CH336813A - Procédé de préparation de la p-nitroacétophénone - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de la     p-nitroacétophénone       La présente invention se rapporte<B>à</B> un procédé  de préparation de la     p-nitroacétophénone.     



  La     p-nitroacétophénone    est devenue dans ces  derniers temps une substance chimique industrielle  ment importante. Elle constitue la matière de départ  du procédé le plus largement employé dans l'indus  trie pour la préparation de l'antibiotique     chloramphé-          nicol    par synthèse chimique. Une forte partie du  coût de production du     chloramphénicol    est attribuable  directement au prix de la matière première, la     p-ni-          troacétophénone,    qui, jusqu'à présent a été élevé  du fait que l'on manque d'un procédé de production  peu coûteux.

   On a<B>déjà</B> proposé et essayé divers pro  cédés pour préparer la     p-nitroacétophénone,    mais ils  ont tous le même désavantage de ne donner que de  faibles rendements, et par conséquent d'être coû  teux. Le plus pratique de ces procédés et celui que  l'on pense être le plus employé, comprend l'oxy  dation de     p-nitroéthylbenzène    avec de l'air. Sans ca  talyseur d'oxydation on peut obtenir des rendements  d'environ<B>30</B> % du rendement théorique, en faisant  passer de l'air en bulles<B>à</B> travers du     p-nitroéthyl-          benzène,   <B>à 135-1450 C</B> pendant vingt-huit heures  (voir brevet     U.S.A.        No   <B>2674628,</B> délivré le<B>6</B> avril  1954).

   Quand on emploie un catalyseur d'oxydation,  le rendement obtenu n'est que de<B>10 à</B> 20     11/o    du  théorique. Comme on le voit, ce procédé souffre non  seulement du désavantage de rendements faibles, mais  encore nécessite l'emploi de températures relative  ment élevées, et la mise<B>à</B> disposition de vases de  réaction coûteux pendant des périodes de temps pro  longées. De plus, la réaction est peu sûre et le mé  lange de réaction doit être soumis<B>à</B> une distilla  tion fractionnée<B>à</B> la fin de la réaction pour sépa  rer la     n-acétonhénone        chercbée    de la matière nre-         miùre    inchangée et de grandes quantités d'impuretés.

    Cette dernière opération non seulement exige un  temps considérable pour être complète, mais encore       entreine    l'emploi d'un appareil de distillation coû  teux, ce qui     accroit    encore le coût de la production.  



  Le procédé selon l'invention, qui permet     eéviter     les inconvénients des procédés connus, consiste<B>à</B> faire  réagir du nitrate     d'(x-méthyl-p-nitrobenzyle    avec au  moins un équivalent d'une substance fortement ba  sique. La réaction se produit rapidement, en la plu  part des cas     exothermiquement,    en donnant un rende  ment très élevé, en certains cas presque théorique, en  la     p-nitroacétophénone    cherchée. On peut employer,  dans ce procédé, une grande variété de substances  fortement basiques, et les conditions de l'opération  peuvent considérablement varier.

   En général, les  substances fortement basiques que l'on a trouvées  propres<B>à</B> être utilisées dans le procédé selon l'in  vention, sont celles ayant une constante de dissocia  tion non inférieure<B>à 10-3.</B> Parmi les divers genres de  substances fortement basiques qui rentrent dans cette  catégorie, on peut citer les hydroxydes de métaux  alcalins, les carbonates de métaux alcalins, les oxydes  de métaux alcalins, les     alcoxydes    de métaux alcalins,  les     amidures    de métaux alcalins, les hydroxydes de  métaux alcalino-terreux, les oxydes de métaux alca  lino-terreux, les     alcoxydes    de métaux alcalino-terreux,  les     amidures    de métaux alcalino-terreux, les amines  organiques tertiaires fortement basiques,

   les amines  organiques secondaires fortement basiques, les     hy-          droxydes    d'ammonium quaternaire d'amines tertiaires  organiques, les carbonates d'ammonium quaternaire  d'amines tertiaires organiques,     etc.    Des exemples spé  cifiques des substances fortement basiques susmen  tionnées sont:

   l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde      de potassium, l'hydroxyde de lithium, le carbonate  de sodium, le carbonate de potassium, l'oxyde de so  dium, le     méthylate    de sodium,     l'éthylate    de sodium,  le     propylate    de sodium, le     méthylate    de potassium,       l'éthylate    de potassium,     l'amidure    de sodium,     l'ami-          dure    de potassium, l'hydrure de sodium, le     tri-          phénylméthylsodium,    l'hydroxyde de baryum, l'oxyde  de calcium,     l'amidure    de calcium,     l'éthylate    de cal  cium,

   la     pipéridine,    la     2-n-propylpipéridine,    la     mor-          pholine,    la     diéthylamine,    la     di-n-propylamine,    la       di-n-butylanùne,    la     diéthanolamine,        l'éthylamino-          éthanol,    le     diméthylaminoéthanol,    l'hydroxyde de       tétraméthylammonium,    l'hydroxyde de     tétraéthyl-          ammonium,    l'hydroxyde de     benzyltrim6thylammo-          nium,

      les résines polystyrène hydroxyde et carbo  nate d'ammonium     quatemaire,    et semblables.  



  Pour exécuter le procédé, il n'est pas nécessaire  que le nitrate     d'(x-méthyl-p-nitrobenzyle    employé  comme matière de départ soit pur. De fait, il est  parfois préférable, en pratique, d'employer une  matière première contenant un peu de l'isomère       ortho,        d#effectuer    l'opération et de séparer, lors de  l'opération de purification,     l'ortho-isomère    formant  impureté.

   On peut employer, par exemple, comme  matière première, le produit brut obtenu par nitra  tion     d'a-chloroéthylbenzène    ou     d'a.-méthylphényl-          carbinol.        Ce        produit        brut        contient        environ        60   <B>à</B>     65        %     de nitrate     d'(x-méthyl-p-nitrobenzyle,    du nitrate     d'(x-          méthyl-o-nitroben7yle    et d'autres produits non iden  tifiés.

   Quand on emploie ce produit brut dans le  procédé, on obtient de bons rendements en     p-nitro-          acétophénone    sous une forme aisément isolable.  



  Le procédé peut être exécuté en présence ou en  absence d'un solvant ou diluant organique inerte.  <B>Il</B> est en général préférable d'employer un solvant ou  diluant, spécialement lorsque la substance fortement  basique employée est solide. La nature du solvant or  ganique n'est pas particulièrement critique, niais<B>il</B>  est bon qu'il soit inerte dans les conditions de la  réaction, et tel que le nitrate     d'a-méthyl-p-nitro-          benzyle   <B>y</B> soit tout<B>à</B> fait soluble. On a trouvé préfé  rable d'utiliser dans ce but les alcools aliphatiques in  férieures tels que<B>le</B> méthanol,     l'isopropanol,    le     n-pro-          panol    et le     butanol    tertiaire.

   Parmi les autres sol  vants que l'on peut utiliser, on peut citer des cétones,  telles que l'acétone, des     nitriles,    comme     l'acétonitrile,     des éthers, comme l'éther     diméthylique    de     l'éthylène-          glycol,    des amides telles que la     formamide    et la       diméthylformamide,    et des esters, comme l'acétate  d'éthyle.<B>Il</B> n'est pas nécessaire que les solvants or  ganiques utilisés soient complètement anhydres, mais  il est préférable qu'ils ne contiennent pas plus d'en  viron 20<B>à 25</B> % d'eau.  



  La température de la réaction peut de même  varier considérablement. Les températures de réac  tion les plus pratiques sont comprises entre<B>10</B> et  <B>11<I>00</I> C,</B> la température préférable étant entre<B>25</B>  et<B>800 C.</B> On peut aussi employer des températures  au-dessous<B>de 100 C</B> mais cela conduit<B>à</B> des temps de  réaction très     lonas.     



  <B>0</B>    Le temps nécessaire pour la réaction dépend en  grande mesure de la température de la réaction et  de la substance fortement basique employée. En<B>gé-</B>  néral, cependant., la réaction est achevée en une  heure ou un peu plus, et dans certains cas, elle  peut même être terminée en quinze minutes seule  ment. On peut naturellement effectuer la réaction  en un temps plus long, mais ce n'est pas nécessaire.  



  Ainsi qu'on l'a dit ci-dessus, on emploie au moins  un équivalent de la substance fortement basique par  équivalent de nitrate     d',u-méthyl-p-nitrobenzyle.    Quoi  que l'on puisse utiliser, si désiré, un excès de la subs  tance basique, il est préférable de n'en employer qu'une  quantité équivalente ou pas plus d'un excès d'environ  <B>15</B> %.

   Cependant, quand on utilise des amines orga  niques telles que la     diéthylamine,    le     diméthylamino-          éthanol,        l'éthylaminoéthanol,    la     triméthylamine,    la       pipéridine,        etc.,    comme substance basique, il est  préférable d'employer plusieurs équivalents de l'amine  pour chaque équivalent de nitrate.  



       L'ùivention    est illustrée par les exemples sui  vants<B>:</B>  <I>Exemple<B>1</B></I>  21,2<B>-</B> de nitrate     d'a-méthyl-p-iiitrobenzyle    dans  <B>150</B> ce de méthanol sont ajoutés en agitant<B>à</B> une so  lution de<B>65 g</B> d'hydroxyde de potassium dans<B>150</B> cc  de méthanol,<B>à</B>     25,,   <B>C.</B> Le mélange prend graduelle  ment une couleur rouge et la température s'élève<B>à</B>  environ 400     #C.    Quand la température du mélange de  réaction commence<B>à</B> baisser, on chauffe celui-ci<B>à</B>       52-53(l   <B>C</B> pendant quelques minutes, puis on<B>le</B> re  froidit et le verse dans deux litres d'eau.

   La     p-nitro-          acétophénone    solide est recueillie, lavée avec de l'eau  et séchée<B>;</B> rendement: 14,5<B>g,</B> soit<B>88</B>     ()/o   <B>;</B>     P.F.          76-801,   <B>C.</B> Si désiré, le produit peut encore être     pu-          rifié        par        recristallisation        dans        de        l'éthanol   <B>à</B>     95        %        -,     rendement<B>11 g.</B> de     P.F.   <B>79-800 C,

  </B> plus<B>2,5 g</B> de       P.F.    78-80o<B>C.</B>  



  <I>Exemple 2<B>:</B></I>  On ajoute<B>15 g</B> de carbonate de potassium     frdi-          chement    pulvérisé en même temps que<B>75</B> cc de mé  thanol<B>à</B> une solution fortement agitée de 21,2<B>g</B>  de nitrate     d'a.-méthyl-p-nitrobenzyle    dans<B>175</B> cc  de méthanol<B>à</B> la température ordinaire. En<B>10</B> mi  nutes environ, la température montre<B>à 360 C.</B> Dès  que la température de la réaction commence<B>à</B> des  cendre, on chauffe le mélange<B>à</B>     55-651,   <B>C</B> pendant  une heure, puis on refroidit et verse dans de l'eau.

   La       p-nitroacétophénone    solide ainsi produite est recueil  lie, lavée avec de l'eau, puis séchée<B>;</B> rendement<B><I>15 g,</I></B>  soit<B>91 0 '</B> /o<B>;</B>     P.F.        75-78,1   <B>C.</B>  



  Si désiré, le produit peut être purifié par     recris-          tallisation    dans 20 ce     d'éthanol,    ce qui donne<B>15</B><U>2</U>  de     p-nitroacétophénone    fondant<B>à 78-800 C.</B>  



  <I>Exemple<B>3 :</B></I>  Une solution de<B>0,6 g</B> de     méthoxyde    de sodium  dans 20 ce     d'éthanol   <B>(95</B> %) est ajoutée en petites      portions et en agitant<B>à</B> une solution de 2J<B>g</B> de  nitrate     d'a-méthyl-p-nitrobenzyle    dans 20 cc     d'étha-          nol   <B>(95</B> %). Le mélange de réaction passe au bleu  foncé ou pourpre-. et il se sépare un peu<B>de</B> substance  solide. Quand il ne se dégage plus de chaleur, le mé  lange de réaction est chauffé<B>à 550 C</B> pendant quel  ques minutes, puis il est refroidi et versé dans 200<B>ce</B>  d'eau.

   La     p-nitroacétophénone    solide est recueillie,  lavée avec de l'eau contenant un peu d'acide chlor  hydrique, et recristallisée dans<B>10</B> cc     d'éthanol   <B>(95</B> %)  contenant quelques gouttes d'acide acétique<B>;</B> on ob  tient une première récolte de<B>0,87 g ;</B>     P.F.        79-80,,   <B>C,</B>  et une seconde récolte de<B>0,25 g ,</B> rendement total  <B>1, 1</B>2<B>g.,</B> soit<B>70</B> Vo.  



  <I>Exemple 4<B>:</B></I>  2J<B>g</B> de nitrate     d'(x-méthyl-p-nitrobenzyle    sont  ajoutés en petites portions<B>à</B> 20 cc de     pipéridine    en  agitant et en maintenant la température entre 43  et     45,,   <B>C</B> par réglage de la vitesse d'adjonction.  Après que l'adjonction est terminée et que la tem  pérature est descendue<B>à</B>     351,   <B>C,</B> le mélange est versé  dans 200 cc d'eau contenant un excès d'acide chlor  hydrique. La     p-nitroacétophénone    solide est recueil  lie, lavée avec de l'eau, et séchée rendement<B>1,35 g</B>  soit<B>82</B> %<B>;</B>     P.F.    78,5-80o<B>C.</B>  



  <I>Exemple<B>5 :</B></I>  <B>6</B>     g.        d'une        solution   <B>à</B>     35        %        d'hydroxyde        de        benzyl-          triméthylammonium    dans du méthanol, sont ajoutés  en portions, tout en agitant,<B>à</B> 30-400<B>C, à</B> une solu  tion de 2J<B>g</B> de nitrate     d'a-méthyl-p-nitrobenzyle     dans<B>15</B> cc     d'éthanol.    La solution, de couleur sombre,  est versée dans<B>150</B> cc d'eau contenant un excès  d'acide chlorhydrique, la     p-nitroacétophénone    est  recueillie,

   lavée avec de l'eau, puis séchée<B>;</B>     rende-          ment        1,5        g,        soit        91        %        du        théorique   <B>;</B>     P.F.        76-78ô        C.     <I>Exemple<B>6 :</B></I>  Une solution consistant en 2J<B>g.</B> de nitrate       d'a-méthyl-p-nitrobenzyle,   <B>5</B> cc de     diéthylamine    et  <B>15</B> cc de méthanol, est chauffée avec reflux pendant  une heure.

   Le mélange est concentré au bain de va  peur, puis versé dans de l'eau contenant un peu  d'acide chlorhydrique. La     p-nitroacétophénone    solide  est recueillie et recristallisée dans de     l'éthanol   <B>à</B>       95        %   <B>;</B>     P.F.        78-80oC   <B>;</B>     rendement        1,45        g.        soit        88        %.     <I>Exemple<B>7</B></I><B> :

  </B>  <B>100</B> cc d'une résine polystyrène chlorure d'am  monium quaternaire, vendue sous le nom<B>de</B> fa  brique de<B> </B>     Dowex    2<B> ,</B> sont mis dans une colonne,  lavés avec de l'eau puis avec une solution aqueuse  d'hydroxyde de potassium<B>à 10</B> %, puis de nouveau  avec de l'eau, et ensuite avec une solution aqueuse  de carbonate de potassium<B>à 10</B> %, de nouveau avec  de l'eau, et finalement avec du méthanol.

   Cette opé  ration donne le carbonate d'ammonium quaternaire  du<B> </B>     Dowex    2<B> .</B>    <I>a)</I> Un mélange formé de<B>5 g de</B> la résine  polystyrène carbonate d'ammonium quaternaire pré  parée comme décrit ci-dessus, 2,1<B>g</B> de nitrate     d'a-          méthyl-p-nitrobenzyle    et<B>25</B> cc de méthanol, est  chauffé avec agitation<B>à</B> 50-60o<B>C</B> pendant une heure.  La résine est enlevée par filtration, lavée avec du  méthanol, et le filtrat est combiné avec le filtrat du  mélange de réaction.

   Les filtrats     méthanolés    combi  nés sont évaporés<B>à</B> siccité et la     p-nitroacétophénone     résiduaire est recristallisée dans de     l'éthanol   <B>;</B>     P.F.          78-800        C   <B>;</B>     rendement        1,3        g,        soit        79%.     



  Si désiré, la résine peut être traitée avec de  l'acide chlorhydrique dilué pour régénérer le<B> </B>     Dowex     2<B> </B> original, qui peut être converti en le carbonate,  comme décrit ci-dessus, et utilisé<B>à</B> nouveau dans  le procédé.  



  <B><I>b)</I></B> Une solution chaude<B><I>(500</I></B>     C)    de 2,1<B>g</B> de  nitrate     d'(x-méthyl-p-nitrobenzyle    dans<B>150</B> cc de mé  thanol est versée<B>à</B> travers une colonne de<B>50</B> cc  contenant de la résine polystyrène carbonate     d7am-          monium.    quaternaire, préparée comme décrit ci-des  sus. L'effluent est chauffé, et on le fait passer une ou  deux fois<B>à</B> travers la colonne.

   Celle-ci est lavée avec  <B>500</B> ce de méthanol chaud, et les effluents sont com  binés et évaporés pour obtenir la     p-nitroacétophénone          désirée   <B>;</B>     rendement   <B>1</B>     g,        soit        61        %   <B>;</B>     P.F.        78-80o        C.     <I>Exemple<B>8 :</B></I>  On ajoute<B>10,6 g</B> de nitrate     d'a-méthyl-p-nitro-          benzyle    en petites portions<B>à</B> une solution de<B>3 g</B>  d'hydroxyde de sodium dans<B>150</B> cc de méthanol.

    <B>Il</B> se forme une solution rouge, et la température  monte lentement<B>à</B> 450<B>C.</B> Quand la température  du mélange tombe<B>à 350 C,</B> le mélange de réaction  est versé dans de l'eau contenant un excès d'acide  chlorhydrique. La     p-nitroacétophénone    solide, jaune,  est recueillie, lavée avec de l'eau et séchée<B>;</B> rende  ment<B>7,3 g,</B> soit<B>88</B> % de la théorie<B>;</B>     P.F.    78-80o<B>C.</B>  <B>c</B>

Claims (1)

1. REVENDICATION<B>:</B> Procédé de préparation de la p-nitroacétophé- none, caractérisé en ce que l'on fait réagir du nitrate d'(x-méthyl-p-nitrobenzyle avec au moins un équiva lent d'une susbtance fortement basique. SOUS-REVENDICATIONS <B>1.</B> Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la substance fortement basique a une cons tante de dissociation non inférieure<B>à 10-3.</B> 2.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la réaction est effectuée<B>à</B> une température entre<B>10</B> et 1100C. <B>3.</B> Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un sol vant inerte organique contenant moins de<B>25</B> 10/0 d'eau. 4. Procédé selon la sous-revendication <B>3,</B> carac térisé en ce que le solvant inerte organique est un nironi nlinh2tiniip. infigrii-.iir <B>5.</B> Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la substance fortement basique est un carbo nate de métal alcalin.

   <B>6.</B> Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la substance fortement basique est un<B>hy-</B> droxyde de métal alcalin. <B>7.</B> Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la substance fortement basique est une amine secondaire ayant une constante de dissociation non inférieure<B>à 10-3.</B>