BE547014A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  On connaît la-grande activité afirnritique de deux nouveaux corticostéroides, las 1,4¯prégnadiène 17<21-diol,3,ll,20trione ( ou z, I-déhyctrocortisone ou métacortandracine) et 18.6. l,i pregnadiène 11/j , 170( ,21-triol 3,20-dïone (ouA 1-déhydrocor.tisol ou métacortandranolone) (HERZOG et coll.,Science,1,55,1"l,p. 
 EMI1.2 
 



  176). 



  L'objet de la présente invention est la préparation de la 
 EMI1.3 
 A 1-déhydrocortisone ou métacortandracine à l'état d'acétate au 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 it;:;.,Ir. 1; la Lr-i.?2'Oi::Oal(y -1;j=eii-oxyr 1-acéoy y'l'<:ic..YC ;.,1-:"...l.JtrÍc,iJ8, 2:, composé inz=;-r.,é<ia,F.=e de la =J'31Li2ÈSL d. la corl,i:::-o::.c: sj- ? on 3nLL,=ui=EB J.ra.C;e-:.:.,ac.,'.¯t 5 =, b,V.:3. 



  '1. la place du dérivé (, on peut é.:;a18GllG utiliser son précurseur i:yrédz at non. croné, la 17 c{. -hyârox-r 21-acéto:;"''}T pres=1ane 3,11, 2G-f-ione ,II, ou même l'intermédiaire 3-hycroxylé qui les précède 'J r8 r: Yl 0 dans ::.&r:'8 synthèse, à SE.. $':"1' la 3c( y17 <."i.... -dil1ydroxy =1-acéio;=j=/ 11,?O-riione,III. 
 EMI2.2 
 



  Le procédé de la présente demande consiste à transformer, selon les modalités particulières décrites plus loin, les dérivés 
 EMI2.3 
 I, II et III en une 2,11,-dibronio-17e, -hydroy 21-acétoxy .-pregna.e 3,11,20-trigone, IV, caractérisée par son pouvoir rotatoire lévogyre et de débromhydrater ce composé en acétate de z, --déhydrocortisone , 
 EMI2.4 
 (ou métacortandracine) selon les méthodes connues, par exemple, à 
 EMI2.5 
 l'aide d'une base tertiaire coc'me la collidine ou par l'interntcdini- 
 EMI2.6 
 re d'une dinitrophényl hydrazone. En dtautres termes, le procédé 
 EMI2.7 
 permet de bifurquer à partir d'un terme intermédiaire de la synthèse de la cortisone vers la A 1-déhydrocortisone et comporte COH:l::6 unique différence la fixation stéréo-spécifique d'un deuxième atoIL8 de brome en position 2.

   On accède ainsi à la ± -déhydrocortisune 
 EMI2.8 
 dans des conditions particulièrement avantageuses au point de vue économique. 



  Si l'on essaie de bromer le composé I en position 2 dans les conditions usuelles, le deuxième halogène peut se fixer sur le car- 
 EMI2.9 
 bone 4 lui-nême, sur le carbone 2 en c{ ou fi et sur le carbone 1. 



  En fait, on abouti 1:. à des mélanges résineux ou gon:eux génrale:.Ynt incristallisables dont la teneur en brome correspond bien il la théorie Mais d'où il n'est pas possiole d'isoler, par cri sz¯¯isa icn fracticinnre-s ou chromatographie, le 'dérivé ë.icrc'.6 IV :.:â ¯ C uii )';:alderient intéressant. Tel est le cas si l'or. of;'r<;;; par 8:::::::'l,;1e: dans l'acide acétique; les solvants chlcrés, l'alcool t1JJl.L .,'."- i=..;>t" :,-1re, l'éther isopropylique ou l'éther cor.:rm le =:Giltrt-¯r'r ¯. 3u..:..: exemples décrits plus loin.

   En Iailieu I.1..jthc...roli:pl-:!, or.. 1'1,'1, :>1 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 toutefois à séparer une faible quantité de produit cristallisa
Ur, il a été trouvé, et c'est là la   caractéristique   préch-   minante   de la présente invention, que la bromuration s'oriente dans le sens voulu et fournit directement le dérivé 2,4-dibromé   cristal.     lisé,IV,   à pouvoir rotatoire lévogyre, si l'en opère au sein du dioxane. Ce résultat   n'était   aucunement prévisible car on ne   l'ob-.   tient pas avec d'autres éthers-oxydes aliphatiques ou cycliques. 



   Le rendement de l'opération avoisine ou dépasse 55% en premier jel d'un produit dont le pouvoir rotatoire spécifique est voisin de -10 . 



   En traitant les eaux mères de cristallisation par la poudre de zinc, on débrome et récupère ainsi le composa pouvant être utilisé à nouveau, soit pour la préparation du composé 1 qui peut servir à la préparation de la cortisone selon la méthode de GALLA-
CHER, soit pour celle du dérivé IV comme précédemment. 



   On peut également transformer II   directement   en IV par di- bromuration au sein du dioxane. L'opération peut encore être   condui   te à partir de III que l'on transforme en I selon le prucédé décrii par   L.Velluz   et collaborateurs (Bull.Soc.Chim. (1953)   905)   par action du   N-bromo-succinimide   en présence d'un alcool oxydable et d'eau, puis on ajoute directement au mélange réactionnel, sans iscler I, la quantité nécessaire de brome en présence de dioxane. On peut enfin, toujours en présence de dioxane, au lieu d'ajouter du brome, utiliser dans ce dernier cas, le   N-bromo-succinimide   en présence d'acide bromhydrique. 



   Les exemples suivants montrent à la fois les échecs obtenus dans d'autres solvants et des modes opératoires préférentiels pour arriver au résultat voulu sans limiter pour cela la portée de l'invention. On peut   notassent   faire varier la durée de réaction, la température et la nature du radical acyle fixé en 21, ou employer, à la place des composés   17   Ó -hydroxylés, leurs 17-acétates sans s'é-   loigner   pour cela du cadre de l'invention.

   Dans ce dernier cas, on 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 outient las 1-déhydro cortisone libre par saponification siuiulft'.- née des deux groupes acétoxyles en 17 et   21.   Les formules des   car...-   posés figurent sur le schéma annexé: les points de fusion indiquas correspondent à des fusions instantanées. 
 EMI4.2 
 rr:ple 1: Bramuration en acide acétique de la [--bromo 17,,( -h drf5 xiv 1-acétoxy pregnane 3,11,20-tÎ-ione,I*¯r On dissout 43 mg de composé I fondant à 25Un / c 20= +112' (c =   0,5;::,acétone)   dans 10 cm3 d'acide acétique par agitation et chauffage à 40 . On brome ensuite par addition de   2,1   cm3 diacide acétique à 8% de brome (soit 1,05 molécules de brome).

   On   précipit   à l'eau, essore, lave à l'eau, sèche et obtient un produit amorphe 
 EMI4.3 
 in cris tallisable /20= + 40  ( c = 1:J, acétone) . 



  Exemple 2:br'L1Uration en chloroforme de la 4-bromo 1 -h rdro Q-acétoxy presnane 3,11,20-trione,I.- 
On dissout 500 mg de composé I dans 35 cm3 de chloroforme, distille 5 cm3 du solvant pour éliminer toute trace d'eau, refroidit et brome avec 2,75 cm3 de chloroforme renfermant 7% de brome (soit 1,15 molécules de brome), l'introduction de la solution de brome étant effectuée à 40  en cinq minutes. On porte à reflux pendant vingt minutes, évapore le solvant sous vide et reprend le rési du résineux par du méthanol. Une partie du produit cristallise. 



  Après essorage, lavage à l'acétone)on obtient 110 mg d'un produit fondant à   210 ,/   Ó/20=   + 3    (c = 1%, acétone). Par recristallisation dans l'acétone aqueuse, on parvient à séparer irrégulièrement   quelquesmg   de produit/ Ó/D=-10 . 
 EMI4.4 
 



  Exemple 3: Bromuration en chloroforme de la 4-bromo 17 ,21-di.acé to prefonane 3s11,C-trione.- Pour préparer le dérivé 17-acétylé de   !,on   dissout 2g de ce 
 EMI4.5 
 produit dans 100 cm3 d'acide acétique en chauffant à &0 . On refroidit à 25  et ajoute 2; d'acide p-tolu?n3 sulfonique monohydraté et 20 CI:1'" d'anhydride acétique. On laisse reposer seize heur's à ;:0 , versé dans l'eau, essore, lave à l'eau, dissout dans un excès   d'cé'   

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 tone et ajoute de l'êliher jusqu'à début de crÜna.l1i-ú.t:i.()n. 



  On essore, lave à l'éther et sèche. On obtient lyrl5 ; do dérivé 17-acétylé de S y F=1N0  y /. /DU= +730 (c li, acétone). analyse : C25H3307Br = 525,4 Calculé : 0'le 57 y l Hj 6 y 3 0;. w'?. y 3 Br;. 15,2 Trouvé 57 .,4 6,4 21,6 153 On dissout 500 r.lg de ce conposé 17-acécylé dans 1 cu:) de chloroforme, ajoute 0, l et-13 de chloroforme à '7 de broie et chauffe à 1;-0 . Lorsque le mélange rÊactio:c.ral s' \-,8 décolore, on ajoute 1,7 ct1l3 de chloroforme à 7;:, dd bronlE:: t;;"1 a,rez2t secondes. On chauffe deux minutes au reflux et distille l sec sous vide. Le produit brut est dissous dans 1 crtl3 de méthanol t-'t al;é1.>. donné en glacière pendant plusieurs jours, la cristallisation étant laborieuse. On parvient alors il isolùr i?60 1113 t r'actlll. fondant à ..''0  /0(/ D= 10  (c = Ii., acétone).

   Après deux cristallisations successives dans l'acétone aqueuse, on <Jb,,1,:;ii1 Ji<>1> mg de 2,1,-dibromo rj i, , l?Z-C1L1.C É: t;OÎ'.:# lH'3t::nwH y .t l , : ,..- t.1'j C)it: ; F'=21Ô  , / CÉ /µ  = - 31  ( c = 1., 7.t:Ê-l:C;.1C, ) . Cb produit est inrn::- 1..; .knalyse . C,,H30,1r=o0l,lr Calculé : C:i, 4.9,7 %1, 5 , 3 T3:r,. 26,5 Trouve : 49,4 5,5 -; 5 , , On n'obcient pas de r1ei1lNr résultat si,au l ieix d'effectuer à chauffage en chloroforre on l'effectue en 2iit. Gi'2u'.ïsO.. 



  F,xf,ii,ule 1 F?xo2;üration en acide acÓti'1ue de la 1' 712,î (1 r r, 2l-cé'boxy pre;.'nane ,la.y0-fi.r¯on IL On dissout 404 mg- de composé Il dans 40 c3 0- 7 d(:ÜI,e. acétique et traite à 200 par 5,25 Ci113 de solution 2.c&tjJ2J.(: à 6,1-:", de D1QL?e (soit 2,1 molécules).Par addition d'eau, on précipite un corps aMorphe incristallisable ric-rle après 1":":;1'1::,13 au rôthé-n 1 dorit 20 varie 6elon les estais de +L1-0  à ,,((,,0 c == 0,5;, acétone). 



  Si l'on brome dans l'acide acétique a L<;;ij; 1.:al,iii,:; .'11.';'; 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 élevée (10"ß -obt3nt un composé dibromé renfermant élîz7 de brome; :/c(/ = -t-'55  (c = O,55, acétone). Ce produit est amour- phe et refuse de cristalliser. Il en est de même si l'on brome dans l'acide acétique en présence d'acétate de sodium. Le produit obtenu, toujours amorphe, présente   @@ors   un /Ó/D   +50    ( c =0,5%, acétone). 
 EMI6.2 
 



  Exsmple 5 : Bromuration en chloroforme de la 1'?>"-hydrozy 21-.:cétoxy pregnane 3 , 11, 2c-trione, L Tl. 



  On dissout 404 mg de composé '11 dans 20 em3 de chloroforme et traite à 201 par z?,1 cnt3 de chloroforme à 1611-e de bromE   (2,1   molécules). Après lavage à l'eau de la solution, on sèche sur sulfate de sodium et élimine le solvant par   distillation   
 EMI6.3 
 sous vide. On obtient un résidu gommeux incristallisahie fneme après reprise au méthanol. 



  Exemple 6 Bromuration en mélange dioxane-diméthylrormanlide de la 17o(,-hvdroxY 21-acétoxy pregnane 3, 3 20- trione, II. 



  Dans ces conditions, on aboutit à un produit résineux 
 EMI6.4 
 dont 1 0( ID = + 650 (c 0,5, acétone). 



  Exemple 7 : Prépara '(,ion de la 2,l.-dibromo 170(. -hvdroxv 221-E.=iétoxy-premnane 3. Il. 20-trione (IV) lévogyre à -partir' de la 1 ..bromo 1 -hydroxy 1-acta c2,:.?gnane 3, 11, 20-trione, T.On dissout par chauffage 10 g de 1F.-broma 17 et. -hydroxy 21-acétoxy pregnane 3, 11, 20-trione (I), Ii' = 5G , /0(/D = + 1121 + 2* (c = O,5, acétone) dans 120 cm3 de dioxane. On re- froidit le   mélange   à 25  et ajoute à la solution 0,1g d'acide 
 EMI6.5 
 bromhydrique sous forme de solution d'acide i3rar.th ricue anhydre dans l'acide acétique, puis 3,5 g de broM en solutiou à 10% dans l'acide acétique. 



   L'absorption du brome est instantanée. L'introduction terminée, on'ajoute 120 cm3 d'eau.   On   essore le dérivé dibromé 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 cristallisé, empâte avec 10 cm) de dioxa1l8 à 5[>;., lave A 1 '<.i;ii et ceche à 1.00. On obtient 6,4 g de produit (soit un r;.n<!ei:.é;ii; de 55;-> , / D 10 -la à -15  (c = <J,5>.., acétone) :.<ii±ér>iaii<; S6 à 2C,J de bros (théorie 2S4). 



  Far c.'i'?t&''-lisation dans 1 1 =céwo ie ueuc, on o'Ji:1.. iiL. i-e produit pur, /c±/ = -19  (c = 0,5,,, acétone). 
 EMI7.2 
 



  Analyse : Hur 502,31 "H- -'--J ;) V.23U30 6D 2 )v,-,;J-,Calculé : " Lc 1'- H/- 5,38 ïa2;¯ ')C' 1" Gé:. C1J. E;: lfi > lé in"- 5 > 3 .;"ri > 1'.à Trouvé : ifs , 5 5,5 1 
 EMI7.3 
 Ce composé est nouveau. 
 EMI7.4 
 



  Exemple Préparation de lét ,1--cJ.iQromo 17 (-hyoro?2r ;:1::l:.' 77 piegnane .3, Il, 20-trione (IV) à purtir e '! 17 0( hydroxY ,?1-ac0toxy Er:e..sn.Q.l!iL.3.J.¯]d:-2():-.l1:J.!:..' ' On disis;oat à 20  la g de 17"'/' hyc'rJxy. 21-<àc:51>o>#j; rt--,-,.- ne 3, Il, 20-trione, F. 231 , / 6Ô /µ :::: +50 :!: 2' (c t de éic'".<'>. de<l].asne à1 ,jov¯te à catstw sdutiqa ie ;=1Ôlàge à<s gi,%g cb b;. ai± pur et de ± C. si. : ne) dans 250 cm3/'d'acide acétique. Le iJrOfIl8 esbsorbë j-in#<,;i.:tanement. On ajoute alors 250 cm.3 d'eau. Le dérivé dibromé cristallise. On essore après une heure d'agitation .-;t ei;ij.,lit;;; dans du dioxane à 50'.

   On lave à l'eau et sàcbe à 40 ' Un oUtient 7,3 g (5,5) de produit; /cc/±  = -1u  ,2  (c (le5 acétone), renfermant environ 26,5 de brome (théorie 2L)< En cristallisant dans l'acétone ar-:l.,-..e118-;, on ohi.ient le produit pur que dans l'exemple 7. 



  Exemple Préparation de la 2,Îj.-d.it>r-oiio 1?OE =)iydr ggLµ21-<acµtox7r p1-Pxnane 3, Il, 20-trs,.one ,IiÎ A Di.¯yir> <1±¯ 1#. 



  3C± , 12c--diiiydroxv .211-ac4110xv ;>r.i;1.<.;:<n* 11.\/J , F 
 EMI7.5 
 On chauffe à 60  : 
 EMI7.6 
 - compose III, 2 g - acide acétique 10 ci;3 - dioxane 5 ci,3 - -.bronio succinimide 1,8!j. c -eau distillée O , 1 5 cr.i3 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
Après vingt-cinq minutes, il n'y a plus de réaction au papier amido-ïoduré humide. On ajoute alors   25     cr,13   de dioxane refroidit à 25   -30    et introduit   0,86 g   de brome dissous dans 2 cm3 d'acide acétique. Lorsque tout le brome est absorbé, on ajoute 3 cm3   d"eau   et agite pendant deux heures environ à +5 Le composé IV cristallise lentement. On essore, lave au dioxane aqueux puis à l'eau, essore et sèche sous vide. On obtient le composé IV brut avec   un   rendement de 25%.

   Par recristallisation dans l'acétone   aqueuse,, on   obtient le même produit pur que dans' l'exemple 7. 



   On   parvient   au   mène   résultat si; au lieu de files le deu- 
 EMI8.1 
 xième atome de brome comme indiqué ci-desus on util.L'-72 la place de l'halogène,le   H-bromo   succinimide. Dans ce cas, après avoir introduit les 25 cm3 de   dioxarie   et avoir refroidi à 25 , on   ajouce   1 cm3 d'une solution acétique d'acide bromhydrique sec (38,8 g d'acide bromhydrique pour 100 cm3) puis   0,9   g de ll-bromo succinimide. La bromuration est instantanée. Après addition de 30 cm3 d'eau, on purifie comme précédemment. 
 EMI8.2 
 



  Expmple 10 : Débromhvdratation de la 2.l,-dibromo 1?<-hydroxy 21-acétoxy pregnane 3. Il. 20-trione IV et obtention de l' acttate de A 1-déhvdrocortisone.- 2 g de composé IV sont introduits dans 8 cm3 de collidi- 
 EMI8.3 
 ne redistillée,-On fait passer un courant dlazote et distille sous agitation en dix minutes environ 6 cm3 de collidine (E. 



    165 ).   On laisse refroidir le résidu et le reprend par 20 cm3 du mélange eau-glace et 6 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité formé est essoré et lavé à l'eau   jusqu'à   disparition de l'ion chlore. On essore et sèche à 40 . Le produit ob- 
 EMI8.4 
 tenu renferme 58;. d'acétate de 2\ -déhydrocortisone d'après le dosage fait par spectrographie dans l'U.V. à 238 m  . On l'isole par chromatographie sur alumine. Le produit montre les constantes de la littérature.

Claims (1)

1. EMI9.1

   Ii :J :3 IJ t. 1 EMI9.2 La présente i rW '-Il'G1U¯'1 a pour t(.)G't, '.1. tLlr1'-l3 part : a) Un procède pour l'obtention de l'acétate de [;:. I-déhy drocortisone remarquable notamment par les caractéristiques suivante considérées séparément ou 8ne::ble.

   1) On prépare de la 2,4-'dibromo 17(.-{, -hydroxy #1-acétoxy prel--nane 3, 1? , 20-triode lévogyre par dibrOlnurati011 au sein du dioxane de la 1 '.-hycïroxy 21-acétoxy pregnane 3, 11, 20 -trione ou par monobroniuration au sein du Même solvant de la 4-bromo 17c(-hydroxy 21-acétoxy pregnane 3,11,:U--trione pure ou formée externporanément par oxydation et bromuration de la 3oC, 17cC-dihydroxy 2l-ac toxy pregnane 11, 20-dione, et débrornhydrate la 2,4-dibromo 17çC-hydroxy.,n.1-acëtoxy pregnane 3, 11, 20-trione lévogyre en acétate de '-déhydr ocortieorle EMI9.3 selon les méthodes connues ou par l'action de bases tertiaires, EMI9.4 telles que la col1idine la méthyl-éthyl-pyridine ou en passant par la di ni tro-phéiiylh5rdra zone.

   2) On procède selon 1) en effectuant la dibromuration de la 1"/X-hydr-oxy 1.-acéox3T pregnane 3t 11, 20-trione dissoute 3 dioxane par addition de brome dissous dans l'acide acétique en p"'éBEJllCe d'une solution acétique d'acide bromhydri-- EMI9.5 que. EMI9.6

   3) On procède selon 1) et effectue la monobronuration de la 4-bronio 170(, -hydroxy 1-actoy pregnane 3, 11, 20-.1r-ioiie discoute en dioxane par addition de brome dissous dans l'acide EMI9.7 acétique. EMI9.8

   4) Cn procède selon 1, 2 et 3, précipite la ,.,1;.-cii.brorno 17o<''--ydroxy .:1-'.Cé-CC: ;,rEr;M4ng y 11, 20-triono du mélange I?cCe? O=1:.C.L - 1)E# acL#it-ion d'eau et la purifie par recristallisa tionén acër-one aqueuse. b) rt titre de produit industriel ?'iC'utTc;.1. 1& w:,iHCa.:7x'Oii.o ' "If\r -1' i&1-1.c±ào=*j- "-." ...).." . "1""J ,,'" ...... ic.A -hydrc 21-cetoxy Ij-t'.¯.l.¯- r.O-tr:!.onCj p -1''; (c = c, j , i .^.'L:r=.'')o