CH352668A - Verfahren zur Herstellung von oral wirksamen Antidiabetika - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von oral wirksamen Antidiabetika
Der menschliche Diabetes wird heute   üblicher-    weise mit strengen Diätvorschriften und Insulininjektionen behandelt. Es hat aber in den letzten Jahrzehnten nicht an Versuchen gefehlt, das Insulin durch ein per-oral wirksames Antidiabetikum zu ersetzen. Die bisherigen Präparate, z. B. die Bisguanidine mit einem höhermolekularen Alkylenrest, haben wegen ihrer Toxizität auf die Dauer nicht befriedigt. Andere derartige Substanzen (Glucokinine) erwiesen sich als unzuverlässig in der Wirkung. Weitere Verbindungen sind zwar im Tierexperiment als wirksam befunden worden, sind aber wegen ihrer Nebenerscheinungen, z. B. ihrer Toxizität, gar nicht bis in den klinischen Versuch gelant.

   Zu der letzten Gruppe gehören heterocyclische Derivate des Sulfanilamides, nämlich Sulfanilyl-thiodiazole mit einem Athyl-, Isopropyl-oder Butylrest.



   Man wird also von einem Antidiabetikum geringe Toxizität, insbesondere an der Leber, den Nebennieren und dem Zentralnervensystem, und zuverlässige Wirkung verlangen   mussen. Aul3erdem    ist es notwendig, dass die betreffende Substanz nicht stossartig, sondern kontinuierlich wirkt, damit bedrohliche   Hypoglykämien    vermieden werden.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Gruppe von Sulfonamiden, die diesen Ansprüchen weitgehend entsprechen. Während die Sulfanilylthiodiazole nur tierexperimentell eingesetzt werden konnten und unter den zahlreichen übrigen Sulfanilamiden keine blutzuckersenkenden Wirkungen bekanntgeworden sind, haben die neuen Sulfonamide eine zuverlässige und gleichmässige Wirkung auf den Kohlehydrathaushalt des Menschen ohne wesentliche toxische Nebenerscheinungen.



   Es handelt sicli bei den neuen Verbindungen um Sulfonylcarbamide der Formel
EMI1.1     
 in welcher X und Y Wasserstoff, Alkyl-oder Alkoxygruppen bedeuten und gleich oder verschieden sein können, und R einen gesättigten oder ungesättigten offenkettigen oder ringförmigen ein-oder mehrfach die Heteroatome S,   O    oder bzw. und N enthaltenden Kohlenwasserstoffrest bedeutet.



  Die   AminogruppeNHR    kann z. B. bedeuten :
Methoxy-propylamin : -NH-CH2-CH2-CH2-O-CH3  Äthoxy-propylamin: =NH-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH3
Propoxy-propylamin : -NH-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH3   
Propoxy-athylamin : NH-CH2 CHz O-CH2 CH2 CH3
Athoxy-athylamin : NH-CH2 CH2 O-CH2 CHs     Äthoxy-äthylenoxy-äthylaminl: -NH-CH2-CH2-O-CH=CH-O-CH2-CH3   Methoxy-athylenoxy-athylamin    : -NH-CH2-CH2-O-CH=CH-O-CH3 a-Tetrahydrofuryl-methylamin : 2-Propyl-dioxan-1,   3-amin-5    :   p-Diäthoxy-äthylamin    : Methyl-merkapto-propylamin :   Athyl-merkapto-propylamin    :

   Dimethylaminopropylamin :
EMI2.1     

An sich ist die blutzuckersenkende Wirkung der   N2-substituierten    Sulfonylharnstoffe nicht auf die   erfindungsgemäss    hergestellten Verbindungen mit den oben definierten Resten beschränkt, wie aus eingehenden Untersuchungen der pharmakologischen Eigenschaften dieser Gruppe der Sulfonamide hervorgeht.

   Indessen scheinen Ausmass und Charakter der Nebenwirkungen weitgehend an die Art der   N27    Substituenten gebunden zu sein.   Während nämlich    die höheren Alkylderivate   verhältnismässig    toxisch sind, bewirkt die Anwesenheit von Heteroatomen in den   N,-Substituenten    eine   ilberraschend    starke Herabsetzung der Toxizität ohne entsprechende   Be-      einträchtigung    der antidiabetischen Wirkung ;

   so ist die Dosis letalis z.   B.    beim   Nl-Toluolsulfonyl-N2-    methoxypropyl-harnstoff rund   5-6mal hoher    als beim   Nl-Toluolsulfonyl-N2-n-butyl-harnstoff.    Die die Grundlage der vorliegenden Anmeldung bildende Erkenntnis, dass durch die Anwesenheit der Heteroatome S,   O    oder bzw. und N eine starke Herabsetzung der Toxizität bewirkt wird, findet durch den Vergleich auch der   ilbrigen    Sulfonylharnstoffe ihre Bestätigung und scheint   Ogemeine Giiltigkeit    zu besitzen.



   Die   erfindungsgemäss    hergestellten Verbindungen besitzen keine den Sulfanilamiden vergleichbare bakteriostatische Wirkung, was   fur    gewisse   Fille    bei ihrer Anwendung als blutzuckersenkende Substanzen ein   Vortex    sein kann. So findet z. B. eine Beeinflussung der Darmflora nicht statt, und ebenso bleibt eine durch Dauergebrauch eventuell zu be  fürchtende Gewöhnung    pathogener Keime an Sulfanilamide ausser Betracht.



   Das   erfindungsgemiibe    Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,   dal3    man entsprechend substituierte   Benzolsulfonyl-thioharnstoffe,-guanidine    oder-iso  harnstoffäther    der   Formel   
EMI2.2     
 worin Z   =    S oder NH ist, bzw.
EMI2.3     
 durch hydrolytische Massnahmen in die Benzolsulfonylharnstoffe   ubergefuhrt.    Die Umwandlung der Sulfonylguanidine wird   zweckmässig    durch alkalische Hydrolyse (z. B. mittels Alkalihydroxyd), diejenige der   Isoharnstoff-alkyläther    durch saure Hydrolyse   (z.    B. mittels halogenwasserstoff) und diejenige der Thioharnstoffe durch oxydative Hydrolyse (z.

   B. mittels salpetriger   Säure) durchgeführt.   



   Beispiel   I       Nl-(p-Toluolsulfonyl)-N2-(3-methoxypropyl)-harnstoff   
13 g   3-Methoxypropyl-isoharnstoffmethylather-    Methylsulfat (hergestellt aus 3-Methoxypropyl-harnstoff, Schmelzpunkt 73-75  C, und Dimethylsulfat) werden in 50   cm3    Wasser gelöst und unter Rühren zuerst mit 55 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, dann mit 15 g p-Toluolsulfochlorid versetzt ; dabei erwärmt sich das Gemisch auf 66  C. Man   hiilt    die Temperatur 30 Minuten auf   600    C. Nach dem Erkalten   fallut    aus dem Reaktionsgemisch ein   O1    aus, das abgetrennt, in 50   cm3    Wasser suspendiert und angesäuert wird.



  Das erhaltene   01    wird nun mit 30 cm3 konz. Salzsaure bis zur Beendigung der Methylchlorid-Entwicklung auf 65  C erhitzt (etwa 1 Stunde). Durch   V. erruhren    der Reaktionslösung mit 100   cms    Wasser erhält man eine kristalline Fällung. Diese wird in schwach   ammoniakalischem Wasser gelbst, mit Aktiv-    kohle behandelt und dann angesäuert, Es fallen 10, 5 g   Nl-(p-Toluolsulfonyl)-N2-(3-methoxypropyl)-    harnstoff vom Smp. 101-105  C aus.



   Beispiel 2    Nl-(p-Toluolsulfonyl)-N2-(3-methoxypropyl)-harnstoff    aus Toluolsulfonyl-methoxypropyl-thioharnstoff
97 g p-Toluolsulfonamid-natrium werden mit   100 cm3    Triglykol verrührt und dann mit 70 g   3-Methoxypropyl-senföl versetzt,    wobei die Reaktionstemperatur bis 80  C ansteigt. Die Mischung wird 3 Stunden im Wasserbad von 90  C gerührt.



  Nach dem Erkalten verdünnt man mit 200 cm3 Wasser und schüttelt das Reaktionsgemisch zweimal mit je   100 cm3 Trichlorathylen.    Das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial wird abgesaugt und das wässerige Filtrat angesäuert. Der ausgefallene   Nl-(p-Toluol-    sulfonyl)-N,- (3-methoxypropyl)-thioharnstoff wird durch Lösen in 500 cm3 ammoniakalischem Wasser, Behandeln mit Tierkohle und erneute Fällung   ge-    reinigt ; Schmelzpunkt 120-123  C, Ausbeute 78, 7 g.



   10 g   des Nl-(p-Toluolsulfonyl)-N2-(3-methoxy-    propyl)-thioharnstoffes werden in 50   cm3    Aceton ge  löst    und innerhalb 30 Minuten unter Rühren mit einer Lösung von 2, 5 g Natriumnitrit in 25 cm3 Wasser versetzt. Hierauf gibt man unter Kühlung innerhalb 45 Minuten tropfenweise 20 cm3 5n Essigsäure zu und ruhrt 2 Stunden nach. Durch Zugabe von 50 cm3 Wasser erhält man einen kristallinen Niederschlag, der mit 50   cm3 2 /Oiger Ammoniaklösung    verruhrt wird. Der bei der Reaktion entstandene Schwefel wird abgesaugt und das Filtrat angesäuert, wobei 5, 4 g   Nl-(p-Toluolsulfonyl)-N2-(3-methoxy-      propyl)-harnstoff    vom Schmelzpunkt 99-104  C ausfallen. Aus den Mutterlaugen lassen sich weitere 1, 8 g des Sulfonylharnstoffes gewinnen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer antidiabetisch wirksamer Benzolsulfonyl-harmstoffe der Formel EMI3.1 in welcher X und Y Wasserstoff, Alkyl-oder Alkoxygruppen bedeuten und gleich oder verschieden sein können und R einen gesättigten oder ungesättigten, ein-oder mehrfach die Heteroatome S, O oder bzw. und N enthaltenden, offenkettigen oder ringförmigen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-thioharnstoffe,-guanidine oder-isoharn stoffäther der Formel EMI3.2 worin Z = S oder NH ist, bzw: EMI3.3 durch hydrolytische Massnahmen in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt.