Verfahren zur Herstellung vön Steroiden In Experientia 9, 333 (1953) ist über die Isolie rung und Reindarstellung einer biologisch hochwirk samen Verbindung aus Nebennieren berichtet wor den. In der Schweiz. Patentschrift Nrn. 324896 und 334136 ist die Herstellung von funktionellen Deri vaten dieses Wirkstoffes beschrieben. Dabei hat es sich gezeigt, dass er zwei Hydroxylgruppen aufweist, von denen sich die eine leichter als die andere ver- estern lässt.
Auf Grund von Abbaureaktionen an diesem Wirk stoff konnte nun dessen Konstitution aufgeklärt wer den, wobei sich herausstellte, dass es sich um ein Steroid mit einer Aldehydgruppe in 13-Stellung han delt, weswegen die Verbindung auch Aldosteron ge tauft wurde.
Die Konstitution des Aldosterons wird durch die beiden folgenden, miteinander offenbar im Gleichgewicht stehenden Formeln wiedergegeben, wobei bei den meisten Umsetzungen die Halbacetal- form reagiert:
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Es wurde nun gefunden, dass man gemäss der vor liegenden Erfindung auch auf synthetischem Wege zu Aldosteron und verwandten Verbindungen gelan gen kann. Durch diese Synthese konnte im übrigen auch die Konstitution des Aldosterons eindeutig be wiesen werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung gesättigter oder ungesättigter Steroide, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindun- gen der Formel
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worin R1 und R2 freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen, R3 eine freie oder geschützte Carbinol-, Formyl- oder Carboxylgruppe und R4 Wasserstoff oder eine freie oder funktionell abgewan delte Hydroxylgruppe darstellen,.
intramolekular un ter Reaktion der Aldehydgruppe, welche mit der einständigen Methylgruppe verbunden ist, mit der Methylengruppe am Kohlenstoffatom 2 kondensiert und in den erhaltenen Steroiden die Doppelbindung in 16,17-Stellung mit Wasserstoff absättigt.
Als Verbindungen mit funktionell abgewandelten Oxy- oder Oxogruppen kommen zum Beispiel Ester, Lactone, Äther, Thioester, Thioäther, Thiol- und Thionester, Acetale, Mercaptale, Ketale, Enolderi- vate, wie Enolester, Enoläther oder Enamine, Hy drazone,
Semicarbazone und dergleichen in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Poly- hydrophenanthrene können von beliebiger sterischer Konfiguration sein. Sie können eine Doppelbindung zum Beispiel in 8-, 8a- oder 8a,9-Stellung aufweisen.
Die Substituenten R, und R3 können auch miteinan der direkt verbunden sein, indem zum Beispiel eine Carboxyl- oder Aldehydgruppe in 2-Stellung mit einer Hydroxylgruppe in 4-Stellung laktonisiert bzw. ace- talisiert sein kann.
Die Kondensation wird vorzugsweise mit Hilfe von Kondensationsmitteln durchgeführt. Sie gelingt schon unter sehr milden Bedingungen, z. B. schon beim blossen Erhitzen, auch in wässriger Lösung. Sonst kommen starke Alkalien, wie Alkalimetall- Alkoholate oder -Amide, ferner Triäthylamin oder Piperidin oder quaternäre Ammoniumbasen, wie Tri ton B, gegebenenfalls auch in Gegenwart von orga nischen Säuren, z. B. als Acetate oder Benzoate, in Frage.
In den bei der Kondensation erhaltenen Produk ten können funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxo- gruppen bzw. Carboxylgruppen nach bekannten Me thoden in freie Gruppen übergeführt werden. So las sen sich zum Beispiel Ketale und Acetale, und zwar offenkettige wie cyclische, z.
B. Äthylenketale, durch Behandlung mit Mineralsäuren oder Sulfonsäuren bei Zimmertemperatur, vorteilhaft in Gegenwart eines Ketons, wie Aceton oder Brenztraubensäure, oder auch durch gelindes Erwärmen mit verdünnter Essig säure spalten.
Anstelle von Verbindungen, in denen R3 eine freie Aldehydgruppe bedeutet, geht man vorteilhaft von solchen aus, die eine geschützte Aldehydgruppe aufweisen. Ein solcher Schutz gelingt überraschen derweise sehr einfach, da der Aldehyd äusserst leicht mit einer Hydroxylgruppe in 4-Stellung Lactole (Hemiacetale) bildet. Diese können mit aktiven Ha logeniden, z. B. Benzylhalogeniden oder mit Dihydro- pyran, zu Acetalen umgesetzt werden.
Es gelingt auch, das gebildete Lactol zu acylieren; so können zum Bei spiel unter milden Bedingungen mit Acetanhydrid und Pyridin Lactolacetate erhalten werden. Die Ace- tale können mit wässriger Säure wieder gespalten werden. Beim Benzyläther des Lactols gelingt die Spaltung auch durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Tierkohle.
Die bei der Kondensation entstehenden Produkte sind 16,17-ungesättigte Steroide, welche in 17-Stel- lung zum Beispiel eine Acetyl- oder freie oder funk tionell abgewandelte Oxyacetylgruppe aufweisen. Die mit einer Carbonylgruppe konjugierte 16,17- Doppelbindung lässt sich verfahrensgemäss zum Bei spiel mit einem Palladium-Katalysator in alkoholi scher Lösung leicht mit Wasserstoff absättigen.
In den Verfahrensprodukten, welche gesättigte oder ungesättigte Steroide der nachstehenden allge meinen Formel darstellen
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können freie Hydroxylgruppen in Oxogruppen über geführt werden, z. B. durch oxydierende Mittel, wie Erhitzen mit Kupferpulver, Einwirkung von Metall- alkoholaten oder -phenolaten in Gegenwart von Ketonen, wie Aceton oder Cylohexanon. Oxy- oder Oxogruppen kann man auch funktionell abwandeln.
In im Ring A gesättigten 3-Keto-Verbindungen kann eine Doppelbindung in 4,5-Stellung in üblicher Weise eingeführt werden, z. B. durch Halogenierung und nachträgliche Halogenwasserstoffabspaltung.
Eine 17ständige Acetylgruppe kann zum Beispiel nach dem in der Schweiz. Patentschrift Nr. 341.496 beschriebenen Verfahren in die 21-Hydroxy-20-keto- pregnan-Seitenkette übergeführt werden.
Erhaltene Racemate lassen sich auf beliebiger Stufe nach an sich bekannten Methoden in ihre Antipoden spalten.
Die Ausgangsstoffe der vorliegenden Anmeldung sind neu. Ihre Herstellung gelingt nach an sich be kannten Methoden.
In den nachfolgenden Beispielen besteht zwischen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Tempera turen sind in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel 1</I> Eine Lösung von 21,10 Gewichtsteilen des nach stehend unter b) beschriebenen rohen (2 -> 4(3)-Lak- tons des lss-Formylmethyl-2a-acetonyl-2ss-carboxy- 4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4aa,4b,5,6,7,8,10, l0ass-dodecahydrophenanthren-4ss-ols und 1,67 Ge wichtsteilen Triton Bin 4,
5 Volumteilen tert. Buta- noi in 500 Volumteilen Benzol wird in Stickstoff atmosphäre während 4 Stunden einer langsamen De stillation unterworfen. Man kühlt alsdann ab, ver dünnt mit Äther, schüttelt die Lösung nacheinander mit zweimolarer Natrium dihydrogenphosphat-Lösung, Wasser, 1-n. Natriumcarbonat-Lösung und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein.
Der Rückstand wird zur Reinigung in Benzol gelöst und an neutralem Aluminiumoxyd nach der Durchlaufmethode chromatographiert. Als Eluiermit- tel verwendet man Benzol, Gemische von Benzol und Äther<B>(9:</B> 1) und (1 : 1), Äther und ein Gemisch von Äther und Essigester (9 : 1). Die Eluate werden mit tels Tüpfelproben auf Papier chromatographisch un ter der Quarzlampe geprüft und die stark absorbie renden Fraktionen vereinigt.
Durch Umkristallisieren aus Aceton-Äther und Äther-Isopropyläther gewinnt man daraus das reine (18<B>_></B> 11f)-Lakton der d,1 1 s,is_3_Äthylendioxy-11/3-oxy-20-oxo-pregnadien-18- säure.
Diese Verbindung lässt sich wie folgt in das (18-> llss)-Lakton der d,1-44-3,20-Dioxo-llss-oxy- pregnen-18-säure umwandeln.
Eine Lösung von 19,23 Gewichtsteilen (18-m <B>11</B> ss) Lakton der d,l-d 5-i6_ 3 _ Athylendioxy- l lss-oxy-20- oxo-pregnadien-18-säure in 500 Volumteilen Äthanol wird in Gegenwart von 10,0 Gewichtsteilen eines 2o/oigen Palladium-Strontiumcarbonat-Katalysators bei Raumtemperatur in Wasserstoffatmosphäre ge rührt. Nach einer Gasaufnahme von 1,05 Aquiva- lenten Gas kommt die Hydrierung praktisch zum Stillstand.
Man nutscht alsdann vom Katalysator ab und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Zur Reinigung wird eine Lösung des Rückstandes in Benzol durch eine Schicht Aktivkohle filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Aus dem Rück stand gewinnt man durch Umkristallisieren aus Äther unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungs vermittler das (18<U>-</U> 11 ss)-Lakton der d,1-4 5-3-Athy- lendioxy-llss-oxy-20-oxo-pregnen-18-säure.
Eine Lösung von 19,33 Gewichtsteilen (18-4lss)- Lakton der d.,1-.1 5-3-Äthylendioxy-1 lss-oxy-20-oxo- pregnen-18-säure und 4,3 Gewichtsteilen p-Toluol- sulfosäure in 500 Volumteilen Aceton wird 48 Stun den bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt hier auf mit Wasser und destilliert das Aceton im Va kuum ab.
Das Reaktionsprodukt wird in einem Ge misch von Äther und Methylenchlorid (3 : 1) auf genommen, der Extrakt mit 1-n. Natriumhydrogen- carbonat-Lösung und Wasser gewaschen, mit Na triumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation aus Äther erhält man das (18 --#- <B>11</B> ss)-Lakton der d,1--44-3,20-Dioxo-1lss-oxy- pregnen-18-säure.
Das in Lösung aufgenommene Infrarotspektrum des aus dieser Verbindung bzw. deren 3-Ketalen ge mäss dem in der Schweiz. Patentschrift Nr. 341496 beschriebenen Verfahren erhältlichen (18 --> 11ss) Laktons der d,1-44-3,20-Dioxo-llss-oxy-21-acetoxy- pregnen-18-säure ist mit demjenigen der aus Aldo- steron hergestellten optisch aktiven Verbindung iden tisch.
Verwendet man zur Cyclisierung das nachstehend unter c) beschriebene (2<B>_></B> 4ss)-Lakton des lss-For- myl-methyl-2a-(c,)-acetoxy-acetonyl)-2ss-carboxy-4bss- inethyl-7-äthylen-dioxy- 1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10, l0ass-dodecahydrophenanthren-4ss-ols als Ausgangs stoff, so erhält man nach Hydrierung der 16,17-Dop- pelbindung und Ketalspaltung wie oben beschrieben das (18.--> llss)-Lakton der d,1-44-3,
20-Dioxo-llss- oxy-21-acetoxy-pregnen-18-säure, welches in Lösung ebenfalls ein mit der aus Aldosteron herstellbaren, optisch aktiven Verbindung identisches Infrarotspek- trum liefert.
<I>Beispiel 2</I> 4,00 Gewichtsteile (2<B>--></B> 4ss)-Lakton der d,l-d$a- -1-(Formyl-methyl) - 2a- acetonyl-4ss-oxy-4bss-methyl- 7,7-äthylendioxy-4a, t,1 Oass-dodecahydrophenanthren- 2ss-carbonsäure (Isomerengemisch) und 4,28 Ge wichtsteile Benzoesäure werden mit 100 Volumteilen wasserfreiem Xylol übergossen, 3,
5 Volumteile Tri- äthylamin zugegeben und das Gemisch 15 Stunden in Stickstoffatmosphäre zum gelinden Sieden erhitzt. Man kühlt hierauf ab, verdünnt die Lösung mit 300 Volumteilen Benzol und 100 Volumleilen Äther, schüttelt bei 0 nacheinander mit 0,5-n. Natriumcar- bonatlösung, 1,5-n. Phosphorsäure, 0,5-n. Natrium- hydrogencarbonatlösung und mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft die Lösung im Va kuum der Ölpumpe ein.
Das durch Kristallisation aus Äther unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsvermittler erhaltene Substanzgemisch wird in Benzol gelöst und an 212 Gewichtsteilen Silicagel nach der Durchlaufmethode chromatographiert. Zur Abtrennung von schwachpolaren Verunreinigungen eluiert man zunächst mit Benzol und Benzol-Essig- ester-Gemischen bis zu einem Gehalt von 7,5 0/0 Essigester.
Mit Benzol-Essigester (90 : 10) wird hier auf zunächst das reine (18 @ 11ss)-Lakton der d,l- d 5-i6- 3,3 - Athylendioxy-11 ss-oxy-20-oxo-pregnadien- 18-säure abgelöst; nach dem Umkristallisieren aus Äther unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsvermittler zeigt die Verbindung den F. 245 bis 247 .
Bei der weiteren Elution erscheint in den späteren Fraktionen das reine (18<B>--></B> 11ss)-Lakton der d,l-,A5.16-3,3-Äthylendioxy-llss-oxy-20-oxo-14- isopregnadien-18-säure vom F. 244-246 .
Eine Suspension von 2,015 Gewichtsteilen (18 i 1 ss)-Lakton der d,1 - Q 5.16 _ 3,3 - Athylendioxy -11 ss oxy-20-oxo-pregnadien-18-säure vom F.
245 bis 247 C in 530 Volumteilen 95o/o,igem Äthanol wird bei Zimmertemperatur unter Zusatz von 5,03 Ge- wichtsteilen eines 2 % igen Palladium-Calciumcarbo- nat-Katalysators mit Wasserstoff unter Normaldruck hydriert. Nachdem die für ein Mol-Äquivalent be rechnete Menge Wasserstoff aufgenommen und das Ausgangsmaterial vollständig in Lösung gegangen ist, kommt die Reaktion zum Stillstand.
Der Katalysa tor wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der kristalline Rückstand in 75 Volumteilen Benzol gelöst. Diese Lösung wird durch eine mit 2,62 Gewichtsteilen aktiver Tierkohle und Benzol preparierte Säule filtriert. Die farblose Benzol-Lösung wird schliesslich im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Äther unter Zusatz von Methylen- chlorid als Lösungsvermittler umkristallisiert.
Auf diese Weise wird das (18 -@ 11ss)-Lakton der d,1-4 5- 3,3-Äthylendioxy-1 lss-oxy-20-oxo-pregnen-18-säure in farblosen Plättchen, welche bei 195-210,5 unter Verwandlung in Prismen schmelzen, erhalten.
0,00846 Gewichtsteile des (18 -.+ 11ss)-Laktons der d,l-d5-3,3-Äthylendioxy-llss-oxy-20-keto-pre- gnen-18-säure werden in 1 Volumteil 96 % iger Essigsäure gelöst und die Lösung mit 1 Volumteil destilliertem Wasser versetzt. Nachdem man im Re aktionsgefäss den Sauerstoff durch Stickstoff ver drängt hat, wird die Lösung 30 Minuten auf dem siedenden Wasserbad unter beständigem vorsichtigem Durchleiten von Stickstoff geheizt.
Dann wird die Essigsäure im Vakuum bei 40 Badtemperatur ent fernt. Nachdem ein Konzentrat von etwa 0,25 Vo- Iumteilen erhalten ist, werden 2,5 Volumteile destil liertes Wasser zugegeben und das Gemisch wiederum auf ungefähr 0,5 Volumteile eingeengt. Sodann wird mit Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt dreimal mit 0,5 N-Natriumbicarbo- nat-Lösung und sechsmal mit Wasser gewaschen.
Aus der mit Natriumsulfat getrockneten Methylenchlorid- Lösung werden nach dem Eindampfen 6,7 Gewichts teile (18-> 11ss)-Lakton der d,1-44-3,20-diketo-11ss- oxy-pregnen-18-säure erhalten, welche nach Umkri- stallisieren aus Methylenchlorid-Äther bei 218-220 schmilzt.
<I>Beispiel 3</I> 0,222 Gewichtsteile (2 -> 4ss)-Lakton des d g3-1 Formylmethyl-2a-(2'-oxo-3'-acetoxy-propyl)-2ss-carb- oxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7, 8,10,10a,P,-dodecahydrophenanthren-4ss ols [Herstel lung siehe unter d)] werden in 0,11 Volumteilen trockenem XyIol gelöst und in einer Stickstoffatmo sphäre zusammen mit 0,22 Volumteilen Triäthyl- amin und 0,
11 Volumteilen Eisessig 7 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Chloroform-Äther verdünnt und mit je 8 Volumteilen Eiswasser (zweimal), 0,5 N-Natrium- carbonat-Lösung unter Zusatz von Eis (viermal) 0,6-m Phosphorsäure unter Zusatz von Eis (fünf mal) und Wasser (dreimal) gewaschen. Die Chloro- form-Ather-Mischungen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck einge dampft.
Der Rückstand wird in 25 Volumteilen Ben zol gelöst unter Zusatz von 0,3 Volumteilen Pyridin und 0,3 Volumteilen Essigsäureanhydrid und 14 Stun den bei 20 stehengelassen. Die Mischung wird dann mit Chloroform-Äther verdünnt und wie oben angege ben neutral gewaschen.
Der Rückstand wird an 4,5 Gewichtsteile Silicagel chromatographiert. Die mit Benzol-Äther (80:20), Benzol-Äther (65: 35) und Benzol-Ather (50: 50) eluierten Fraktionen (0,064 Gewichtsteile) werden auf Whatman-Papier Nr. 1 ver teilt.
Die Verteilungschromatographie wird mit Ben- zol-Cyclohexan (1 : 1) als mobile Phase und Form- amid als stationäre Phase (Entwicklung mit Blau- Tetrazolium) ausgeführt.
Die Zonen mit einem RF- Wert von 0,25-0,30 werden abgetrennt und mit Methanol-Wasser (50:50), Methanol-Wasser (130: 30), Methanol und Chloroform eluiert. Die unter vermindertem Druck konzentrierten Eluate werden sechsmal mit je 100 Volumteilen Chloroform extra hiert und die Chloroform-Lösungen mit je 10 Vo- lumteilen 10 /oiger Kaliumbicarbonatlösung und Was ser gewaschen, hierauf über Natriumsulfat getrock net und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand (0,0085 Gewichtsteile) wird an 0,45 Gewichtsteile Silicagel chromatographiert. Aus den mit Benzol-Äther <B>(80:</B> 20) und Benzol-Äther <B>(50:</B> 50) eluierten Fraktionen werden 0,003 Gewichtsteile Kri stalle vom F. 153-159 erhalten. Letztere werden aus einer Mischung von Aceton, Äther und Pentan umkristallisiert. Sie bilden stabförmige Gebilde, wel che bei 159-161 schmelzen; @ max. 240 mt.i log ± = 3,74 in Alkohol.
Die Verbindung stellt das (18 > llss)-Lakton der dl-,s.is_3-Äthylendioxy-llss- oxy-21-acetoxy-20-oxo-pregnadien-18-säure dar.
Diese Verbindung gibt bei der Hydrierung in alkoholischer Lösung unter Anwendung eines Palla- dium-Kalziumcarbonat-Katalysators und nach ge wöhnlicher Aufarbeitung das (18 -@ l lss)-Lakton der d,l-d 5-3-Äthylendioxy-1113 - oxy-21- acetoxy-20-oxo- pregnen-18-säure, welche aus Aceton umkristallisiert, bei 231-233 schmilzt.
Die Ausgangsstoffe für die erfindungsgemässe Cyclisierung lassen sich wie folgt herstellen: a) Zu einer aus 2,432 Gewichtsteilen Magnesium und 9,820 Gewichtsteilen Äthylbromid in 110 Volum- teilen wasserfreiem Äther bereiteten Lösung von Äthylmagnesiumbromid gibt man bei 12-15 Innen temperatur im Verlauf von 30 Minuten 7,88 Ge wichtsteile frisch destilliertes Äthoxyacetylen in 51,5 Volumteilen wasserfreiem Äther.
Vom Nachlassen der Äthanentwicklung an gerechnet wird noch 15 Mi nuten unter Eiswasserkühlung gerührt, das zweipha- sige System alsdann durch Zusatz von<B>110</B> Volum- teilen Benzol homogenisiert und hierauf bei 0-3 innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 7,115 Gewichtsteilen (2 -@ 4ss)-Lakton des 2a-Methallyl-2ss- carboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5, 6, 7, 8,10,
1 Oass - dodecahydrophenanthren - 4/3-ol-1-ons in 80 Volumteilen Benzol zugetropft. Man rührt das Gemisch 3 Stunden bei 0-3 , versetzt dann mit Eis und gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, wäscht die Äther-Benzol-Schicht mit Ammoniumchlorid-Lö- sung und mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein.
Der Rückstand wird in Äther gelöst und zur Ent- färbung durch eine Schicht Aktivkohle filtriert. Beim Einengen erhält man das (2 -#, 4ss)-Lakton des 1 Äthoxyäthinyl-2-a-methallyl-2ss-carboxy-4bss-methyl- 7 - äthylendioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10ass-do- deca-hydrophenanthren-1,4ss-diols vom F. = 138 bis 140 . Eine zweite Kristallmodifikation desselben Stof fes zeigt den F. ---- 142-143 .
Eine Lösung von 221,3 Gewichtsteilen (2 -#- 4ss) Lakton des 1-Äthoxyäthinyl-2a-methallyl-2ss-carboxy- 4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10, lOai3-dodecahydrophenanthren-1,4ss-diols in 6500 Volumteilen wasserfreiem Pyridin schüttelt man in Gegenwart von 100 Gewichtsteilen eines 10 11/o igen Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators bei Raum temperatur in Wasserstoffatmosphäre. Nach einer Gasaufnahme von 1 Moläquivalent kommt die Hy drierung praktisch zum Stillstand.
Man filtriert durch eine Schicht von Super Cel vom Katalysator ab, spüit mit Pyridin nach und dampft das Filtrat im Vakuum vollständig ein. Der kristalline Rückstand wird in Äther gelöst, zur Reinigung durch eine Schicht von Aktivkohle filtriert und das Filtrat nach dem Konzentrieren auf ein kleines Volumen vorsich tig mit Petroläther versetzt.
Aus der Lösung kristal lisiert das (2 @ 4ss)-Lakton des 1-Äthoxy-vinyl-2a- methallyl-2ss-carboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2, 3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10ass-dodecahydrophenanthren- 1,4ss-diols vom Doppelschmelzpunkt 108,5-l10 und 136-137,5 . Eine zweite Modifikation dessel ben Stoffes zeigt den F. 138-139 .
Zu einer in trockener Stickstoffatmosphäre berei teten Lösung von 4,45 Gewichtsteilen (2 @ 4ss)-Lak- ton des 1-Äthoxy-vinyl-2a-methallyl-2ss-carboxy-4bss- methyl - 7 - äthylendioxy - 1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10, 10a/3-dodecahydrophenanthren-1,
4ss-diols in 200 Vo- lumteilen wasserfreiem Pyridin werden bei 0-3 innerhalb von 5 Minuten 55 Volumteile einer zwei molaren Lösung von reinstem Thionylchlorid in was serfreiem Pyridin zugetropft. Das Gemisch rührt man bei 0-3 noch weitere 15 Minuten, giesst es auf ein Gemisch von 1000 Volumteilen einmolarer Ammo- niumhydrogencarbonatlösung und 1000 Gewichtstei len Eis und spült mit 1250 Volumteilen Äther nach.
Nach gründlichem Durchschütteln wäscht man die Ätherlösung weiter mit eiskalter einmolarer Ammo- niumhydrogencarbonat-Lösung und Eiswasser, trock net mit Natriumsulfat und dampft die vom Trocken mittel abfiltrierte Ätherlösung im Vakuum ein.
Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther gewinnt man das (2ss--> 4)-Lakton des l,l-Formylmethylen 2a-methallyl-2ss-carböxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy- 1,2,3,4,4art,4b,5,6,7,8,10, l 0x/3- dodecahydrophenan- thren-4ss-ols vom F. 188-190 .
Das oben genannte, für die eben beschriebenen Umsetzungen zu verwendende (2 --> 4ss)-Lakton des 2(c-Methallyl-2ss-carboxy-4bss-methyl-7- äthylendioxy- 1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7, 8,10, lOass - dodecahydrophenan- thren-4ss-ol-l-ons kann folgendermassen hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 5,848 Gewichtsteilen 4b/3-Methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10, l0ai3-dodecahydrophenanthren-l-on-4ss-ol in 48,50 Volumteilen Diäthylcarbonat gibt man in einer Stick stoffatmosphäre 1,77 Gewichtsteile Natriumhydrid und rührt das Gemisch zunächst 4 Stunden bei Raum temperatur und anschliessend noch 12 Stunden bei 55-60 Badtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann bei 0 zur Zerstörung des überschüssigen Na- triumhydrids vorsichtig mit 40 Volumteilen eines wasserfreien Gemisches von Äthanol und Äther (1 :
10) versetzt und nach Verdünnen mit 98 Volum- teilen Äther nacheinander mit Eiswasser, eiskaltem 1-n. Kaliumhydroxyd und erneut mit Eiswasser aus geschüttelt. Die mit Natriumsulfat getrockneten Ätherlösungen dampft man ein, entfernt das Diäthyl- carbonat im Hochvakuum und kristallisiert den Rück stand aus wenig Äther.
Man erhält auf diese Weise das reine 2-Carbäthoxy-4ss-äthoxycarboxy-4bss-me- thyl- 7- äthylendioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10, l0ass- dodecahydrophenanthren-l-on vom F. 115-116 .
Ein Gemisch von 10,673 Gewichtsteilen 2-Carb äthoxy-4ss-äthoxycarboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy- 1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10ass- dodecahydrophenan- thren-i-on, 8,342 Gewichtsteilen fein pulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat, 183 Volumteilen was serfreiem Aceton und 69,4 Volumteilen Methallyl- jodid wird 40 Stunden in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur intensiv gerührt.
Man dampft hier auf im Vakuum bei höchstens 25 ein, nimmt den Rückstand in Eiswasser und einem Gemisch von Äther-Benzol (2: 1) auf, schüttelt die organische Phase bei 0 mit 1-n. Kaliumhydroxyd .und Wasser aus und dampft die mit Natriumsulfat getrocknete Äther-Benzol-Lösung im Vakuum ein.
Durch Um kristallisieren aus Isopropyläther-Petroläther erhält man das reine 2a-Methallyl-2ss-carbäthoxy-4ss-äthoxy- carboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5, 6,7,8,10,10ass-dodecahydrophenanthren-l-on vom F. 99,5-101o.
Der Eindampfungsrückstand der Mutterlauge wird in Hexan-Benzol-(9 : 1)-Gemisch gelöst und an 240 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd chromatographiert. Als Eluierungsmittel verwendet man nacheinander Hexan-Benzol-(9 : 1)- und (1 : 1)-Gemisch und Ben zol.
Aus dem ersten Hexan-Benzol-(1 : 1)-Eluat ge winnt man durch Kristallisieren aus Isopropyläther- Petroläther eine weitere Menge an reinem 2a-Methal- lyl-2ss-carbäthoxy - 4ss - äthoxy-carboxy-4bss-methyl-7 äthylendioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10ass-dodeca- hydrophenanthren-l-on vom F. 99,5-101 .
Die fol genden mit Hexan-Benzol (1 : 1) und Benzol erhal- tenen Eluate geben, aus 95 % igem Athanol kristal- lisiert, reines epimeres 2ss-Methallyl-2a-carbäthoxy- 4ss- äthoxycarboxy- 4bss-methyl-7- äthylendioxy-1,2,3,
4,4aa,4b,5,6,7,8,10, I Oass-dodecahydrophenanthren-l- on vom F. 94,5-95,5.
Eine Lösung von 0,981 Gewichtsteilen 2a- Methallyl- 2ss- carbäthoxy-4ss-äthoxycarboxy-4bss-me- thyl - 7 - äthylendioxy -1,2,3, 4,4aa,4b, 5, 6, 7, 8,10,1 Oass- dodecahydrophenanthren-1-on vom F.
= 99,5 bis l01 und 0,840 Gewichtsteile Natriumborhydrid in 25 Volumteilen wasserfreiem Athanol werden 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man lässt sie hierauf in ein eiskaltes Gemisch von 11 Volumteilen viermolarer Natriumhydrogenphosphat-Lösung und 19,5 Volumteilen Wasser eintropfen,
spült das Re aktionsgefäss mit 10 Volumteilen Wasser und 5 Vo- lumteilen Äthanol nach und engt im Vakuum bei Raumtemperatur auf 12-15 Volumteile ein. Die erhaltene Suspension wird mit Methylenchlorid extra hiert, die Auszüge mit Wasser gewaschen, mit Na triumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Zur Reinigung löst man den Rückstand in Hexan-Benzol- (9 : 1)-Gemisch und chromatographiert an 49 Ge wichtsteilen Floridin nach der Durchlaufmethode. Mit Hexan-Benzol-(9 : 1)- und (1 : 1)-Gemisch wer den nur unbedeutende Substanzmengen abgelöst.
Die mit Benzol, Benzol-Äther-(9:1)- und (1:1)-Ge- misch eluierten Fraktionen geben aus Petroläther reines 2a-Methallyl-2ss-carbäthoxy-4ss-äthoxycarb- oxy-4bff3-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7, 8,10,10ass-dodecahydrophenanthren-l-ol vom F. _ 92-94,5 .
Eine Lösung von 1,646 Gewichtsteilen 2a-Me thallyl-2ss-carbäthoxy-4ss-äthoxycarboxy-4bss-methyl- 7-äthylendioxy- 1,2,3,4,4acc,4b,5,6,7,8,10,10ass-do- decahydrophenanthren-1-ol in 46,07 Volumteilen wasserfreiem Äthanol versetzt man mit einer Lösung von 14,72 Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd in 11,51 Volumteilen Wasser. Das Gemisch wird in Stickstoff atmosphäre 1 Stunde unter Rühren in einem Bad von 90-95 erwärmt und anschliessend in Eiswasser abgekühlt.
Man gibt 128,7 Volumteile Wasser zu, leitet so lange Kohlendioxyd ein, bis eine Tüpfelprobe auf Thymolphthalein-Papier nicht mehr positiv aus fällt, und zieht zur Abtrennung geringer Mengen von Neutralstoffen mit Methylenchlorid aus.
Durch vor sichtiges Ansäuern der zurückbleibenden sodaalkali- schen Lösung mit fünfmolarer Phosphorsäure auf pfi 5, Extrahieren mit Methylenchlorid, Waschen der Extrakte mit Wasser, Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen gewinnt man das entstandene 2a Methallyl-2ss-carboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy- 1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10, lOass - dodecahydrophenan- thren-1,4ss-diol,
welches im Verlaufe der Aufarbei tung bereits teilweise laktonisiert. Das kristalline Roh produkt löst man in 130 Volumteilen siedendem Ben zol, kocht die Lösung zur Vervollständigung der Laktonisierung während 3 Minuten und destilliert hierauf das Benzol im Vakuum ab. Der Rückstand wird aus Äther unter Verwendung von Methylenchlo- rid als Lösungsvermittler umkristallisiert.
Man erhält so das reine (2<U>3</U> 4ss)-Lakton des 2a-Methallyl-2ss- carboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5, 6,7,8,10,10ass - dodecahydrophenanthren-1,4ss - diols vom F. = 246-249 .
Zu einer in trockener Stickstoffatmosphäre berei teten Suspension von Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex aus 25,15 Gewichtsteilen Chromtrioxyd und 750 Vo- lumteilen wasserfreiem Pyridin gibt man eine Lösung von 9,363 Gewichtsteilen (2 4ss)-Lakton des 2a Methallyl-2ss-carboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy- 1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7, 8,10, lOass - dodecahydrophenan- thren-1,
4ss-diols in 250 Volumteilen wasserfreiem Pyridin auf einmal zu und erhitzt unter Rühren 14 Stunden auf 60-65 . Nach dem Abkühlen destilliert man das Pyridin im Vakuum bis auf einen kleinen Rest möglichst schonend ab, versetzt den feuchten Rückstand mit 500 Gewichtsteilen Eis und schüttelt nach Zugabe von 625 Volumteilen Eiswasser mit einem Gemisch von 3750 Volumteilen Äther und 1250 Volumteilen Methylenchlorid kräftig durch.
Die entstehende Emulsion nutscht man von festen Antei len durch Kieselgur ab, wäscht die obere Phase des Filtrats mit viermolarer Natriumdihydrogenphosphat- Lösung und mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft ein. Das kristalline rohe Dehydrierungs- produkt wird in Benzol gelöst, die Lösung zur Ent- färbung durch eine Schicht Aktivkohle filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Durch Umkri- stallisieren des Rückstandes aus Äther unter Ver wendung von Methylenchlorid als Lösungsvermittler erhält man das (2 --+ 4ss)-Lakton des 2a-Methallyl- 2ss - carboxy - 4bss - methyl-7-äthylendioxy-1,2, 3,4,4aa, 4b,5,6,7,8,10,10ass - dodecahydrophenanthren -1- on- 4ss-ols vom F. 188-190 .
b) Eine Lösung von 39,85 Gewichtsteilen des unter a) beschriebenen (2 -+ 4ss)-Laktons des l,1- Formylmethylen -<I>2a</I> - methallyl - 2ss - carboxy-4bss-me- thyl- 7 - äthylendioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7, 8,10,
l0ass- dodecahydrophenanthren-4ss-ols in 1000 Volumteilen wasserfreiem Äthanol wird in Gegenwart von 10 Ge- wichtsteilen 2,5 % igem Palladium-Strontiumcarbo- nat-Katalysator bei Raumtemperatur in Wasserstoff atmosphäre geschüttelt. Nacheiner Gasaufnahme von 0,95 Moläquivalenten Wasserstoff nutscht man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein.
Das erhaltene Gemisch wird durch Verteilungs- chromatographie an Cellulose im System 80%iges wässriges Methanol/Heptan fraktioniert.
Aus den schwach polaren, Silberdiamminlösung stark redu zierenden Anteilen erhält man durch Umkristallisieren aus Äther und Äther-Petroläther das reine (2 -.> 4ss) Lakton des 1ss-Formylmethyl-2a-methallyl-2ss-carb- oxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7, 8,10,1 Oass-dodecahydro-phenanthren-4ss-ols.
Zu 4,005 Gewichtsteilen (2 @ 4ss)-Lakton des lss-Formylmethyl-2a-methallyl-2ss-carboxy-4bss-me- thyl- 7 - äthylendioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10, l0ass- dodecahydrophenanthren-4ss-ols in 50 Volumteilen Benzol gibt man 2,670 Gewichtsteile Osmiumtetroxyd und rührt das Gemisch 3 Stunden in Stickstoffatmo sphäre.
Man setzt hierauf 350 Volumteile Methanol und eine Lösung von 6,30 Gewichtsteilen Natrium sulfit in 100 Volumteilen Wasser zu, schüttelt das Gemisch 20 Minuten in Stickstoffatmosphäre und filtriert durch eine Schicht Super Cel von festen Reduktionsprodukten ab. Das Filtrat wird im Va kuum von den organischen Solventien befreit und die wässrige Suspension mit Methylenchlorid aus gezogen. Der mit eiskalter 1-n. Natriumcarbonat- Lösung und Wasser gewaschene und mit Natrium sulfat getrocknete Extrakt hinterlässt beim Eindamp fen einen praktisch vollständig kristallinen Rück stand.
Das so gewonnene rohe Hydroxylierungspro- dukt löst man in 89,0 Volumteilen Methanol und 1,0 Volumteilen Pyridin und gibt eine Lösung von 3,400 Gewichtsteilen p-Perjodsäure in 10,0 Volum- teilen Wasser zu. Nachdem 1 Stunde lang bei Raum- temperatur in Stickstoffatmosphäre gerührt worden ist, wird mit Wasser verdünnt und mit einem Ge misch von Äther und Methylenchlorid <B>(3:</B> 1) aus geschüttelt.
Der mit Wasser gewaschene und mit Natriumsulfat getrocknete Extrakt hinterlässt beim Eindampfen im Vakuum das rohe (2 -> 4ss)-Lakton des Iss-Formylmethyl-2a-acetonyl-2ss-carboxy-4bss- methyl - 7 - äthylendioxy - 1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10, 1 0a j3-dodecahydrophenanthren-4ss-ols. Es wird zweck mässig ohne vorherige Reinigung der in Beispiel 1 beschriebenen Cyclisierung unterworfen.
e) 0,306 Gewichtsteile Äthylbromid in 10 Vo- lumteilen abs. Äther (über Phosphorpentoxyd destil liert) werden unter Feuchtigkeitsausschluss langsam zu 0,068 Gewichtsteilen aktivierten Magnesiumspä- nen gegeben. Nach Beendigung der Reaktion wird 1 Gewichtsteil Äthoxyacetylen in 20 Volumteilen Benzol innerhalb 10 Minuten unter Schütteln zuge- tropft und anschliessend 1 Stunde weitergeschüttelt.
Dann wird mit der Lösung von 0,5 Gewichtsteilen (2 --> 4ss)-Lakton des 2a-Allyl-2ss-carboxy-4bss-me- thyl- 7- äthylendioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10, l0ass- dodecahydrophenanthren-l-on-4ss-ols vom F.<B>185</B> bis 189 in 20 Volumteilen Benzol versetzt und 4 Stun den bei etwa 200 stehengelassen. Anschliessend giesst man auf Eis und schüttelt mit Äther aus. Die Emul sionen werden mit einer gesättigten Lösung von Am moniumchlorid zerstört. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das erhaltene Rohprodukt (0,65 Gewichtsteile) wird an 1ö Gewichtsteilen Aluminium oxyd chromatographiert. Die mit Benzol eluierten Fraktionen geben 0,14 Gewichtsteile Ausgangsmate rial. Aus den mit Benzol-Äther-Gemischen bis zu 50 % Äthergehalt abgelösten Anteilen gewinnt man durch Kristallisation aus Äther-Petroläther 0,265 Ge wichtsteile (2<B>---></B> 4ss)
-Lakton des 1-äthoxyäthinyl-2a- allyl-2ss-carboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3, 4,4aa,4b,5,6,7,8,10, l0ass - dodecahydrophenanthren- 1,4ss-diols in dicken Plättchen vom F. 149-1520.
Die weiteren mit Benzol-Äther-Gemischen und reinem Äther eluierten Fraktionen (0,057 Gewichts teile) liefern aus Äther die am Kohlenstoff 1 epimere Verbindung in farblosen Prismen vom F. 180-1820.
0,099 Gewichtsteile der oben beschriebenen Ath- oxyäthinylverbindung vom F. 149-1520 werden in 2 Volumteilen abs. Alkohol und 0,5 Volumteilen reinstem Pyridin mit 0,060 Gewichtsteilen 2 % igem Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator in einer Was serstoffatmosphäre geschüttelt.
Nach 5 Minuten setzt die Reaktion ein und ist nach 12 Minuten beendet. Es werden 8 Volumteile Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert das Reaktionsgemisch, verdünnt mit Äther und wäscht mit Wasser. Die über Natrium sulfat getrocknete und eingedampfte Lösung liefert 0,099 Gewichtsteile Rückstand, aus welchem durch Kristallisation aus Äther-Petroläther 0,075 Gewichts teile des (2 -> 4ss)-Laktons des 1-(2'-Athoxy-vinyl)- 2a-allyl-2ss-carboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3, 4,4aa,4b,5,6,7,8,10,
10ass - dodecahydrophenanthren- 1,4ss-diols in farblosen Prismen vom F. 120-122 isoliert werden.
0,094 Gewichtsteile dieser Verbindung werden in .6 Volumteilen Dioxan gelöst, mit 1 Volumteil Wasser und 0,8 Volumteilen 0,2-n. Schwefelsäure versetzt und 16 Stunden bei etwa 200 stehengelassen. Dann wird mit Äther verdünnt, mit Wasser, Kalium- bikarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand (0,092 Gewichtsteile) liefert aus Äther- Petroläther kristallisiert 0,073 Gewichtsteile Aus gangsmaterial, welches nochmals 3 Tage mit ver dünnter Schwefelsäure in wässrigem Dioxan bei 200 stehengelassen wird. Die Aufarbeitung liefert 0,069 Gewichtsteile Rohprodukt, aus welchem wiederum 0,021 Gewichtsteile Ausgangssubstanz zurückgewon nen werden.
Die Mutterlaugen von beiden Ansätzen werden an 3 Gewichtsteilen alkalifreiem Aluminiumoxyd chro- matographiert. Aus den mit Benzol-Petroläther-Ge- mischen eluierten Fraktionen gewinnt man nochmals 0,03 Gewichtsteile Ausgangsmaterial und aus den mit Benzol und Äther-Benzol-Gemischen bis zu 500/0, Äthergehalt eluierten Fraktionen durch Kristallisa tion aus Aceton-Petroläther 0,
014 Gewichtsteile des (2 -> 4ss)-Laktons des 1,1-Formyl-methylen-2a-allyl- 2ss-carboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4aa, 4b,5,6,7,8,10,10ass- dodecahyd;rophenanthren-4ss-ols in flachen Nadeln vom F. 162-1640.
Das IR-Spek- trum dieser Verbindung in KBr gepresst, zeigt die Banden des ;,-Loktons (5,66,a, des a,ss-ungesättigten Aldehyds (6,0 u.) und der Ketalgruppe (9,1 ,u).
Aus den mit Chloroform eluierten Anteilen kann eine kleine Menge einer aus Petroläther in farblosen Nadeln vom F. 188-1920 kristallisierenden Verbin dung isoliert werden.
Eine Lösung von 0,40 Gewichtsteilen der oben beschriebenen Formylmethylen-Verbindung vom F. 162-1640 in 10 Volumteilen Feinsprit wird in Gegenwart von 1 Gewichtsteil 10%igem Palladium- Calciumcarbonat-Katalysätor unter Wasserstoff ge schüttelt. Nach einer Aufnahme von 1,1 Moläquiva- lenten wird die Hydrierung unterbrochen.
Die vom Katalysator durch Filtration getrennte Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und das Rohpro dukt an Aluminiumoxyd chromatographiert. Aus den alkalische Silberdiamminlösung stark reduzierenden Fraktionen wird durch Kristallisation aus Äther-Pe- troläther das (2 > 4ss)-Lakton des lss-Formylmethyl- 2a-allyl-2ss-carboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3, 4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10ass - dodecahydrophenanthren- 4ss-ols gewonnen.
0,502 Gewichtsteile dieser Verbindung werden in 20 Volumteilen essigsäurefreiem Essigester gelöst und unter starkem Rühren bei -600 mit einem etwa 3 % Ozon enthaltenden Sauerstoffstrom behandelt. Nach dem etwa 1,5 Mol Ozon verbraucht sind, wird die Ozonzufuhr unterbrochen und Stickstoff eingeleitet.
Man lässt langsam auf -100 erwärmen, setzt 5 Vo- lumteile Eisessig zu und anschliessend portionenweise 5,0 Gewichtsteile Zinkstaub und rührt weitere 15 Minuten bei -10 bis 0 .
Dann saugt man das Ge misch vom unverbrauchten Zink ab und giesst das Filtrat auf 100 Volumteile eiskalte Bikarbonat- Lösung. Man schüttelt gut durch und wäscht die Essig esterlösung anschliessend noch mit Bikarbonat- Lösung und Wasser, trocknet und dampft sorgfältig bei 25 Badtemperatur im Vakuum ein. Man erhält einen amorphen Rückstand, welcher durch Chro- matographie an neutralem Aluminiumoxyd gereinigt wird.
Aus den alkalische Silberdiamminlösung stark reduzierenden, kristallisierten Fraktionen gewinnt man das (2<B>---></B> 4ss)-Lakton des lss,2a-Di-(formyl- methyl)-2ss-carboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2, 3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10ass-dodecahydrophenanthren- 4-ss-diols.
Wird in der oben beschriebenen Formylmethyl- Verbindung die freie Aldehydgruppe durch Acetali- sierung, insbesondere durch Umsetzung mit Äthylen- glykol geschützt, so gelangt man nach Anlagerung von unterbromiger Säure (durch Reaktion mit Brom- acetamid in wässrigem tert. Butanol in Gegenwart von Essigsäure und Natriumacetat)
und anschliessen der Oxydation mit Chromsäure zu einem Bromketon, in welchem sich das Bromatom durch Behandlung mit Kaliumacetat in wasserfreiem Aceton durch eine Acetoxygruppe ersetzen lässt. Das erhaltene (2 -> 4ss) Lacton des lss-Formylmethyl-2a-(vj-acetoxy-aceto- nyl)-2P-carboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4, 4aa,4b,5,6,7,8,10,1 Oass-dodecahydrophenanthren-4ss- ols lässt sich analog den Angaben des Beispiels 1 zur Cyclisierung verwenden.
Das oben genannte, für die eben beschriebenen Umsetzungen zu verwendende (2 -> 4ss)-Lakton des 2a-Allyl-2ss-carboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2, 3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10a,l-dodecahydrophenanthren- 1-on-4ss-ols kann folgendermassen hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 5 Gewichtsteilen des gemäss den Angaben unter a) erhältlichen 2-Carbäthoxy-4ss- äthoxycarboxy-4bss-methyl- 7- äthylendioxy-1,2,3,4, 4aa,4b,5,6,7,8,10,10ass - dodecahydrophenanthren-l- ons in 100 Volumteilen Aceton (wasserfrei) werden 4,5 Gewichtsteile frisch geglühtes Kaliumcarbonat, 35 Volumteile Allylchlorid und 3 Gewichtsteile ge trocknetes Kaliumjodid zugegeben. Die Mischung wird 3 Tage unter Wasserstoff geschüttelt.
Dann wird im Vakuum bei 30 auf etwa 10 Volumteile ein geengt, in Chloroform-Äther-Gemisch aufgenommen, mit Eiswasser, zweimal mit eiskalter 1-n. Natron lauge, dann mit Wasser gewaschen und über Natrium- sulfat getrocknet. Die eingedampfte Lösung gibt 5,38 Gewichtsteile Rohprodukt, die an 150 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd chromatographiert werden.
Die mit Benzol-Petroläther-Gemischen, reinem Benzol und Benzol mit 5 1/o- Äther eluierten Fraktionen wägen 3,4 Gewichtsteile, sind amorph und bestehen aus einem Gemisch der beiden am Kohlenstoffatom 2 epimeren 2-Allyl-2-carbäthoxy-4ss-äthoxycarboxy- 4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4aa-4b,5,6,7,8,10, l0ass-dodecahydrophenanthren-l-one. 3,2 Gewichtsteile dieses Epimerengemisches wer den in 100 Volumteilen abs. Alkohol gelöst, mit 2,
5 Gewichtsteilen Natriumborhydrid versetzt und 3 Tage bei etwa 20 stehengelassen. Dann wird mit verdünnter Essigsäure schwach sauer gemacht, der Alkohol im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Chloroform-Äther-Gemisch (1<B>:3)</B> aufgenommen, mit Wasser, Sodalösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Die eingedampfte Lösung gibt 3,13 Gewichtsteile Rohprodukt, aus wel chem durch Kristallisation aus Äther-Petroläther 0,680 Gewichtsteile 2a-Oxymethyl-2ss-allyl-4bss-me- thyl-4ss- äthoxycarboxy- 7 - äthylendioxy-1,2,3,4,4aa, 4b,5,6,7,8,10,10a@-dodecahydrophenanthren-l-ol in feinen Nadeln vom F. 180-182 isoliert werden.
Die Mutterlauge (2,45 Gewichtsteile) wird mit 5 Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd in 150 Volumtei- len Alkohol 2 Stunden gekocht und mit 50 Volum- teilen Wasser versetzt. Der Alkohol wird im Vakuum entfernt -und die wässrige Mischung mit Chloroform- Äther-Gemisch ausgeschüttelt.
Die mit Wasser ge waschenen und über Natriumsulfat getrockneten Aus züge geben 0,268 Gewichtsteile Rückstand (Neutral teil), aus welchem durch Kristallisation aus Äther- Petroläther 0,168 Gewichtsteile 2a-Oxymethyl-2ss- allyl-4b,,ss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7, 8,10,10ap-dodecahydrophenanthren-1,4f-diol vom F. 182-184 (Umwandlung bei 165 ) isoliert wer den. Die alkalisch wässrigen Auszüge werden mit Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt und mit Chloroform ausgeschüttelt.
Diese Auszüge liefern 1,39 Gewichtsteile Rückstand (Säure + Lakton). Durch Kristallisation aus Aceton-Ather erhält man daraus 0,73 Gewichtsteile (2 -, 4ss)-Lakton des 2a- Allyl-2ss-carboxy-4bss-methyl-7-äthylen-dioxy-1,2,3, 4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10ass - dodecahydrophenanthren- 1,4ss-diols vom F. 233-237n. Die Mutterlauge wird in Chloroform-Äther-Gemisch (3:
1) gelöst und durch Ausschütteln mit Sodalösung in saure und neu trale Anteile getrennt. Man erhält 0,43 Gewichtsteile Neutralteil und 0,22 Gewichtsteile Säure. Aus dem Neutralteil gewinnt man noch weitere 0,225 Gewichts teile des obigen Laktons. Die sauren Anteile liefern aus Äther das 2a-Carboxy-2ss-allyl-4bss-methyl-7- äthylendioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10, lOass- dodeca- hydrophenanthren-1,4(3-diol vom F. 216-222 .
1,2 Gewichtsteile Chromtrioxyd werden portio- nenweise zu 12 Volumteilen Pyridin zugegeben und mit 0,55 Gewichtsteilen des oben beschriebenen Lak- tons vom F.233-237 in 6 Volumteilen Pyridin versetzt. Die Mischung wird unter Stickstoff 6 Stun den auf 60-65 erhitzt, dann mit Chloroform ver dünnt, filtriert und der Rückstand mit Chloroform gewaschen.
Das Filtrat wird im Vakuum fast zur Trockne eingedampft, der Rückstand im Chloroform- Äther-Gemisch aufgenommen und mit Wasser, Salz säure, Sodalösung und Wasser gewaschen. Die über Natriumsulfat getrocknete Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Ather kristallisiert.
Man erhält 0,36 Gewichtsteile des (2<B>_></B> 4ss)-Laktons des 2a Allyl-2ss-carboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy- 1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10, lOass - dod'ecahydrophenan- thren-l-on-4ss-ols vom F. 185-189 .
d) 0,899 Gewichtsteile des unter c) beschriebenen (2 --> 4ss)-Laktons des d sa-1-Äthoxy-äthinyl-2a-allyl- 2/3-carboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4aa, 4b,5,6,7,8,10,10ass - dodecahydrophenanthren - 1,4ss diols vom Smp. l46-148 , werden in 2,7 Volum- teilen Pyridin gelöst;
die Lösung wird sodann mit 85 Volumteilen absolutem Äther verdünnt und bei 20 mit einer Lösung von 0,585 Gewichtsteilen Os- miumtetroxyd in 18 Volumteilen absolutem Äther vermischt.
Nachdem man die Lösung 130 Minuten bei 20 stehengelassen hat, verdünnt man sie mit 90 Volumteilen Äther; hierauf werden innert 10 Minu ten 270 Volumteile Methanol und dann 270 Volum- teile einer 0,25-n. Ammoniumsulfitlösung in Wasser langsam zufliessengelassen. Nachdem das Gemisch 60 Minuten bei 20 gestanden ist, wird es auf einer auf einen Filter aufgebrachten Schicht von Kieselgur abgesogen und das klare Filtrat sodann im Vakuum bei 30 Badtemperatur auf 250 Volumteile eingeengt.
Die wässrige Lösung wird mit einem Gemisch von Chloroform und Äther extrahiert; die Chloroform- Äther-Lösungen werden zweimal mit wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (0,935 Ge wichtsteile) wird an 28 Gewichtsteilen Silicagel chro- matographiert. 0,061 Gewichtsteile Ausgangsmate rial werden aus den mit Benzol-Äther (80 : 20) eluier- ten Fraktionen erhalten.
Aus den mit Äther-Aceton (80 : 20) und Äther-Aceton (50 : 50) eluierten Frak tionen erhält man 0,168 Gewichtsteile Kristalle vom Smp. 149-152 , welche das (2 @ 4ss)-Lakton des d 8a -1- Äthoxy - äthinyl - 2a - (2',3'- dioxy - propyl)-2ss- carboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5, 6,7, 8,10,10a/3 - dodecahydrophenanthren-1,
4ss - diols darstellen.
0,072 Gewichtsteile dieses Glykols vom Smp. 149 bis 152 werden in 6 Volumteilen einer Mischung von 1 Volumteil Pvridin und 9 Volumteilen Alkohol unter Zusatz von 0,035 Gewichtsteilen eines 2%igen Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators, bei 25 und bei Atmosphärendruck hydriert.
Nach Aufnahme von 3,5 Volumteilen (92 % der theoretisch berechneten Menge) Wasserstoff innert 12 Minuten, kommt die Reaktion zum Stillstand. Die Hydrierlösung wird durch eine auf einen Filter aufgebrachte Kieselgurschicht im Vakuum filtriert und die klare Lösung im Va kuum eingedampft.
Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton, Äther und Pentan umkristal lisiert, wobei 0,067 Gewichtsteile (2<B>--></B> 4ss)-Lakton des d 8a-1-Äthoxy-äthenyl-2a-(2',3'-dioxypropyl)-2ss- carboxy-4bss-methyl-7-äthylen-dioxy-1,2,3,4,4aa,4b, 5,6,7,8,10, l0ass- dodecahydrophenanthren-1,4ss-diols vom Smp. 174-176 erhalten werden.
0,062 Gewichtsteile dieses Athoxy-äthenyl-deri- vates werden im Vakuum von 0,01 mm 45 Minuten bei 60 getrocknet, dann mit 0,026 Volumteilen Pyri- din und 2,5 Volumteilen einer Lösung von 0,063 Volumteilen Essigsäureanhydrid in 10 Volumteilen absolutem Benzol gemischt und 18 Stunden bei 20 stehengelassen.
Das Acetylierungsprodukt wird mit 2-n. Salzsäure, 2-n. Sodalösung und Wasser neutral gewaschen und an 2 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd chromatographiert. Aus den mit Chloroform-Metha- nol (95<B>:
5)</B> eluierten Fraktionen werden 0,016 Ge wichtsteile Kristalle vom Schmelzpunkt 148-150,5 erhalten,, welche das (2 --> 4ss)-Lakton des d Sa-1- Äthoxy- äthenyl-2a- (2'-oxy- 3'- acetoxy-propyl)-2ss- carboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4aa,4b, 5,6,7, 8,10, lOass- dodecahydrophenanthren-1,4ss-diols darstellen.
0,027 Gewichtsteile des oben beschriebenen Ace- tates werden in 1 Volumteil Pyridin gelöst und mit einer Lösung von 0,06 Gewichtsteilen Cr03 in 0,6 Volumteilen Pyridin vermischt. Nach 16stündigem Stehen wird das Gemisch aufgearbeitet.
Das neutrale Rohprodukt wird an 1,5 Gewichtsteilen Silicagel chromatographiert. Aus dem mit Äther und Äther- Chloroform (90 : 10) eluierten Fraktionen erhält man 0,008 Gewichtsteile hexagonaler Platten vom Schmelz punkt 150-l52 , welche das (2 -> 4ss)-Lakton des d 8a-l-Äthoxy-äthenyl-2a-(2'-oxo-3'-acetoxy-propyl)- 2,,8-carboxy-4b@ss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4aa, 4b,5,6,7,8,10,10ass - dodecahydrophenanthren-1,
4ss- diols darstellen.
Aus den mit Äther - Chloroform - Mischungen <B>(90:</B> 10, 75 : 25 und 25 : 75) eluierten Fraktionen werden 0,006 Gewichtsteile Ausgangsmaterial isoliert.
0,15 Gewichtsteile des obigen Ketons vom Smp. 150-152 werden mit 5 Volumteilen einer Lösung von 0,14 Volumteilen Phosphortribromid, 0,476 Vo- lumteilen Pyridin und 19,4 Volumteilen Methylen- chlorid vermischt und das Gemisch 4 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei 25 gerührt,
hierauf werden Eis und eine Suspension von 2 Gewichtstei len Natriumbikarbonat in 10 Volumteilen Wasser zugegeben. Die Lösung wird mit 0,6-n. Phosphor- säure, 10%iger Kaliumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum ein gedampft.
Es werden 0,12 Gewichtsteile eines 'farb losen Schaumes erhalten, welcher, aus Aceton-Ather umkristallisiert, 0,043 Gewichtsteile Plättchen vom Schmelzpunkt 216-222 ergibt, @max: 245 mu, log e = 4,09;
333 nu, log e = 1,76 in Dioxan. Das erhal tene Produkt ist das (2 -.> 4ss)-Lakton des 4 8a-1,1- Formyl- methylen - 2a - (2'-oxo-3'-acetoxy-propyl)-2ss- carboxy - 4bss - methyl - 7-äthylendioxy-1,2, 3,4,4aa,4b, 5,6,7, 8,10,1 Oass-dodecahydrophenanthren-4ss-ols.
0,2 Gewichtsteile des letztgenannten Laktons wer den in 8,5 Volumteilen a-Pyrrolidon und 8,5 Volum- teilen Tetrahydrofuran gelöst und unter Zusatz von 0,1 Gewichtsteilen eines 10 % igen Palladium-Kohle- Katalysators bei 25 unter Atmosphärendruck hy driert.
Die Hydrierung kommt nach 65 Minuten zum Stillstand, nachdem 9,5 Volumteile Wasserstoff auf genommen wurden. Die Hydrierlösung wird auf einer mit Kieselgur belegten Nutsche abgesogen und das klare Filtrat mit etwa 100 Volumteilen einer Chloro- form-Äther-Mischung (1 : 3) verdünnt; diese Lösung extrahiert man hierauf sechsrnäl- mit je 8 Volumtei- len Wasser.
Die über Natriumsulfat getrockneten Lösungen werden im Vakuum eingedampft, wobei 0,222 Gewichtsteile des rohen (2 -> 4ss)-Laktons des d "a-1-Formylmethyl-2a-(2'-oxo-3'-acetoxy-propyl)-2ss- carboxy - 4bss - methyl - 7-äthylendioxy-1,2, 3,4,4aa,4b, 5,6,7,8,10,10ass-dodecahydrophenanthren-4ss-ols er halten werden.