CH337840A

CH337840A - Procédé pour la préparation de l'acétate de 1-déhydrocortisone

Info

Publication number: CH337840A
Authority: CH
Inventors: Muller Georges; Joly Robert; Bardoneschi Roland
Original assignee: Chimiotherapie Lab Franc
Priority date: 1955-04-15
Filing date: 1956-04-06
Publication date: 1959-04-30

Description


  Procédé pour la préparation de l'acétate de     /J1-déhydrocortisone       On connaît la grande activité     antiarthritique    de  deux nouveaux corticostéroïdes, la     A14        -prégnadiène-          17a,21-diol-3,11,20-trione    (ou     Al-déhydrocortisone     ou     métacortandracine)    et la     Al#4-prégnadiène-11(3,          17a,21-triol-3,20-dione    (ou     Al-déhydrocortisol    ou       métacortandralone)    (Herzog et     coll.,    Science, 1955,  121, p. 176).

      La présente invention a pour objet un     procédé     pour la préparation de l'acétate de     Al-déhydrocorti-          sone    (ou     métacortandracine)    ; ce procédé est carac  térisé en ce qu'on bromure un composé de formule       générale     
EMI0001.0018     
    dans laquelle X est soit l'hydrogène, soit le brome,  pour obtenir la     2,4-dibromo-17a-hydroxy-21-acét-          oxy-prégnane-3,11,20-trione    lévogyre et qu'on     dé-          bromhydrate    ce composé     dibromé.     



  A titre de composé de départ, on peut utiliser  soit la 4-bromo-17a-hydroxy-21-acétoxy-prégnane-         3,11,20-trione    (1), composé     intermédiaire    de la syn  thèse de la cortisone selon     Gallacher    (J. Am.     Chem.     Soc., 1952, 74, 483), soit la     17a-hydroxy-21-acétoxy-          prégnane-3,11,20-trione    (11).  



  Les formules développées de ces composés sont  représentées dans le schéma réactionnel qui suit.    
EMI0002.0001     
    Si l'on essaie de     bromer    le composé I en posi  tion 2 dans les conditions usuelles, le deuxième halo  gène peut se fixer sur le carbone 4 lui-même, sur le  carbone 2 en a ou     (3    et sur le carbone 21. En fait,  on aboutit à des mélanges résineux ou gommeux gé  néralement     incristallisables    dont la teneur en brome  correspond bien à la théorie, mais d'où il n'est pas  possible d'isoler, par cristallisation fractionnée ou  chromatographie, le dérivé     dibromé    III avec un ren  dement intéressant.

   Tel est le cas si l'on opère, par  exemple, dans l'acide acétique, les solvants chlorés,       l'alcool    butylique tertiaire, l'éther     isopropylique    ou  l'éther. En milieu     méthanolique,    on parvient toute  fois à séparer une faible quantité de produit cristal  lisé.  



  Or, on a constaté que la     bromuration    s'oriente  dans le sens voulu et     fournit    directement le dérivé       2,4-dibromé    cristallisé III, à pouvoir rotatoire lévo  gyre, si l'on opère au sein du     dioxane.    Ce résultat  n'était aucunement prévisible car on ne l'obtient pas  avec d'autres     éthers-oxydes    aliphatiques ou cycliques.  Le rendement de l'opération avoisine ou dépasse  55 % en premier jet d'un produit dont le pouvoir  rotatoire spécifique est voisin de -     10 .     



  En traitant les eaux-mères de cristallisation par  la poudre de zinc, on peut     débromer    et récupérer  ainsi le composé II pouvant être utilisé à nouveau,  soit pour la préparation du composé I qui peut servir  à la préparation de la cortisone selon la méthode    de     Gallagher,    soit pour celle du dérivé III comme  précédemment.  



  On peut également transformer II directement  en III par     dibromuration    au sein du     dioxane.     Lorsque l'on part de la     4-bromo-17a-hydroxy-          21-acétoxy-prégnane-3,11,20-trione    (1), on effectue  la     bromuration    de préférence au sein de     dioxane    par  addition de brome dissous dans l'acide acétique en  présence d'une solution acétique d'acide bromhydri  que.

   Si le composé de départ est la     17a-hydroxy-21-          acétoxy-prégnane-3,11,20-trione,    on effectue la     bro-          muration    de     préférence    au sein de     dioxane    par addi  tion de brome dissous dans l'acide acétique.  



  On peut     débromhydrater    la     2,4-dibromo-17a-          hydroxy-21-acétoxy-prégnane-3,11,20-trione    lévogyre  soit à l'aide d'une base tertiaire, telle que la     colli-          dine    ou la     méthyl-éthyl-pyridine,    soit par l'intermé  diaire d'une     dinitrophényl-hydrazone.     



  Le présent procédé permet de bifurquer à partir  d'un terme intermédiaire de la synthèse de la corti  sone vers la     Ai-déhydrocortisone    et comporte comme  unique différence la fixation stéréospécifique d'un  deuxième atome de brome en position 2. On peut  ainsi accéder à la     A1-déhydrocortisone    dans des con  ditions particulièrement avantageuses au point de  vue économique.  



  Les points de fusion indiqués dans les exemples  suivants correspondent à des fusions instantanées.      <I>Exemple I</I>  On dissout par chauffage 10g de     4-bromo-17a-          hydroxy-21-acétoxy-prégnane-3,11,        20-trione    (I),  F = 250  C, [a] _     -1-        112()          21,    (c = 0,5 0/0, acé  tone), dans 120     cm3    de     dioxane.    On refroidit le mé  lange à     25o    C et ajoute à la solution 0,1 g d'acide  bromhydrique sous forme de solution d'acide brom  hydrique anhydre dans l'acide acétique, puis 3,

  5 g       de        brome        en        solution    à     10        %        dans        l'acide        acétique.     



  L'absorption du brome est instantanée. L'intro  duction terminée, on ajoute 120 ce d'eau. On es  sore le dérivé     dibromé    cristallisé, empâte avec  10 cm-' de     dioxane    à 50 0/0, lave à l'eau et sèche à       40a    C.

   On obtient 6,4 g de produit soit un rendement       de        55        0/0),        [a]p        =        -10à    -     15o        (c        =        0,5        %,        acé-          tone),        renfermant        26    à     28        %        de        brome        (théorie     28,4).  



  Par recristallisation dans l'acétone aqueuse, on  obtient le produit pur, [a] 2O = - 190 (c = 0,5 0/0,  acétone).  
EMI0003.0042     
  
    <I>Analyse:</I> <SEP> C.,3H3000Br,, <SEP> = <SEP> 562,31
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 49,12 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,38 <SEP> % <SEP> Br <SEP> 28,43 <SEP> %
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 49,5 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,5 <SEP> % <SEP> Br <SEP> 28,4 <SEP> %       Ce composé est nouveau.  



  2 g du composé     dibromé    III sont introduits dans  8 cm' de     collidine        redistillée.    On fait passer un cou  rant d'azote et distille sous agitation en dix minutes  environ 6 cm; de     collidine    (E.     165     C). On laisse re  froidir le résidu et le reprend par 20     cm3    du mélange  eau-glace et 6     cm2    d'acide chlorhydrique concentré.  Le précipité formé est essoré et lavé à l'eau jusqu'à  disparition de l'ion chlore.

   On essore et sèche à       40         C.        Le        produit        obtenu        renferme        58        %        d'acétate     de     Ai-déhydrocortisone    d'après le dosage fait par  spectrographie dans l'U.V. à 238     mLt.    On l'isole par  chromatographie sur alumine. Le produit montre les  constantes de la littérature.  



  <I>Exemple 2</I>  On dissout à     20c,    10 g de     17a-hydroxy-21-acét-          oxy-prégnane-3,11,20-trione.        F.        231ùC,        [a]        20        =          +    80    20 (c = 1 0/0, acétone), dans 250     cm3    de       dioxane.    On ajoute à cette solution le mélange de  9,1 g de brome pur et de 90     cm3    d'acide acétique.  Le brome est absorbé instantanément. On ajoute  alors 250     cm-3    d'eau.

   Le dérivé     dibromé        cristallise.     On essore après une heure d'agitation et empâte dans  du     dioxane    à 50 0/0. On lave à l'eau et sèche à 400 C.  On obtient 7,3 g (52,5 0/0) de produit,     [a]20=-    100            20 (c = 0,5 0/0, acétone), renfermant environ       26,5        %        de        brome        (théorie        28,4).       En recristallisant dans l'acétone aqueuse, on ob  tient le même produit     dibromé    pur que dans l'exem  ple 1.  



  On     débromhydrate,    de la manière décrite dans  l'exemple 1, le composé     dibromé    obtenu.

Claims

REVENDICATION Procédé pour la préparation de l'acétate de A'- déhydrocortisone, caractérisé en ce qu'on bromure un composé de formule générale EMI0003.0091 dans laquelle X est soit l'hydrogène, soit le brome, pour obtenir la 2,4-dibromo-17a-hydroxy-21-acét- oxy-prégnane-3,11,20-trione lévogyre et qu'on dé- bromhydrate ce composé dibromé. SOUS-REVENDICATIONS 1.

Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on bromure la 17a-hydroxy-21-acétoxy-pré- gnane-3,11,20-trione au sein de dioxane par addition de brome dissous dans l'acide acétique. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on bromure la 4-bromo-17a-hydroxy-21-acét- oxy-prégnane-3,11,20-trione au sein de dioxane par addition de brome dissous dans l'acide acétique en présence d'une solution acétique d'acide broinhydri- que. 3.

Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on débromhydrate la 2,4-dibromo-17a-hydr- oxy-21-acétoxy-prégnane-3,11,20-trione lévogyre par l'action de bases tertiaires telles que la collidine ou la méthyl-éthyl-pyridine. 4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la débromhydratation est effectuée en passant par la dinitro-phénylhydrazone. 5.

Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on précipite la 2,4-dibromo-17a-hydroxy-21- acétoxy-prégnane-3,11,20-trione du mélange réac tionnel par addition d'eau et la purifie par recristal- lisation en acétone aqueuse.