CH421091A

CH421091A - Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonyl-harnstoffen

Info

Publication number: CH421091A
Application number: CH1209666A
Authority: CH
Inventors: Henri Dr Dietrich
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1963-07-16
Filing date: 1963-07-16
Publication date: 1966-09-30

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonyl-harnstoffen
Dr. Henri Dietrich, Birsfelden, :
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N'-substituierter N-Arylist als Erfinder genannt worden sulfonyl-hamstoffe mit wertvollen pharmakologischen
Eigenschaften,.

Es wurde gefunden, dass N'-substituierte N-Arylsulfonyl-harnstoffe der Formel I,
EMI1.1
in welcher Ri Halogen, die Trifluormethylgruppe, einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen niederen Alkoxy-, Alkylthio-oder Alkanoylrest oder einen unsubstituierten bzw.

einen durch einen der vorgenannten Substituenten substituierten Phenyl-, Benzoyl-, Benzyl-, Phenoxy-oder Phenylthio-rest, und R2 Halogen, die Trifluormethylgruppe, einen niederen Alkoxyrest oder einen niederen, ge sättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und R2 zusammen mit einem benachbarten Rl auch einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten Trimethylen-bis Pentamethylen-rest bedeuten kann, bei oraler oder parenteraler Applikation am Warmblüter bereits in sehr niedrigen Dosen eine starke hypoglykämische Wirkung aus üben.

Im Gegensatz zu den für eine hypoglykämische Wirkung notwendigen Dosen liegen die toxischen Dosen der vorstehend definierten neuen Verbindungen sehr hoch, so dal3 sich bei der Verwendung der erfindungsgemäss, herstellbaren neuen Verbindungen oder ihrer Salze als orale Antidiabetica ein äusserst günstiger therapeutischer Index ergibt.

Zur erfindungsgemässen Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I setzt man 1-Aminoadamantan mit einem Arylsulfonyl-isocyanat der Formel II,
EMI1.2
in welcher Formel Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, um.

Die Umsetzungen werden beispielsweise in der Wärme in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Äther, Dioxan, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, -Methoxyäthanol oder Butanon durchgeführt.

Die Umsetzungen mit Isocyanaten können auch in Abwesenheit von Lösungs-oder Verdünnungsmitteln durchgefiihrt werden. Sic, benötigen im allgemeinen auch keine Kondensationsmittel ; gewünschtenfalls können aber als solche Mittel z. B. Alkalialkoholate verwendet werden. Als weitere Kondensationsmittel können bei Umsetzungen mit Isocyanaten tertiäre organische Basen Verwendung finden ; die Isocyanate können aber auch in Form von Anlagerungsproduk- ten mit tertiären organischen Basen zur Umsetzung gelangen.

In den Verbindungen der Formel I und den Ausgangsstoffen der Formel II ist R, fUr sich allein z. B. durch Fluor, Chlor, Brom, den Trifluormethyl-, Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert. Butyl-, Vinyl-, Allyl-, Methoxy-, Athoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, Methylthio-, Äthylthio-, Isopropylthio-, Acetyl-, Propionyl-oder Butylrest, durch gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Phenyl-, Benzoyl-, Benzyl-, Phenoxy- oder Phenylthioreste verkörpert.

R2 ist für sich allein beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom, der Trifluormethyl-, Methoxy-, Methyl-, Athyl-, n-Propyl-oder Isopropylrest, und bildet zusammen mit Rl z. B. einen Trimethylen-oder Tetramethylenrest, der sich vorzugsweise in 3, 4-Stellung befindet.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbin- dungen können als solche oder in Form ihrer Salze, z. B. von Ammonium-oder Alkalisalzen oder Salzen mit pharmakologisch unbedenklichen organischen Basen bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zur Salzbildung Anlass geben, wie z. B. Alkalicarbonaten und -bicarbonaten, als orale Antidiabetica zur Behandlung des Diabetes mellitus am Menschen angewen- det werden, wobei sie oral in den üblichen Dosen einheitsformen verabreicht werden.

In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile ; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Dia Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Zu 15, 1 Teilen 1-Amino-adamantan, gelöst in
120 Volumteilen abs. Toluol, werden 23, 7 Teile
5, 6, 7, 8-Tetrabydro-naphfhyl-2-sulfonylisocyanat (Kp. o, ol 132-134 ) gegeben, wobei Kristalle ausfallen. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend unter Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt. Die erhaltenen Kristalle werden in 100 Volumteilen Aceton kalt gelöst und von wenig Unlöslichem abfiltriert. Die Lösung wird mit 10 Volumteilen 2n Salzsäure versetzt und unter Rühren auf 5001 Volusteile Eiswasser gegossen.

Die Kristalle werden abgenutscht, gründlich getrocknet und aus Athanol umkristallisiert. Der so erhaltene N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthyl-2-sulfonyl) N'- (l'-adamantyl)-harnstoff schmilzt bei 158-161 .

Beispiel 2
Zu 15, 1 Teilen 1-Amino-adamantan in 100 Vo lumteilen abs. Toluol werden 25, 3 Teile 2, 4-Dichlor phenylsulfonyl-isocyanat gegeben. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird 1 Stunde am Rückfluss erhitzt, hierauf im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Aceton kalt gelöst, wobei evtl. Ungelöstes durch Zugabe von wenig verd. Salzsäure ebenfalls gelöst wird. Die klare Lösung wird auf Wasser gegossen und der erhaltene N- (2, 4-Dichlor-phenylSulfonyl)-N'-(l'-adamantyl)- harnstoff aus Methanol umkristallisiert. Er schmilzt bei 159-161 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer N'-substituierter N-Arylsulfonyl-harnstoffe der allgemeinen Formel I, EMI2.1 in welcher R, Halogen, die Trifluormethylgruppe, einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen niederen Alkoxy-, Alkylthio-oder Alkanoylrest oder einen unsubstituierten bzw. einen durch einen der vorgenannten Substituenten substituierten Phenyl-, Benzoyl-, Benzyl-, Phenoxy-oder Phenylthio-rest, und R2 Halogen, die Trifluormethylgruppe, einen niederen Alkoxyrest oder einen niederen, ge sättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeu ten, und R2 zusammen mit einem benachbarten Ri auch einen unsubstituierten bzw.

durch niederes Alkyl substituierten Trimethylen-bis Pentamethylen-rest bedeuten kann, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Amino-adamantan mit einem Arylsulfonylisocyanat der Formel II, EMI3.1 UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Amino-adamantan mit Verbindungen der Formel II in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt.