Verfahren zur Herstellung von substituierten Nortropinäthern Es wurde gefunden, dass man zii bisher unbekannten substituierten Nortropinät.hern der Formel I
EMI0001.0006
worin R1 --- H oder -OC"H2"_L1, n = 1, 2, 3, R:, = --C ",H2",+1, m = 1, 2, 3, 4, oder R2 = -CF12C.H5, wobei die Sübstituenten R1 und R:
, zusammen mindestens 2 C-Atome enthal ten, lind R3 = einen einwertigen aliphatischen, aromatisehen oder arylaliphatischen Rest be deuten, gelanmt, indem man ein substituiertes Nortropin der Formel II
EMI0001.0025
worin Y eine sekundäre Alkoholgruppe be deutet, die funktionell abgewandelt sein kann, mit einem einwertigen aliphatisehen,
aromati schen oder arylaliphatisehen Alkohol der For niel R.OH oder einem funktionellen Derivat, davon oder mit einem substituierten Diazo- methan umsetzt.
Es Eiar schon bekannt (CTSP. Nr. 2595405), dass aus Tropin und Pseudotropin durch Umsetzung mit Diplieny ldiazometlian die ent- sprechenden Benzhydryläther hergestellt wer den können.
Die vorliegende Erfindung be trifft ein Verfahren zur Herstellung von r'tliern der Tropanreihe, die sich von den er wähnten Tropin- und Pseudotropinäthern einerseits durch die Substitution des Tropan- gerüstes unterscheiden, sei es, dass das Kohlen stoffatom 6 eine 0-Alkylgruppe trägt, sei es, dass sich am Stiekstoffatoni ein anderer Sub- stituent befindet als im Tropin selbst, wobei die beiden Variationen simultan auftreten können.
Anderseits sind durch das vorliegende Verfahren nicht, nur Benzhydrylätlier, son dern auch verschiedene aliphatische, aroma tische und arylaliphatische substituierte Nor- tropinätlier zugänglich geworden.
Das Verfahren kann beispielsweise so aus geführt werden, dass man ein Nortropin der Formel II mit einem substituierten Diazo- inethan in einem organischen Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder erhöhter Tempe ratur behandelt. Oder man versetzt die Lö sung eines Nortropins der Formel II in einem organischen Lösungsmittel bei Zimmertempe ratur oder erhöhter Temperatur mit einer ein wertigen organischen Halogenverbindung in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels.
Die nach dem vorliegenden Verfahren her gestellten bisher unbekannten substituierten Nortropinäther sind basische Verbindungen, die mit Säuren beständige, bei Zimmertempe-
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ratur <SEP> feste, <SEP> kristallisierte <SEP> Salze <SEP> bilden. <SEP> Sie
<tb> zeichnen <SEP> sich <SEP> durch <SEP> therapeutisch <SEP> verwertbare
<tb> pharniakodcnamische <SEP> Eigenschaften <SEP> aus <SEP> und
<tb> sollen <SEP> z. <SEP> B. <SEP> als <SEP> Atropin-Ersatz <SEP> verwendet <SEP> wer den.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb> <I>6-1Zetltoxy-tropin-bc <SEP> ir.zlbyd.rylätlzer-h,ydro-</I>
<tb> <I>bromid</I>
<tb> Die <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 3,5 <SEP> g <SEP> 6-Methoxy-tropin
<tb> (A. <SEP> Stoll, <SEP> E. <SEP> Jucker <SEP> und <SEP> A. <SEP> Lindenmann,
<tb> Helc. <SEP> 37, <SEP> 495 <SEP> [1954]) <SEP> in <SEP> 5 <SEP> em3 <SEP> Benzol <SEP> wird
<tb> mit <SEP> Diphenyldiazomethan <SEP> (hergestellt <SEP> aus
<tb> 7,9 <SEP> g <SEP> Benzophenonhydrazon <SEP> und <SEP> 8,8 <SEP> g <SEP> gelbem
<tb> Queeksilbei-oxyd) <SEP> am <SEP> Rüekfluss <SEP> während <SEP> 2-1
<tb> Stunden <SEP> zum <SEP> Sieden <SEP> erhitzt.
<SEP> Man <SEP> versetzt <SEP> das
<tb> erkaltete <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> mit <SEP> 45 <SEP> em3 <SEP> Benzol,
<tb> 45 <SEP> em3 <SEP> 2n <SEP> Salzsäure <SEP> und <SEP> 600 <SEP> em3 <SEP> Wasser,
<tb> trennt <SEP> nach <SEP> Durchschütteln <SEP> die <SEP> Benzolsehieht
<tb> ab <SEP> und <SEP> wäscht. <SEP> die <SEP> wässerige <SEP> salzsaure <SEP> Schicht
<tb> mit <SEP> total <SEP> 60 <SEP> em3 <SEP> Benzol, <SEP> darin <SEP> mit <SEP> total
<tb> 120 <SEP> em3 <SEP> Äther. <SEP> Hierauf <SEP> macht <SEP> man <SEP> mit
<tb> 30 /oiger <SEP> Natronlauge <SEP> unter <SEP> starkem <SEP> Kühlen
<tb> alkalisch <SEP> und <SEP> extrahiert <SEP> mit <SEP> total <SEP> 500 <SEP> ein3
<tb> Benzol.
<SEP> Der <SEP> ölige <SEP> Eindampfrüekstand <SEP> der
<tb> über <SEP> Kaliumcarbonat <SEP> getrockneten <SEP> vereinig ten <SEP> Benzolextrakte <SEP> wird <SEP> in <SEP> etwa <SEP> 200 <SEP> er <SEP> n?,
<tb> Äther <SEP> aufgenommen <SEP> und <SEP> durch <SEP> Einleiten <SEP> von
<tb> trockenem <SEP> Bromwasserstoff <SEP> in <SEP> das <SEP> kristallin
<tb> ausfallende <SEP> 6-1VIet.ioxy-tropin-benzhydrpläther hydrobromid <SEP> übergeführt. <SEP> Sinp. <SEP> 230-231
<tb> nach <SEP> Umkristallisiereir. <SEP> aus <SEP> hlethanol/Äther.
<tb> <I>Beispiel. <SEP> 2</I>
<tb> <I>6-:iIeth.oxy-tropiia-be-ri.zh.ydryläth.er-h.ydro-</I>
<tb> <I>b <SEP> romid</I>
<tb> Man <SEP> versetzt <SEP> die <SEP> ;
Mischung <SEP> von <SEP> 3 <SEP> g <SEP> 6 Methoxy-tropin <SEP> und <SEP> 0,92g <SEP> Natriumearbonat
<tb> bei <SEP> 110 <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> innert <SEP> 11/,, <SEP> Stunden
<tb> mit <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 4,33 <SEP> g <SEP> Diphenylbrorn methan <SEP> in <SEP> 2 <SEP> cms <SEP> Benzol <SEP> und <SEP> steigert <SEP> die <SEP> Tem peratur <SEP> unter <SEP> weiterem <SEP> Rühren <SEP> innert <SEP> 3 <SEP> Stun den <SEP> auf <SEP> 125 . <SEP> Nach <SEP> dein <SEP> Abkählen <SEP> auf <SEP> 90 <SEP> bis
<tb> 95 <SEP> wird <SEP> das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> mit <SEP> 150 <SEP> ems
<tb> Wasser <SEP> versetzt <SEP> und <SEP> zweimal <SEP> mit <SEP> je <SEP> 50 <SEP> ein Benzol <SEP> ausgeschüttelt.
<SEP> Man <SEP> extrahiert <SEP> die <SEP> ver einigten <SEP> Benzolauszüge <SEP> mit <SEP> total <SEP> 1.80 <SEP> ems <SEP> 211
<tb> Salzsäure, <SEP> wäscht <SEP> die <SEP> salzsaure <SEP> Lösung <SEP> mit
EMI0002.0002
120 <SEP> cm3 <SEP> Ätlier <SEP> und <SEP> inaeht <SEP> sie <SEP> mit <SEP> 30 <SEP> /o <SEP> iger
<tb> Natronlauge <SEP> unter <SEP> starkem <SEP> Kühlen <SEP> alkalisch.
<tb> Die <SEP> alkalische <SEP> Lösung <SEP> extrahiert <SEP> man <SEP> mit
<tb> total <SEP> 500 <SEP> cni3 <SEP> Benzol <SEP> und <SEP> dampft <SEP> die <SEP> über
<tb> Kaliumearbonat <SEP> getrockneten <SEP> vereinigten <SEP> Ben zolextrakte <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> ein.
<SEP> In <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> des
<tb> öligen <SEP> Rückstandes <SEP> in <SEP> 200 <SEP> em3 <SEP> Äther <SEP> wird
<tb> trockener <SEP> Bromwasserstoff <SEP> eingeleitet, <SEP> wobei
<tb> das <SEP> 6-yletlioxy-tropin-benzlivdry <SEP> läther-hy <SEP> dro bromid <SEP> kristallin <SEP> ausfällt. <SEP> Die <SEP> Substanz <SEP> ist.
<tb> mit <SEP> der <SEP> nach <SEP> der <SEP> Vorschrift <SEP> von <SEP> Beispiel <SEP> 7
<tb> dargestellten <SEP> identisch.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 3</I>
<tb> <I>6-?IZe <SEP> th.ox <SEP> y-p <SEP> seucd <SEP> otro <SEP> piii-b <SEP> r <SEP> mh <SEP> yd <SEP> r <SEP> yZätlz <SEP> r <SEP> r_</I>
<tb> <I>h <SEP> yd <SEP> i-ob <SEP> i-oiiiid</I>
<tb> Die <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 3,5 <SEP> m <SEP> 6-3-lethoxy-pseudo tropin <SEP> (t1. <SEP> Stoll, <SEP> E. <SEP> .T <SEP> ueker <SEP> und <SEP> A. <SEP> Linden mann, <SEP> Helv. <SEP> 37, <SEP> 495 <SEP> [1954] <SEP> ) <SEP> in <SEP> 5 <SEP> ein- <SEP> Benzol
<tb> -wird <SEP> mit. <SEP> Diplieilyldiazonietlian <SEP> (hergestellt
<tb> aus <SEP> 7,9 <SEP> g <SEP> Benzopheiionliydrazon. <SEP> und <SEP> 8,8
<tb> gelbem <SEP> Quecksilberoxyd) <SEP> am <SEP> Rüekfluss <SEP> wäh reild <SEP> 24 <SEP> Stunden <SEP> zum <SEP> Sieden <SEP> erhitzt.
<SEP> Man <SEP> ver setzt <SEP> das <SEP> erkaltete <SEP> R.eaktiorisgerniseh <SEP> mit
<tb> 80 <SEP> em- <SEP> Benzol, <SEP> 60 <SEP> eni3 <SEP> 2n <SEP> Salzsäure <SEP> und
<tb> 600 <SEP> em3 <SEP> Wasser, <SEP> trennt <SEP> nach <SEP> Durelisehütteln
<tb> die <SEP> Benzolsehieht <SEP> ab <SEP> und <SEP> wäscht <SEP> die <SEP> wässerige
<tb> salzsaure <SEP> Schicht <SEP> mit <SEP> total <SEP> 80 <SEP> em3 <SEP> Benzol <SEP> und
<tb> darin <SEP> mit <SEP> total <SEP> 200 <SEP> em3 <SEP> :
Xtlier. <SEP> Hierauf <SEP> macht
<tb> man <SEP> mit <SEP> 30%iger <SEP> Natronlauge <SEP> unter <SEP> starkem
<tb> Kühlen <SEP> alkalisch <SEP> und <SEP> extrahiert <SEP> mit <SEP> total
<tb> 500 <SEP> em3 <SEP> Benzol. <SEP> Der <SEP> ölige <SEP> Eiridampfrüekstand
<tb> der <SEP> über <SEP> haliumcarbonat <SEP> getrockneten <SEP> ver einigten <SEP> Benzolextrakte <SEP> wird <SEP> in <SEP> etwa. <SEP> 200 <SEP> enl Äther <SEP> aufgenommen <SEP> und <SEP> durch <SEP> Einleiten <SEP> von
<tb> trockenem <SEP> Bromwasserstoff <SEP> in <SEP> das <SEP> kristallin
<tb> ausfallende <SEP> 6-Metlioxypseudotropin-benzliy drylätliei#-liydrobromid <SEP> übergeführt. <SEP> Smp. <SEP> 178
<tb> bis <SEP> l79 <SEP> nach <SEP> jTmhl@istallisierell <SEP> aus <SEP> Methanol/
<tb> lther.
<tb>
<I>Beispiel</I>
<tb> <I>6-atdtoa@ <SEP> y-t@olin-be <SEP> u <SEP> zlt. <SEP> ydr;ol/z.th <SEP> ei-h. <SEP> yd <SEP> rob-roiiaid</I>
<tb> Die <SEP> Lösung, <SEP> von <SEP> <B>3,8</B> <SEP> g- <SEP> 6--ltlioxy-tropin
<tb> (a. <SEP> Stoll, <SEP> E. <SEP> Jueker <SEP> und <SEP> A. <SEP> Lindenmann,
<tb> Helv. <SEP> 37, <SEP> 495 <SEP> [1954] <SEP> ; <SEP> in <SEP> 5 <SEP> ein- <SEP> Benzol <SEP> wird
<tb> mit. <SEP> Diplien;vl(liazometlra.n <SEP> (lierg-estellt <SEP> aus
<tb> 7,9 <SEP> g <SEP> Benzophenoribydrazon <SEP> und <SEP> 8,8 <SEP> gelbem
<tb> Quecksilberoxyd) <SEP> am <SEP> Rüekfluss <SEP> während <SEP> 24 Stunden zum Sieden erhitzt.
Man versetzt das erkaltete Reaktionsgemisch mit 45 eni3 Benzol, 45 ciii # 2n Salzsäure und 600 cm?, Wasser, trennt nach I)urelisehütteln die Benzolschieht ab und wäscht die wässerige salzsaure Schicht mit. total 60 em3 Benzol.
-Lind dann mit total 120 em3 Äther. Hierauf macht man mit 30%igerat.rorilauge unter starkem Kühlen alkalisch und extraliiert, mit total 500 em3 Benzol.
])er ölige Eindampfrückstand der über Kaliumearbonat getrockneten vereinig- ten Benzolextrakte wird in Äther aufgenom- nien und durch Einleiten von trockenem Bromwasserstoff in das kristallin ausfallende 6-:
ltlio"3--tropin-benzhydrylätlier-liy clrobromicl übergeführt. Smp. 185-187 (Zens.) nach Um- kristallisieren aus Äthanol/Äther.
EMI0003.0034
<I>Beispiel <SEP> 5</I>
<tb> <I>1'-.1t1). <SEP> ill-7iortropiii.-be <SEP> rizlz,9dryläther--1zyd <SEP> i@o-</I>
<tb> b <SEP> roili-icl
<tb> Man <SEP> erwärmt <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 219 <SEP> g <SEP> Di äthoxy-t.etra.hydrofura.n <SEP> in <SEP> 1,46 <SEP> Liter <SEP> Wasser
<tb> und <SEP> 3,.5 <SEP> eins <SEP> konz.
<SEP> Schwefelsäure <SEP> während <SEP> 2
<tb> Stunden <SEP> auf <SEP> 70-75 <SEP> und <SEP> gibt <SEP> die <SEP> so <SEP> erhaltene
<tb> Lösung <SEP> von <SEP> Succindialdehycl <SEP> zu <SEP> einer <SEP> Lösung
<tb> von <SEP> 583 <SEP> g <SEP> Aeetondicarlionsäure, <SEP> 876 <SEP> g <SEP> krist.
<tb> Natriuniaeeta.t <SEP> und <SEP> 112 <SEP> g <SEP> 70%iger <SEP> wässeriger
<tb> :
@thylaniinlösung <SEP> in <SEP> 17,5 <SEP> Liter <SEP> Wasser. <SEP> Man
<tb> sielli <SEP> den <SEP> pH-Wert <SEP> dieser <SEP> Mischung <SEP> mit <SEP> konz.
<tb> -Natronlauge <SEP> auf <SEP> 4.4-4,5 <SEP> ein <SEP> und. <SEP> lässt <SEP> sie
<tb> 3 <SEP> Tage <SEP> lau- <SEP> bei <SEP> Zimmertemperatur <SEP> stehen. <SEP> Die
<tb> anfangs <SEP> starke <SEP> Kohlendioxyd-Entwicklung <SEP> hat
<tb> aufgehört, <SEP> und <SEP> der <SEP> pii-Wert <SEP> des <SEP> Reaktions geniiselies <SEP> ist, <SEP> auf <SEP> 6,9 <SEP> gestiegen. <SEP> Man <SEP> schüttelt
<tb> die <SEP> Lösung <SEP> mit <SEP> etwa <SEP> \' <SEP> Liter <SEP> Chloroform <SEP> aus,
<tb> macht <SEP> die <SEP> wässerige <SEP> Schicht, <SEP> mit <SEP> konz.
<SEP> Natron lauge <SEP> alkalisch <SEP> und <SEP> entzieht <SEP> ihr <SEP> das <SEP> N-Ätliyl nortropinoir <SEP> durch <SEP> Extraktion <SEP> finit <SEP> insgesamt
<tb> S1 <SEP> Liter <SEP> Chloroform. <SEP> Der <SEP> Chloroformextrakt
<tb> wird <SEP> über <SEP> Magnesiumsulfat <SEP> getrocknet <SEP> und
<tb> im <SEP> Vakuum <SEP> eingedampft. <SEP> Aus <SEP> dem <SEP> Rückstand
<tb> icii-d <SEP> durch <SEP> Fraktionierung <SEP> im <SEP> Hoelivakuum
<tb> N-_ltliyl-nortropinon <SEP> gewonnen, <SEP> das <SEP> unter
<tb> 0,002 <SEP> mm <SEP> Iig <SEP> bei <SEP> 45-52 <SEP> übergeht.
<tb>
1Tan <SEP> hydriert <SEP> 15 <SEP> g <SEP> .IV- <SEP> thyl-nortropinon <SEP> in
<tb> 60 <SEP> eins <SEP> abs. <SEP> Äthanol <SEP> mit <SEP> Raney-Niekel <SEP> wäh rend <SEP> 5 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> einem <SEP> Anfangsdruel#: <SEP> von 60 atü und einer Temperatur von 40-15 , dampft. die vom Katalysator abfiltrierte Lö sung im Vakuum ein und reinigt das zurück- ;
bleibende N-Äthyl-nortropin durch Destilla tion im Hochvakuum. Sdp. 78-80 bei 0,7 mm Hg. Das H7 droehlorid zeigt nach dem aus Äthanol/Ätlier einen Smp.
von 21.6-218 .
Die Lösung von 3,13 g N-Ätliyl-nortropin in 5 cm' Benzol wird mit Diplienyldiazome- t.ha.n (hergestellt aus 7,9 g Benzophenonhy- drazon und 8,8 g gelbem Quecksilberoxyd) am Rüekfluss während 24 Stunden zum Sieden erhitzt.
-Man versetzt das erkaltete Reaktions- gemiseh mit 80 eins Benzol, 60 em3 2n Salz säure und 600 cm-' Wasser, trennt nach Durchschütteln die Benzolsehicht ab und wäscht die wässerige salzsaure Schicht mit i total 80 ein-' Benzol und darin mit. total 200 cm3 Äther.
Hierauf macht. man mit 30%igei- Natronlauge -unter starkem Kühlen alkalisch und extrahiert mit total 500 cm3 Benzol.
Die vereinigten Benzolext.rakte wer den über Kaliumcarbonat getrocknet, das Ben zol am Vakuum entfernt, der ölige Rückstand in etwa 200 eins Äther aufgenommen und durch Einleiten von Bromwasserstoff in das N-Äthyl-nortropin-benzhydryläther-hydrobro- mid übergeführt.
Smp. 226-228 nach 'Um- kristallisieren aus Methanol/Äther. Beispiel. <I>6</I> V-atlz@l-7zortropin.-b c nzlz@d7ylä. the7-lzyd ro- bromid. Man versetzt die Mischung von 3 g N Äthyl-nortropin und 1,0'? g '-Natriumcarbonat bei 110 unter Rühren innert 11/2 Stunden tropfenweise mit.
einer Lösung von 4,69g Di- phenylbrommethan in 2 cm3 Benzol und stei gert die Temperatur unter weiterem Rühren innert 3 Stunden auf 125 . Nach dem Ab kühlen auf 90-95 wird das Reaktionsgemisch mit 100 cmj Wasser versetzt und mit total 150 eins Benzol extrahiert.
Man extrahiert die vereinigten Benzolauszüge mit total 150 em3 2n-Salzsäure, wäscht die salzsaure Lösung mit 100 eins Äther und macht sie mit 30 % iger Natronlauge unter starkem Kühlen alkalisch.
Die alkalische Lösung extrahiert man mit total 300 cm3 Benzol und dampft die über Kaliumearbonat getrockneten vereinigten Beil zolextrakte im Vakuum ein. In die Lösung des öligen Rückstandes in etwa 200 em3 Äther wird trockener Bromwasserstoff eingeleitet, wobei das N-Äthyl-nortropin-betizhydryläther- hydrobromid kristallin ausfällt. Die Substanz ist mit der nach der Vorschrift von Beispiel 5 dargestellten identisch.
Beispiel <I>i</I> N-Äth.yl-nortropin-be itzhydryldther-hydro- brontid Man erhitzt die Lösung von 1,5 g N-Ätllyl- nortropin, 3,7 g Diphenylbrommethan und 1.85 g Tri-n-butylamin in 10 cm3 Benzol wäh rend 5 Stunden zum Sieden.
Die abgekühlte rotbraune Lösung wird zunächst mit 20 eins Wasser ausgeschüttelt und dann mit total 50 cin3 2n-Salzsällre extraliiert. Man versetzt den salzsauer-wässerigen Extrakt unter Küh lung mit 2n-Natronlallge bis zur alkalischen Reaktion und extrahiert mit total 150<B>cm,</B> Chloroform.
Die über Natriumsulfat get.roek- neten vereinigten Chloroformextrakte hinter lassen nach dem Eindampfen, im Vakuum als Rückstand N-Äthyl-nortropiri-benzhydryläther, der direkt in das Hydrobromid übergeführt wird.
N-Äthyl-nortropiil-benzhydryläther-liy- drobromid, Smp. 223-224 nach Umkrista.lli- sieren aus Methanol/Äthei-. <I>Beispiel 8</I> <I>N</I> .ith.yl-pseudo-nortropin-bc @izhydryl- äthei--Tt yd,)#obromid Man gibt zu.
einer Lösung von 10g N- Äthvl-nortropinon in 140 cni3 abs. Äthanol innert 1 Stunde unter starkeng Rühren por- tionenweise 10 g Natrium zu. Die unter ver mindertem. Druck auf etwa 60 eins eingeengte Reaktionslösung wird mit 500 cni3 Wasser versetzt, mit Kochsalz gesättigt und mit total 400 eins Chloroform extrahiert.
Die über Ma- gnesiumsulfat getrockneten vereinigten Chlo- roformextrakte hinterlassen beim Eindampfen im Vakuum als Rückstand N-Ätliyl-pselldo- nortropin, das durch Destillation im Hoch vakuum gereinigt wird. Sdp. 100-110 bei 0,8 nnri Ilg. Smp. 87-89 nach dem Umkri- stallisieren aus Äther.
Die Lösung von 3,13 g N-Ätliyl-pseudo- nortropin in 5 cm3 Benzol wird mit Diphenyl- diazolnetlia.n (hergestellt aus 7,9 g Beilzo- pheilonhydrazon und 8,8 g gelbem Quecksil beroxyd) am Rüekfluss während 2-1 Stunden zum Sieden erhitzt.
Man versetzt das erkaltete Reaktionsgemisch mit<B>100</B> ein-' Benzol, 60 em3- 2n Salzsäure und 2000 cni3 Wasser, trennt nach Durehsehütteln die Benzolschicht ab und wäscht die salzsaure wässerige Schicht mit total 80 ein-' Benzol und dann mit total 400 cni3 Äiher. Hierauf macht man mit 30%iger Natronlauge unter starkem Kühlen alkaiiseli und
extrahiert mit total 1500 ein Benzol. Der ölige Eiilclampfrüekstand der über Kaliumcarbonat getrockneten, vereinig ten Benzolextra.kte wird in etwa 200 eni3 Äther aufgenommen und durch Einleiten von trockenem Bromwasserstoff in das kristallin ausfallende N-Ätliyl-pseudo-nortropin-benz- h.Tdr@#lätlier-liydi-obroinid übergeführt. Snip. 222-223 nach Umkristallisieren aus Äthanol/ Äther.
<I>Beispiel 9</I> N-Prop yl-7tortr-opiit-be-razltyd i yldtker--hydr@o- bromid Man erwärmt die Lösung von 219 g Di- äthox\#-tetrahydrofuran in 1460 cm3 Was ser und 3,5 em3 konz. Schwefelsäure während 2 Stunden auf 70-75 und gibt.
die so erhal tene Lösung von Sueeinaldehyd zu einer Lö sung von 583 g Aeetondicarbonsä.ure, 876 g krist. Natriumaeetat und 103,5g Propylamin in 17,5 Liter Wasser. Man stellt den PH-Wert dieser Mischung mit konz. Natronlauge auf 4,4---4,5 ein und lässt sie 3 Tage lang bei Zimmertemperatur stellen.
Die anfangs starke Kohlendioxyd-Entwicldung hat aufgehört, lind der pH-Wert des Reaktionsgemisches ist auf 6,0 gestiegen. Man schüttelt die Lösung mit etwa 2 Liter Chloroform aus, macht die wässe rige Schicht finit konz. Natronlauge alkalisch und entzieht ihr das N-Propcl-igortropinon
EMI0005.0001
durch <SEP> Extraktion <SEP> mit. <SEP> insgesamt <SEP> 10 <SEP> Liter
<tb> Chloroform. <SEP> Der <SEP> Chloroformextrakt <SEP> wird <SEP> über
<tb> lIa"nesitimstilfat <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> im <SEP> Vakuum
<tb> cin#,cdampft.
<SEP> Aus <SEP> dem <SEP> Rückstand <SEP> wird <SEP> durch
<tb> Fraktionierung <SEP> im <SEP> IIoehvalztitini <SEP> N-Propyl nortropinon <SEP> gewonnen, <SEP> das <SEP> unter <SEP> 0,001 <SEP> mm
<tb> IIg <SEP> bei <SEP> 60-67 <SEP> übergeht.
<tb>
JIan <SEP> hydriert <SEP> 70 <SEP> g <SEP> N-Prol)yl-riortropinon
<tb> in <SEP> <B>50</B> <SEP> eni3 <SEP> abs. <SEP> Äthanol <SEP> mit <SEP> Ranev-Niekel <SEP> wäh i ciicl <SEP> 5 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> einem <SEP> Anfangsdruck <SEP> von
<tb> 60 <SEP> atü <SEP> und <SEP> einer <SEP> Temperatur <SEP> von <SEP> -10-4a ,
<tb> dampft. <SEP> die <SEP> vom <SEP> :Katalysator <SEP> abfiltrierte <SEP> Lö simw <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> ein <SEP> und <SEP> reinigt. <SEP> das <SEP> zurück ,ebliebene <SEP> N-Propyl-nortropin <SEP> durch <SEP> Destil Talion <SEP> im <SEP> Vakuum. <SEP> 8d1). <SEP> 121-122 <SEP> bei <SEP> 13 <SEP> nlm
<tb> Ilg. <SEP> Das <SEP> Hydrochlorid <SEP> zeigt <SEP> nach <SEP> dem <SEP> Um kristallisieren <SEP> aus <SEP> Methanol/Ätlier <SEP> einen <SEP> Snip.
<tb> von <SEP> 207--202 .
<tb>
Die <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 3,-I <SEP> g <SEP> \'-Propyl-nortropin
<tb> in <SEP> 5 <SEP> em3 <SEP> Benzol <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Dipheny <SEP> ldiazo nietban <SEP> (hergestellt <SEP> aus <SEP> 7,9g <SEP> Benzophenon hydrazon <SEP> und <SEP> 8,8 <SEP> g <SEP> geibeni <SEP> Quecksilberoxyd)
<tb> ani <SEP> Rüelcfluss <SEP> während <SEP> 2-1 <SEP> Stunden <SEP> zum <SEP> Sie den <SEP> erhitzt.
<SEP> Man <SEP> versetzt <SEP> das <SEP> erkaltete <SEP> Reak tionsgemiseh <SEP> mit <SEP> 80 <SEP> eins <SEP> Benzol, <SEP> 60 <SEP> eni3 <SEP> 2n
<tb> Salzsäure <SEP> und <SEP> 600 <SEP> ein-' <SEP> Wasser, <SEP> trennt <SEP> nach
<tb> Durebsehütteln <SEP> die <SEP> Benzolsehieht <SEP> ab <SEP> und
<tb> w <SEP> 'iseht <SEP> die <SEP> wässeri-e <SEP> salzsaure <SEP> Schicht <SEP> mit
<tb> total <SEP> 80 <SEP> eins <SEP> Benzol, <SEP> dann <SEP> mit <SEP> total <SEP> 200 <SEP> ein' :xtlier. <SEP> Hierauf <SEP> macht <SEP> man <SEP> mit <SEP> 30 ;
oiger <SEP> Na ti,onlau-e <SEP> unter <SEP> starkem <SEP> Kühlen <SEP> alkalisch <SEP> und
<tb> extrahiert <SEP> finit <SEP> total <SEP> 500 <SEP> em3 <SEP> Benzol. <SEP> Der <SEP> über
<tb> Kaliumearbonat <SEP> getrocknete <SEP> Benzolextrakt
<tb> wird <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> eingedampft., <SEP> der <SEP> ölige
<tb> Rückstand <SEP> in <SEP> \00 <SEP> em3 <SEP> -Äther <SEP> aufgenommen
<tb> itnd <SEP> durch <SEP> Einleiten <SEP> von <SEP> trockenem <SEP> Brom wasserstoff <SEP> in. <SEP> das <SEP> kristallin <SEP> ausfallende <SEP> N Yropyl-nortropin-1)enzhy <SEP> dryläther-hydrobro mid <SEP> überreführt. <SEP> Smp. <SEP> l_86-187 <SEP> nach <SEP> dem
<tb> I\mkristallisieren <SEP> aus <SEP> Metlianol/:ither.
EMI0005.0002
<I>Beispiel. <SEP> 10</I>
<tb> <I>N-@I.thyl-n <SEP> ort <SEP> ropin.-b <SEP> e <SEP> fit <SEP> zh <SEP> yd <SEP> r- <SEP> yl <SEP> äthe <SEP> r-h-yd <SEP> ro-</I>
<tb> <I>brorn,id</I> Man versetzt die Mischung von 2,0 g N- .'ltliyl-nortropin und<B>0,87</B> g iNTatriumäth@#lat bei I10 unter Rühren innert 1 Stunde mit einer Lösung von 3,
1 g Diphenylbrdmmethan in 3 eins Benzol und steigert die Temperatur unter weiterem Rühren innert 8-1.2 Stunden auf l25 . Nach dem Abkühlen wird das Re- aktionsgeinisch mit<B>100</B> em3 Wasser versetzt, und die wässerige Lösung mit total 150 em3 Benzol ausgeschüttelt.
Man extrahiert den Benzolextrakt darauf mit insgesamt 200 eins 211 Salzsä.ure, wäscht die salzsaure Lösung mit 50 eins Äther und macht mit 30o/oiger Na tronlauge unter starkem Kühlen alkalisch (Lackmus). Die alkalische Lösung extrahiert man mit total 250 ein' Benzol und dampft die über Kalitimcarbonat getrockneten, ver einigten Benzolextrakte im Vakuum ein.
In die Lösung des öligen Rückstandes in 80 em3 abs. Äther wird trockener Bromwasserstoff eingeleitet (bis 7)g 3), wobei sieh das N-1t.hy1- nortropin-benzhvdrylätlier-hydrobromid kri stallin ausscheidet.
Nach LTmkristallisieren aus 1T(,thanol/Äthei- Smp. 226=228 (Zers.). <I>Beispiel 11</I>
EMI0005.0036
<I>N-Pi-opyl-I)seud <SEP> o-nortropin-benzibydrylüth.er--</I>
<tb> <I>hydrobromid</I> Man versetzt die Mischung von 5,0 g N Propyl-pseudo-nortropin und 1,5g Natrium earbonat bei 110 unter Rühren innert 11/2 Stunden mit einer Lösung von 7,
3 g Diphenyl- brommethan in 4 ein-' Benzol und steigert die Temperatur langsam -unter weiterem Rüh ren innert 3 Stunden auf l25 . Nach dem Ab kühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 eins Wasser versetzt und die wässerige Lösung mit total 160 eni3 Benzol ausgeschüttelt.
Man ex trahiert die vereinigten Benzolauszüge darauf mit insgesamt 300 eins 2n Salzsäure, wäscht die salzsaure Lösung mit 80 em3 Äther und macht mit 15 a/o iger Natronlauge unter Küh len alkalisch (Lackmus). Die alkalische Lö sung extrahiert man mit 400 em3 Benzol und dampft die über Kaliumcarbonat getrock neten, vereinigten Benzolextrakte im Vakuum ein.
Der ölige Rückstand wird über Alumi niumoxyd chromatographiert. Der eluierte N- Prop,#Tl-psetido-nortropin-benzh3-dryläther wird anschliessend in 80 em3 abs. Äther aufgenom- tuen und trockener Bromwasserstoff einge leitet (bis pH 3),
wobei sich das N-Propyl- pseudo - nortropin - benzhy dryläther- hydrobro- mid kristallin ausscheidet. Nach T?mkristalli- sieren aus Methanol/Äther Smp. 190-191 ,(Zerr. ) .
<I>Beispiel 12</I> N-Pi-opyl-pseztd o-ntoi-ti-opin-be ii zli.yd7- yl äthe i-- lbyd7-oba-ontid Die Lösung von 3,2 g N-Propyl-pseudo- nortropin in 5 cms abs. Benzol wird mit Diphenyldiazomethan (hergestellt aus 7,7 g Benzophenonhydrazon und 8,8 g gelbem Quecksilberoxyd)
am Rliekfluss während 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Man versetzt. das erkaltete Reaktionsgemisch mit 40 cm3 Benzol, 45 ein- 211 Salzsäure und 400 ein- Wasser,
trennt nach Durchschütteln die Ben- zolschieht ab und wäscht die wässerige salz saure Schicht mit total 60 cin3 Benzol und dann mit total 100 ein- A.thei#. Hierauf macht man mit 30%iger Natronlauge unter Kühlen alkalisch und extrahiert mit total 400 em3 Benzol.
Die vereinigten Benzolextrakte wer den über Kaliumearbonat getrocknet und das Benzol im Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand wird durch Chromatographie ge reinigt, der eluierte N-Propyl.-pseudo-nortro- pin-benzliy dryläther anschliessend in 40 eni3 abs. Äther aufgenommen und trockener Brom wasserstoff eingeleitet (bis PH 3), wobei sich das N-Propyl-pseudo-nortropin-benzhydryl- ätlier-hydrobromid kristallin ausscheidet.
Nach Umkristallisieren ans Methanol/Äther Smp. 190-l92 (Zers.).
Beispiel <I>13</I> <I>N</I> -Butyl-noi-tropin-be itzh ydryldth.erlt yd ro- b ro2nid Die Lösung von 3,07g N-Butyl-nortropin in 5<B>e1113</B> Benzol wird mit Diphenyldiazo- methan (hergestellt aus 7,9g Benzophenon- bydrazon und 8,8 g gelbem Quecksilberoxyd) am Rückfluss während 24 Stunden auf 80 bis 85 erhitzt.
Man verfährt weiter, wie im Beispiel. 12 beschrieben. Nach Umkristallisie- ren aus Aceton/Petroläther und anschliessend aus Methanol/Äther Smp. 194---195 (Zerr.).
<I>Beispiel 14</I> N-Ä t\b yl-noi,ti,opin-co-(a-n apltth yl)-b <I>e</I> ii.z yläthe r Man versetzt eine I1lisehung von 2,4 g N-Ätb,yl-iiortropin und 1,4 g Natriumcarbonat unter Rühren bei 110 innert 11/2 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 4,7 g Phenyl-a-na.phthy l-clilormethan in 3 em3 Ben zol.
Unter weiterem Rühren wird die Tenipe- r atur sodann noch 4 Stunden auf l25 gehal ten. Nach dem Abkühlen wird das R.eaktions- gemiseh in 100 em3 Wasser aufgenommen und mit. total 2.50 ein- Benzol ausgeschüttelt. Man extrahiert darauf die vereinigten Benzolans- züge mit. insgesamt 200 em3 211 Salzsäure, wäscht die salzsaure wässerige Lösung mit.
100 em3 Äther und macht sie mit 30%iger Natronlauge unter Kühlung alkalisch. Man extrahiert mit total 350 em3 Benzol, trocknet den Benzolextrakt über Magnesiumsulfat und entfernt das Benzol im Vakuum.
In die Lösung des öligen Riiekstandes in etwa 150 em3 Äther wird trockener Bromwas serstoff eingeleitet. Die rohe freie Ätherbase wird durch Chromatographie an Aluminium- oxyd gereinigt, wobei der Äther durch ein Gemisch von Petroläther-Benzol (1 :l) eluiert wird. Das N-Äthyl-nort.ropin-(,)-(a-naphthyl)- benzviäther-hydrobromid wird in sehr hvgro- skopiseben Kristallen erhalten.