Procédé d'obtention d'une prégnadiène-dione substituée La présente invention a pour objet un procédé d'obtention, de l'acétate du 0'-déhydro-cortisol (pred- nisolone), de formule VII.
Dans l'exposé d'invention suisse No 337840, la titulaire a décrit la préparation de la 2,4-dibromo- 17a-hydroxy-21-acétoxy-prégnane-3,11,20-trione lé vogyre et la transformation de ce composé en Di-dé- hydro-cortisone ou prednisone, ladite préparation consistant en une bromuration de la 17a-hydroxy-21- acétoxy-prégnane-3,11,20-trione ou de son dérivé 4- bromo,
qui conduit au dérivé dibromé cherché, dont la double débromhydratation par les méthodes con nues, par exemple suivant Holysz, fournit la Ai-dé- hydro-cortisone.
Le présent brevet a pour objet un procédé pour la préparation de l'acétate de Al-déhydro-cortisol ; ce procédé est caractérisé en ce qu'on transforme la 17a-hydroxy-21-acétoxy-prégnane-3,11,20-trione en sa 3,20-disemicarbazone, qu'on réduit celle-ci en po sition 11 par un hydrure mixte avec élimination si multanée du groupe acétyle en 21, qu'on réacétyle en 21 la 3,20-disemicarbazone de la 11(3,17a,21-tri- hydroxy-prégnane-3,20-dione ainsi obtenue,
qu'on hydrolyse par l'acétone chlorhydrique et qu'on effec tue une dibromuration au sein du dioxane de la 11(3, l7a-dihydroxy-21- acétoxy-prégnane-3,20-dione résultante, suivie d'une double débromhydratation de la 2,4 - dibromo -11(3,17a - dihydroxy-21-acétoxy-pré- gnane-3,20-dione ainsi obtenue.
Le procédé selon l'invention utilise comme pro duit de départ la 17a-hydroxy-21-acétoxy-prégnane- 3,11,20-trione, I, composé intermédiaire de la syn thèse de la cortisone selon Gallacher (J.
Am. Chem. Soc.,<B>1952,</B> 74, 483). On fait subir à ce composé les transformations figurant sur le schéma suivant
EMI0001.0052
EMI0002.0001
Le procédé peut être mis en oeuvre comme suit En faisant agir un grand excès (environ 5 mo lécules) de chlorhydrate de semicarbazide au sein de l'acide acétique en présence de phosphate diso- dique et sans dépasser 500 C, on transforme le com posé I en sa 3,
20-disemicarbazone, II. On réduit cette disemicarbazone avec élimination simultanée de l'acétyle en 21 à l'aide d'un hydrure mixte, tel que le borohydrure de sodium, potassium ou lithium, en 3,20-disemicarbazone de 11(3,17a,21-trihydroxy-pré- gnane-3,20-dione III, que l'on réacétyle en 21 avec obtention de la 3,20-disemicarbazone de 11(3,17a-di- hydroxy-21-ac6toxy-prégnane-3,20-dione,
IV. L'hy drolyse par l'acétone chlorhydrique de ce produit fournit la 11 a,17a-dihydroxy-21-acétoxy-prégnane- 3,20-dione, V. Par dibromuration au sein du dioxane du composé V, on obtient la 2,4-dibromo-llp,17a- dihydroxy-21-acétoxy-prégnane-3,20-dione, VI, que l'on débromhydrate par les méthodes connues.
La chromatographie du produit débromhydraté fournit l'acétate de Ai-déhydro-cortisol, VII, qu'on peut sa ponifier en Al-déhydro-cortisol.
L'exemple suivant illustre l'invention. Les points de fusion sont des points de fusion instantanée dé- terminés sur bloc de Maquenne. <I>A.
Préparation de la</I> 3,20-disemicarbazone <I>de la</I> 17a-hydroxy-21-acétoxy-prégnane- 3,11,20-trione, II: Dans un ballon à trois tubulures muni d'un agi tateur, d'un thermomètre et d'un barbotage d'azote, on introduit 325 cm3 d'acide acétique à 1 % d'eau, 50 g de 17a-hydroxy-21-acétoxy-prégnane-3,11,20- trione, I,
et 60 g de chlorhydrate de semicarbazide. On chauffe à 35o C puis on ajoute rapidement 120 g de phosphate disodique sec. Tout en continuant l'agi tation, on chauffe pendant six heures à 450 C. On verse ensuite dans l'eau glacée et neutralise en re froidissant, par agitation avec 500 cm3 environ d'ammoniaque à 220 Bé jusqu'à ce que le pH soit de 8. On abandonne la disemicarbazone II brute pen dant trente minutes environ, essore et lave à l'eau.
Après séchage, on obtient environ 60 g soit un ren- dement de 100 % en disemicarbazone brute pou- vant être utilisée directement pour la réduction.
Le produit retient environ 10 % d'eau, [cc] 20 = -I- 45 à -f- 500 (c = 1 %, diméthylformamide à 10 % d'eau).
Pour la purification, on lave le produit à chaud à l'éther isopropylique, refroidit, essore et sèche, lave ensuite à froid d'abord à l'acétone (5 volumes) puis à l'éther isopropylique, sèche, dissout dans 3,5 volu mes de méthanol, passe au noir et ajoute 20 volumes d'acétone. Après avoir glacé, on filtre le produit et sèche après lavage au méthanol et à l'acétone.
Le composé II pur est ainsi obtenu avec un ren- dement de 32 %. Il renferme 4 % d'eau. [a] D = + 65 (c = 10/0, diméthylformamide à 10 '% d'eau)
. II est hygroscopique.
Dosage d'azote: Cz5H3806Nc, = 518,6 Calculé: N 16,25 0/0 Trouvé : N 16,3 ' /o Ce composé est nouveau.
<I>B. Préparation de la</I> 3,20-disemicarbazone <I>de la 11</I> p,17a,21-trihydroxy-prégnane- 3,20-dione, III: On introduit sous agitation et courant d'azote 50 g de disemicarbazone brute II obtenue selon A dans 500<I>ce</I> de tétrahydrofuran. D'autre part, on ajoute 8,3 cm-' de lessive de potasse à 72 g pour 100 em3 à 500 cm3 d'eau en refroidissant à + 5() et sous courant d'azote,
on introduit dans cette solution 15 g de borohydrure de potassium et verse l'ensem ble dans la solution du composé II dans le tétra- hydrofuran également refroidie à + 50 et tout en maintenant l'agitation. La température monte sponta nément vers 12o C.
On chauffe à 40 - 45o C pendant cinq heures et refroidit en dessous de 10o C et neu- tralise par addition lente d'acide acétique à 50 %. On distille le tétrahydrofuran sous vide, dilue par 10 volumes d'eau et de glace et essore le composé III brut qui a précipité.
Après séchage, on obtient 36 g (calculé en produit sec), soit un rendement de 87 0/0, de composé III qui peut être réacétylé directement.
Le produit renferme 4,45 % d'eau [a] D = + 50 à + 60#, C (c = 1 (/o, diméthylformamide à 10 % d'eau).
Pour le purifier, on recristallise dans environ 6 volumes d'alcool absolu et glace. Après essorage, la vage et séchage, on obtient le composé III pur avec un rendement de 30 (Vo. Le produit est hygroscopique et renferme 8 % d'eau. [a]20 = + 65o (c = 1 0/0, diméthylformamide à 10 % d'eau)
. Dosage d'azote: C,,H380,;N6 = 478,58 Calculé: N 17,55 % Trouvé : N 17,4 0/0 Ce composé est nouveau.
<I>C. Préparation de la</I> 3,20-disemicarbazone <I>de la</I> 11(3,17a-dihydroxy-21-acétoxy- prégnane-3,20-dione, IV On dissout, à 401, C sous agitation 20 g de com posé II brut obtenu selon B, dans 40 cm3 de pyri- dine, puis on ajoute 20 cm,' d'anhydride acétique et maintient à 400 C pendant une heure. On verse dans 600<I>ce</I> de mélange eau-glace et abandonne deux heures au repos. On essore et lave le produit IV à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, puis sè che à l'étuve.
On obtient 17,5 g de composé IV (cal culé en produit sec), soit un rendement de 84 0/0. Le produit brut peut être utilisé tel quel pour le stade suivant. Il renferme 3,4 % d'eau. [ix] 20 = + 50 à + 62- (c = 1 '/o, diméthylformamide à 10 0/0 d'eau).
Pour le purifier pour l'analyse, on le dissout dans 5 volumes d'alcool absolu, filtre puis précipite par addition de 20 volumes d'acétone. Après essorage et séchage, on obtient le composé IV pur renfermant 4,3 % d'eau. [a]D = + 770 (c = 1 %, diméthyl- formamide à 10 % d'eau)
. Le produit est hygrosco- pique. . Dosage d'azote: C.,,7 ,114006N(; = 520,62 Calculé<B>:</B> N 16,15 0/0 Trouvé : N 15,9 % Ce composé est nouveau.
<I>D. Préparation de la</I> 11(i,17a-dihydroxy-21- acétoxy-prégnane-3,20-dione, <I>V</I> On mélange sous agitation mécanique 10g de composé IV brut, obtenu selon C, avec 100=1 d'acétone à 50% d'eau et 60 cm3 d'acide chlorhy- drique concentré et continue l'agitation sous courant d'azote pendant une heure en maintenant la tempé rature entre 30 et 351, C.
Après les 10 premières mi nutes, le produit se dissout puis reprécipite. Au bout d'une heure, la solution est glacée à -100 puis es- sorée. On lave deux fois à l'acétone à 50;% puis à l'eau jusqu'à neutralité.
Après séchage, on obtient 3,25 g, soit un rendement de 40'% de produit V. F. = 190 et 218o, [a]20 = + 861, 2 (c = 1 0/0, acé tone) que l'on utilise tel quel pour le stade suivant.
Après purification par recristallisation dans l'iso- propanol, on obtient le composé V pur présentant les constantes de la littérature. F = 1990 C puis 218o C, [ 120 = + 850 1,5 (c = 1 0/0, acétone). <I>E. Préparation de la</I> 2,4-dibromo-11(3,17a- dihydroxy-21-acétoxy-prégnane-3,20-dione, VI: 3 g de produit V obtenu selon D sont dissous dans 45 cm-' de dioxane. On fait barboter un léger courant d'azote et ajoute sous agitation 0,3 cm3 d'une solution d'acide bromhydrique anhydre (à 0,956 mol.
d'acide bromhydrique par litre) puis, à 200 C envi ron, on introduit en quelques minutes 35,5 cm3 d'une solution acétique de brome à 7,7 g pour 100 g. On verse dans un mélange d'eau et de glace renfermant 2,4 g d'acétate de sodium cristallisé. On essore et lave le produit sur filtre à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient exemptes de bromure, puis sèche sous vide.
On obtient 4,1 g de composé VI brut (soit un rendement de 98,51/o). Le produit titre 27 % de brome (théorie 28,3) et renferme 1,501o d'eau.
On le purifie par empâtage dans l'acide acé- tique d'abord à 50 % et ensuite dans l'acide acétique pur, on le dissout ensuite dans<B>10</B> volumesRTI ID="0003.0225" WI="15" HE="4" LX="1747" LY="2633"> d'acétone, filtre et ajoute 10 volumes d'eau. Le composé VI cristallise en paillettes. On essore, lave à l'eau et sèche. Le rendement de la purification est de 20 0/0.
F. (déc.) = 195-200o C. [a]20 = 0o 2 (c=0,5 n/o, acétone).
EMI0004.0007
<I>Analyse:</I> <SEP> Cz3H3,O,,Br2 <SEP> = <SEP> 564,33
<tb> 'Calculé: <SEP> C <SEP> 48,9 <SEP> 1% <SEP> H <SEP> 5,7 <SEP> '% <SEP> Br <SEP> 28,3 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 48,7 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,0 <SEP> % <SEP> Br <SEP> 28,3 <SEP> % D'après les mesures faites par spectrographie infrarouge, le composé VI est un dérivé 2a,4p-di- bromé.
Ce produit est nouveau.
FF -r.Préparation <I>de la</I> 11(3,17a-dihydroxy-21- ' 3.: acétoxy AI,4-prégnadiène 3,20-dione, VII <I>(acétate de</I> AI-déhydro-cortisol, <I>acétate de</I> # #,^ednisolone) g de composé VI, obtenu selon E., sont trai- tésselôn la méthode de Holysz (J.
Am. Chem. Soc., -"19:e475, 4432) par 1,5 g de chlorure de lithium en Wliù#tion dans 40 cm3 de diméthylformamide. On Porte pendant environ cinq minutes à l'ébullition, re froidit rapidement et verse dans l'acide acétique di lué. On essore et lave à l'eau jusqu'à neutralité et sèche sous vide à la température ordinaire.
Le rende- ment est de l'ordre de 70%. Par chromatographie, on isole l'acétate 21 de Ai-déhydro-cortisol identique au composé décrit dans la littérature. Par saponifi cation, il fournit la prednisolone ou Ai-déhydro-cor- tisol.