CH509299A

CH509299A - Procédé de préparation d'agents progestiniques

Info

Publication number: CH509299A
Application number: CH1739970A
Authority: CH
Inventors: Nathansohn Giangiacomo; Odasso Gianfranco; Milanino Cusano; Ruggieri Pietro De; Guzzi Umberto
Original assignee: Lepetit Spa
Priority date: 1968-05-03
Filing date: 1969-05-02
Publication date: 1971-06-30
Also published as: CH510001A

Description


  Procédé de préparation d'agents progestiniques    La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux agents progestiniques, qui sont des  stéroïdes fusionnés avec un noyau oxazoline, de formule générale suivante  
EMI0001.0000     
    dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou aryle. Les diverses stéroïdo-oxazolines préparées  par le procédé selon la présente invention possèdent une activité progestinique de valeur élevée inattendue.

   On pré  pare les composés de formule ci-dessus à partir d'une stéroïdo-oxazoline, décrite dans le brevet USA No 3413286 et qui  a la formule  
EMI0001.0001     
      que l'on fait réagir avec un orthoformiate de tri(alcoyle  inférieur) en présence d'acide p-toluènesulfonique dans  un solvant organique puis on met en contact le dérivé  3,5-diène-3-alcoxy de formule partielle:  
EMI0002.0000     
    alcoyle  obtenu avec du phosgène dans du diméthylformamide,  introduisant ainsi un groupe formyle en position 6, et  on réduit le dérivé 6-formyle avec du cyclohexène en  présence de charbon palladié comme catalyseur.  



  En règle générale, on fait réagir le composé de départ  avec un excès plus ou moins grand, de     préférence    de 2  à 5 quantités équimoléculaires de l'orthoformiate de  tri(alcoyle inférieur).  



  On peut utiliser le stéroïde obtenu pour la prépara  tion du 4,6-diène et du 1,4,6-triène correspondants par  déshydrogénation au moyen d'un excès de chloranil.  



  Le 1,4,6-triène a la formule partielle suivante  
EMI0002.0002     
  
EMI0002.0003     
  
    Les <SEP> réactions <SEP> décrites <SEP> permettent <SEP> d'obtenir <SEP> en <SEP> parti  culier <SEP> les <SEP> composés <SEP> suivants
<tb>  la <SEP> pregna-4,6-diène-3,20-dione-6-méthyl-[17&alpha;,16&alpha;-d]  2'-méthyloxazoline,
<tb>  la <SEP> pregna-4,6-diène-3,20-dione-6-méthyl-[17&alpha;,16&alpha;-d]  2'-éthyloxazoline,
<tb>  la <SEP> pregna-4,6-diène-3,20-dione-6-méthyl-[17&alpha;,16&alpha;-d]  2'-n-butyloxazoline,
<tb>  la <SEP> pregna-4,6-diène-3,20-dione-6-méthyl-[17&alpha;,16&alpha;-d]  2'-tert-butyloxazoline,
<tb>  la <SEP> pregna-4,6-diène-3,20-dione-6-méthyl-[17&alpha;,16&alpha;-d]  2'-pentyloxazoline,
<tb>  la <SEP> pregna-4,6-diène-3,20-dione-6-méthyl-[17&alpha;,16&alpha;

  -d]  2'-phényloxazoline,
<tb>  la <SEP> pregna-4,6-diène-3,20-dione-6-méthyl-[17&alpha;,16&alpha;-d]  2'-propyloxazoline,
<tb>  la <SEP> pregn-4-ène-3,20-dione-6-méthyl-[17&alpha;,16&alpha;-d]  2'-tert-butyloxazoline,
<tb>  la <SEP> pregn-4-ène-3,20-dione-6-méthyl-[17&alpha;,16&alpha;-d]  2'-phényloxazoline.       Comme indiqué plus haut, ces composés présentent  une activité progestinique utile thérapeutiquement, éva  luée par l'essai   Clauberg-MePhail   bien connu. Le  tableau I suivant indique les résultats obtenus pour cer  tains des     composés    par     administration    des médicaments  à essayer à des lapines non adultes ayant reçu des     ostro-          gènes    par voie sous-cutanée et orale.

   Les données se  rapportent à la progestérone administrée par voie     sous-          cutanée.     
EMI0002.0010     
  
    <I>Tableau <SEP> 1</I>
<tb>  Puissance <SEP> relative
<tb>  (progestérone <SEP> s. <SEP> c. <SEP> = <SEP> 1)
<tb>  Composé <SEP> s. <SEP> c. <SEP> os
<tb>  Pregn-4-ène-3,20-dione-6&alpha;  méthyl-[17&alpha;,16&alpha;-d]  2'-méthyloxazoline <SEP> .................. <SEP> 50 <SEP> 15
<tb>  Pregna-4,6-diène-3,20-dione-6  méthyl-[17&alpha;,16&alpha;-d]  2'-méthyloxazoline <SEP> ........... <SEP> ..... <SEP> 55 <SEP> 25       Etant donné les propriétés illustrées ci-dessus, on  peut avantageusement utiliser les composés de l'invention  pour la thérapie de désordres gynécologiques et dans des  buts. de     contraception.     



  L'exemple suivant illustre l'invention.  



  a) On agite pendant 2 h à la température ordinaire  un mélange de 10g de     pregn-4-ène-3,20-dione-[17&alpha;,16&alpha;-          d]-2'-méthyloxazoline,    300 ml de dioxane, 9 ml     d'ortho-          formiate    de triméthyle et 7,8g d'acide     4-toluènesulfo-          nique,    puis le verse dans 2500 ml d'eau contenant 20g  de bicarbonate de sodium. On obtient 9,6g de pregna       3,5-diène-20-one-3-méthoxy-[17&alpha;,16&alpha;-d]-2'-méthyloxazo-          line,    qui fond à 174-176.  



  b) On additionne une solution de 58,2 ml de     di-          chloroéthane    contenant 5,82g de phosgène, à 0,)C, à  une solution de 8,5 g de diméthylformamide dans 35 ml  de dichloroéthane. Après avoir agité pendant 15 mn, on  additionne au mélange à 15-20  C une solution de 8,5 g  de la stéroïdo-oxazoline obtenue ci-dessus dans 38,5 ml  de dichloroéthane et 0,5 ml de pyridine. Après avoir  agité pendant 4 h à la température ordinaire, on addi  tionne une solution de<B>11,55</B> g d'acétate de sodium dans  231 ml d'eau, continue l'agitation pendant quelques mi  nutes et extrait le mélange au diéthyléther.

   On lave  l'extrait organique à l'eau et évapore le solvant sous vide       pour    obtenir un résidu qui consiste principalement en       pregna-3,5-diène-20-one-6-formyl-3-méthoxy-[17&alpha;,l6&alpha;-          d]-2'-méthyloxazoline    qui, après recristallisation dans le  méthanol, fond à 213-215 C et a un     [a]21    de<B>-</B> 55o  (c = 1 dans CHCl3).  



  c) A une solution de 7 g du dérivé formyle ci-dessus  dans 210 ml d'éthanol anhydre, on additionne 21 g de  cyclohexène, 1,1 ml d'acide acétique et 1,55 g de palla  dium à 10 0/o sur du charbon. Après avoir chauffé au       reflux    pendant 4 h, on additionne une deuxième     portion     de 0,5 g de palladium à 10 0/o sur du charbon et continue  le     reflux    pendant encore 1 h. On filtre le mélange, éva  pore à sec le filtrat sous vide et dissout le résidu dans le  benzène et conduit une chromatographie sur du silicagel,  en éluant avec du benzène/acétone dans des rapports  croissants.

   Après     évaporation    sous vide de la fraction  éluée avec du benzène/acétone 15: 1, le résidu est la       pregn-4-ène-3,20-dione-6&alpha;-méthyl-[17&alpha;,16&alpha;-d]-2'-méthyl-          oxazoline,    qui après cristallisation dans un mélange de  diéthyléther/éther de pétrole fond à 173-176 Cet a un  [&alpha;]20 de + 110  (c = 1 dans CHCls).  



  Le stéroïde ainsi obtenu peut être utilisé pour la pré  paration suivante  A une solution de 5 g du     6a-méthylstérâide    ci-dessus  dans 100     ml    de     tert-butanol    anhydre, on additionne 5 g  de     tétrachloroquinone        (chloranil)    et chauffe le mélange      à     60o    C pendant 24 h dans une atmosphère d'azote. On  sépare l'excès de chloranil par filtration et évapore à sec  le filtrat sous vide. On reprend le résidu avec 100 ml de  chloroforme, sépare des solides par filtration, lave la  solution avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et de

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule EMI0003.0003 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou aryle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule EMI0003.0006 dans laquelle R a la signification ci-dessus avec un ortho- formiate de tri(alcoyl inférieur) en présence d'acide p- l'eau, puis évapore à sec sous vide. On recristallise le résidu dans de l'acétone/hexane.

On obtient 3,8 g de pregna-4,6-diène-3,20-dione-6-méthyl-[17α,16α-d]-2'-mé- thyloxazoline, qui fond à 213-215 C et a un [α]20 = + 53o (c = 1 dans CHCl3). toluènesulfonique dans un solvant organique- puis on met en contact le dérivé 3,5-diène-3-alcoxy de formule par tielle EMI0003.0011 obtenu avec du phosgène dans du diméthylformamide, introduisant ainsi un groupe formyle en position 6, et on réduit le dérivé 6-formyl avec du cyclohexène en pré sence de charbon palladié comme catalyseur. II.

Utilisation des composés obtenus conformément au procédé selon la revendication 1 pour la préparation des 4,6-diènes et 1,4,6-triènes correspondants, par déshy drogénation au moyen d'une quantité plus qu'équimolé culaire de chloranil. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication 1, pour la prépara tion de la pregn-4-ène-3,20-dione-6α-méthyl-[17α,16α-d]- 2'-méthyloxazoline, caractérisé en ce que l'on utilise comme stéroïde de départ la pregn-4-ène-3,20-dione- [17α,16α-d]-2'-méthyloxazoline. 2.

Utilisation selon la revendication II, pour la pré paration de la pregna-4,6-diène-3,20-dione-6-méthyl- [17α,16α-d]-2'-méthyloxazoline, caractérisé en ce que ce stéroïde utilisé est la pregn-4-ène-3,20-dione-6α-méthyl- [17α,16α-d]-2'-méthyloxazoline.