CH337841A

CH337841A - Procédé pour la préparation de l'acétate de 1-déhydrocortisone

Info

Publication number: CH337841A
Authority: CH
Inventors: Muller Georges; Joly Robert; Bardoneschi Roland
Original assignee: Chimiotherapie Lab Franc
Priority date: 1955-04-15
Filing date: 1956-04-06
Publication date: 1959-04-30

Description


  Procédé pour la préparation de l'acétate de     Z/J        i-déhydrocortisone       On     conna?t    la grande activité     antiarthritique    de  deux nouveaux     corticostéroïdes,    la     0',4-prégnadiène-          17a,21-diol-3,11,20-trione    (ou     4'-déhydrocortisone     ou     métacortandracine)    et la     0',4-prégnadiène-110,          17a,21-triol-3,20-dione    (ou     0'-déhydrocortisol    ou       métacortandralone)    (Herzog et     coll.,    Science, 1955,  121,

   p. 176).    La présente invention a pour objet un     procédé     pour la préparation de l'acétate de     A'-déhydrocorti-          sone    (ou     métacortandracine)    ;     ce    procédé est caracté  risé en     ce    qu'on oxyde et bromure la     3a,17a-dihydr-          oxy-21-acétoxy-prégnane-11,20-dione    pour obtenir  la     2,4-dibromo-17a-hydroxy-21-acétoxy-prégnane-          3,11,

  20-trione    lévogyre et qu'on     débromhydrate    ce  composé     dibromé.       L'invention est illustrée par le schéma réactionnel qui suit.  
EMI0001.0027     
      Suivant un mode préféré de     mise    en     oeuvre    du  procédé de l'invention, on fait agir sur le     composé     de départ I le     N-bromo-succinimide    en présence  d'acide     acétique,    de     dioxane    et d'eau, et l'on ajoute  directement au mélange réactionnel, sans isoler le  composé II, la quantité nécessaire de brome, en pré  sence de     dioxane.    Au lieu du brome, on peut aussi       utiliser,

      toujours en     présence    de     dioxane,    le     N-bromo-          succinimide    en présence d'acide bromhydrique.  



  On peut     débromhydrater    la     2,4-dibromo-17cc-          hydroxy-21-acétoxy-prégnane-3,11,20-trione    lévo  gyre soit à l'aide d'une base tertiaire, telle que la     col-          lidine    ou la     méthyl-éthyl-pyridine,    soit par l'intermé  diaire d'une     dinitrophényl-hydrazone.     



  Le présent procédé permet de bifurquer à partir  d'un terme intermédiaire de la synthèse de la corti  sone vers la     AI-déhydrocortisone    et comporte comme  unique différence la fixation     stéréospécifique    d'un  deuxième atome de brome en position 2. On peut  ainsi accéder à la     AI-déhydrocortisone    dans des con  ditions     particulièrement    avantageuses au point de  vue     économique.     



  Les points de fusion indiqués dans l'exemple qui  suit correspondent à des     fusion    instantanées.    <I>Exemple</I>    On chauffe à     60,)    C un mélange composé de 2 g  de     3a,17a-dihydroxy-21-acétoxy-prégnane-11,20-di-          one,    10     cm3    d'acide acétique, 5     cm3    de     dioxane,     1,84g de     N-bromo-succinimide    et 0,15     cm3    d'eau  distillée. Après vingt-cinq minutes, il n'y a plus de  réaction au papier     amidoioduré    humide.

   On ajoute  alors 25     cm3    de     dioxane,    refroidit à 25 -     30o    C et  introduit 0,86 g de brome dissous dans 2     cm3    d'acide  acétique. Lorsque tout le brome est absorbé, on  ajoute 3     cm3    d'eau et agite     pendant    deux heures en  viron à     -I-    50 C. Le     composé        dibromé    III cristallise  lentement. On essore, lave au     dioxane    aqueux, puis  à l'eau, essore et sèche sous vide. On obtient le  composé III lévogyre brut avec un rendement de  25 0/a.

   Par recristallisation dans l'acétone aqueuse,  on obtient le produit pur, [0.120 = - 190 (c = 0,5 0/0,  acétone).  
EMI0002.0045     
  
    <I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C.z3H30O.Br., <SEP> = <SEP> 562,31
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 49,12 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,38 <SEP> 0/0 <SEP> Br <SEP> 28,43 <SEP> 0/0
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 49,5 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,5 <SEP> 0/0 <SEP> Br <SEP> 28,4 <SEP> %       Ce composé est nouveau.

      On parvient au même résultat si, au lieu de fixer  le deuxième atome de brome comme indiqué     ci-          dessus,    on utilise à la place du brome le N-bromo-         succinimide.    Dans     ce    cas, après avoir introduit les  25     cm3    de     dioxane    et avoir refroidi à     25()    C, on  ajoute 1     cm3    d'une solution acétique d'acide brom  hydrique sec (38,8 g d'acide bromhydrique pour  100     cm3)    puis 0,9 g de     N-bromo-succinimide.    La       bromuration    est instantanée.

   Après addition de  30     cm3    d'eau, on purifie comme précédemment.  



  2 g du composé     dibromé    111 sont introduits dans  8     cm9    de     collidine        redistillée.    On fait passer un cou  rant d'azote et distille sous agitation en dix minutes  environ 6     cm3    de     collidine    (E.     165     C). On laisse  refroidir le résidu et le reprend par 20     cm2    du mé  lange     eau-glace    et 6     cm3    d'acide chlorhydrique con  centré. Le précipité formé est essoré et lavé à l'eau  jusqu'à disparition de l'ion chlore.

   On essore et       sèche    à     40()        C.        Le        produit        obtenu        renferme        58        %     d'acétate de     AI-déhydrocortisone    d'après le dosage  fait par spectrographie dans     1'U.    V. à 238     m#i.    On  l'isole par chromatographie sur alumine. Le produit  montre les constantes de la     littérature.

Claims

REVENDICATION Procédé pour la préparation de l'acétate de Al-déhydrocortisone, caractérisé en ce qu'on oxyde et bromure la 3a,17a-dihydroxy-21-acétoxy-prégnane- 11,20-dione pour obtenir la 2,4-dibromo-17a.-hydr- oxy-21-acétoxy-prégnane-3,11,20-trione lévogyre et qu'on débromhydrate ce composé dibromé. SOUS-REVENDICATIONS 1.

Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on fait agir le N-bromo-succinimide sur la 3a, 17a-dihydroxy-21-acétoxy-prégnane-11,20-dione en présence d'un alcool oxydable et d'eau et on traite la 4-bromo-17a-hydroxy-21-acétoxy-prégnan,e-3,11, 20-trione formée, en présence de dioxane, par du brome ou du N-bromo-succinimide en présence d'acide bromhydrique. 2.

Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on débromhydrate la 2,4-dibromo-17a-hydr- oxy-21-acétoxy-prégnane-3,11,20-trione lévogyre par l'action de bases tertiaires, telles que la collidine ou la méthyl-éthyl-pyridine. 3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la débromhydratation est effectuée en passant par la dinitro-phénylhydrazone. 4.

Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on précipite la 2,4-dibromo-17a-hydroxy-21- acétoxy-prégnane-3,11, 20-trione lévogyre du mé lange réactionnel par addition d'eau et la purifie par recristallisation en acétone aqueuse.