyl, Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Hexahydrobenzyl. Auch hier können die Reste, soweit sie aliphatischer Natur sind, sowohl geradkettig als auch verzweigt sein.



   Die primären Amine, die für die Synthese herangezogen werden können, sollen vorzugsweise aliphatische bzw. cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste gesättigten oder ungesättigten Charakters mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen enthalten. Es können jedoch auch Reste mit bis zu acht Kohlenstoffatomen verwendet werden. Bei Resten mit mehr als acht Kohlenstoffatomen würde die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse im allgemeinen zurückgehen.



   Die Reaktionsbedingungen können weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.



   Als Lösungsmittel werden vorzugsweise indifferente organische Lösungsmittel verwendet. Beispielsweise seien aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, sowie Dioxan genannt.



   Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von im Verlauf der Reaktion entstandenen Sulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass die Verfahrensprodukte in verdünntem Ammoniak im Verhältnis 1 Volumteil Ammoniak zu 20 bis zu 30 Volumteilen Wasser aufgenommen und durch Ansäuern wieder ausgefällt werden.



   Bei den nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendbaren Ausgangsstoffen handelt es sich beispielsweise um Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkyl-sulfonylisocyanate, die als Alkylreste Propyl-, Butyl-(l)-, Butyl-(2)-, 2-Methyl-propyl-(l)-, Pentyl-(2)-, Pentyl-(3)-,   3 -Methyl-butyl-( 1)-,    2-Methyl-butyl-(l)-, Hexyl-(l)-, Hexyl-(2)-, 4-Methylpentyl-(2)-,   2-Äthyl-butyl-( 1)-,    Heptyl-(l)-, Heptyl (2)-, Heptyl-(4)-,   2,4-Dimethyl-pentyl-(1)-,    2,4-Di  methyl - pentyl - (3)-,    Octyl-(l)- und Octyl-(2), als Cycloalkylreste Cyclohexyl- und Cycloheptyl- und als Cycloalkylalkyl-reste Cyclohexylmethyl und Cyclo  hexyläthyl- tragen.

   Selbstverständlich können an Stelle der Sulfonylisocyanate auch solche Verbindungen verwendet werden, die bei der Reaktion derartige Sulfonylisocyanate abspalten, wie sie beispielsweise aus der deutschen Patentschrift Nr. 845042, Seite 1, Zeilen 16 bis 26, bekannt sind.



   Als primäre Amine der Formel   R1 - NH2    kommen beispielsweise in Betracht:   Äthyl-,    n-Propyl-, Isopropyl- n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-,   tert.Butyl-,    Pentyl-(l)-, Pentyl-(2)-,   Pentyl-(3),      3-Methyl - butyl-(l)-,    2-Methyl-butyl-(l)-, 2,2-Dimethyl-propyl-(l)-, 3-Methyl-butyl-(2)-amin, Hexylamine, wie Hexyl-(l)-amin und 2-Methyl-pentyl (l)-amin, Heptylamine, wie Heptyl-(l)-amin und Heptyl-(4)-amin, Octylamine, wie   Octyl-(l)-amin;      Alkenylamine:    Allylamin und   Crotylamin;    Cycloalkylamine: Cyclohexylamin und   Cyclopentylamin;      Cycloalkylalkylamine:    Cyclohexylmethylamin und   Cyclohexyläthylamin.   



   Die Verfahrenserzeugnisse bewirken, wie in Versuchen an Tieren und in klinischen Versuchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden.



  Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Ammoniak, alkalische Mittel, wie Alkalioder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder -bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen. Die Verbindungen sollen u. a. zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnruhr Verwendung finden.



   Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den Blutzuckerspiegel, beispielsweise von Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Katzen und Hunden, nachweisen. Verabreicht man beispielsweise normal gefütterten Kaninchen Verbindungen der beanspruchten Struktur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mg/kg in beispielsweise bicarbonat-alkalischer Lösung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von 3 bis 4 Stunden ein Maximum (etwa 30 bis   40 0/0.    des Ausgangswertes) erreicht.



   Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen ermittelt werden.



  Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.



   Nähere Angaben über pharmakologische und klinische Daten der Verfahrenserzeugnisse sind in der Schweizer Patentschrift Nr. 335651 enthalten.



   Beispiel    N-Cyclohexallsulfonyl-N'-isoamyl-harnsíoff   
Zu einer Lösung von 38 g Cyclohexansulfonylisocyanat   (Kp.,,    88 bis   94"    C, dargestellt aus Cyclohexansulfonamid und Phosgen), in 150 ml absolutem Benzol werden unter Rühren 19 g Isoamylamin langsam zugetropft. Nach einstündigem Kochen unter Rückfluss wird das Benzol abdestilliert, der Rückstand in verdünntem Ammoniak gelöst, die Lösung mit Kohle geklärt und mit Salzsäure in der Wärme angesäuert. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und mit wenig verdünnter Essigsäure gewaschen.



  Der so in guter Ausbeute erhaltene N-Cyclohexansulfonyl-N'-isoamyl-harnstoff wird im Vakuum über Kaliumcarbonat getrocknet und aus Essigsäuremethylester umkristallisiert. Schmelzpunkt 128 bis   129     C.



   In analoger Weise erhält man bei Verwendung von: a) Allylamin (13 g) den N-Cyclohexansulfonyl N-allyl-harnstoff, Schmelzpunkt 153 bis   154"C;    b) Cyclohexyl-methylamin (25 g) den N-Cyclohexansulfonyl-N'-cyclohexylmethyl-harnstoff,
Schmelzpunkt 149 bis   150"C;    c)   2,4-Dimethyl-pentylamin-(3)    (25 g) den N  
Cyclohexansulfonyl-n'- 2,4-dimethyl-pentyl-(3)-harn-    stoff, Schmelzpunkt 165 bis   166"C.      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuckersenkend wirksamen Sulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel R-SO2-NH-CO-NH-R1, worin R einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis acht Kohlenstoffatomen und Rl einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis acht Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylisocyanate der Formel R - SO, - NCO mit primären Aminen der Formel R1 - NH. umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennnzeichnet, dass man Sulfonylisocyanate der genannten Formel verwendet, worin R einen Alkylrest mit drei bis acht Kohlenstoffatomen bedeutet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennnzeichnet, dass man Sulfonylisocyanate der genannten Formel verwendet, worin R einen Cycloalkylrest mit höchstens acht Kohlenstoffatomen bedeutet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennnzeichnet, dass man Sulfonylisocyanate der genannten Formel verwendet, worin R einen Cycloalkylalkyl-rest mit höchstens acht Kohlenstoffatomen bedeutet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von indifferenten Lösungsmitteln durchführt.

   5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als indifferente Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe verwendet.

   6. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als indifferentes Lösungsmittel Dioxan verwendet.

   7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrenserzeugnisse mit Hilfe von Basen in entsprechende Salze überführt.

   8. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Salzbildung mit Hilfe von anorganischen Basen vornimmt.

   9. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Salzbildung mit Hilfe von organischen Basen vornimmt.