CH349265A - Procédé de préparation de N-amino-alcoyl-phénotiazines - Google Patents
Procédé de préparation de N-amino-alcoyl-phénotiazinesInfo
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Description
Procede de preparation de N-amino-alcoyl-phenotiazines
Dans 1e brevet principal, an a revendique un procede de preparation de N-amino-alcoyl-ph6no thiazines, dopt certaines presentent un grand inter66t therapeutique ; ce procede est caracterise en ce qu'on esterifie un aride phenothiazine-N-carboxylique en Fester amino-alcoylique correspondant, puls an d6car boxyle cet ester pour provoquer 1'umon direate de 1'atome d'azote de la phänothiazine au radical ammo alcoylique.
En poursuivant Fetude des, composes de rette serie, la titulaire a trouve que d'autres deriv6s que ceux decrits dans 1e brevet susmentionne offraient egalement un grand int6ret pour la therap@utique.
La presente inventäon a pour objet un procede de preparation de N-amino-alcoyl-ph'nothiazines selon la revendication du brevet principal, caracte ris6 en ce que 1'acide de depart est un aride 3-acyl ph6nothiazine-N-carboxylique Jans lequel 1e groupe acyle est 1e reste d'un aride aliphatique sature mono carboxylique possedant 2 ä 5 atomes de carbone, et qu'on 1'esterifie en fester (3-dimethylamino-propylique correspondant.
Les exemples suivants illustrent 1'invention. Exemple <I>1</I>
a) Chlorhydrate de fester (3-dim6thylamino-pro pylique de 1'acide ac6tyl-3-ph6nothiazinerN carboxylique.
0n forme un melange de 30 g de chlorum de 1'acide acetyl-3-phenothiazine-N-carboxylique, 11,4 g de dimethylamino-3-propanol-2 et 120 cm3 d'acetone anhydre ; ce melange s'echauffe spontanement ; an 1e fait bouillir ä reflux pendant 4 heures et an 1e refroidit. Une partie du chlorhydrabe cristallise et,
par evaporation de 1'acetone, an obtient une nou velle recolte. 0n fait recristalüser 1e chlorhydrate dans l'alcool absolu ; son point de fusion est de 202-2030 C (avec decomposition).
b) Ac6tyl-3-N-(3-dim6thylamino-propyl-ph6no thiazine.
0n dissout dann 1'eau 1e chlorhydrate d'ester obtenu comme il est indique sous a) et an ajoute de la soude ä la solution aqueuse pour separer Fester basique ; an extrafit celui-ci avee de 1'acetate d'6thy1e, an lave 1'extrait avec de 1'eau, an 1e seche sur <B>du</B> sulfate de sodium et an chasse 1e solvant. 0n distille alors le residu sous un vide pousse ; au cours de cetbe operation an observe 1e depart de gaz carbo nique. 0n recueille un distillat sirupeux que Fon reprend par une solution de 10 g d'acide oxalique dans 250 6m3 d'eau. Il se separe de 1'ac6tyl-3-ph6no thiazine que Fon enleve par filtration. 0n alcalinise la solution aqueuse par de la soude diluee, an extrafit la base par de 1'acetate d'6thy1e et an la redistille saus un vide pousse. La base passe ä 230-2400 C sous une pression de 0,5 mm.
0n a prepare comme suit la maleate. aeide de la base b) Dans 50 cm3 d'acetate d'6thy1e, an dissout la base obtenue comme il est decrit sous b) et an ajoute ä la solution 5 g d'acide maleique dissous dans, 20 cm3 d'acetate d'6thy1e. 0n obtient de gros cristaux jaunes de maleate aride ; res cristaux sont soluble^s dans 1'eau et an les fait recristallis.er dans de Talcool methylique. Leur point de fusion -est alors de 192 1930 C et leur poids de 9 grammes.
Analyse C /o H % N 1/o <B>S-0/0</B> Calculé pour C<B>2</B>3<B>ff2</B>60 N2S 62,9 5,88 6,33 7,24 Trouvé ...... 62,44 5,4 6,18 7,05 L'oxime de la base b) fond à 158 -160o C après cristallisation. dans l'alcool et son iodométhylat#-- à 242-243 C après cristallisation dans l'alcool isopro@ pylique.
<I>Exemple 2:</I> En opérant comme il est indiqué dans l'exem ple 1, mais en remplaçant le chlorure de l'acide acétyl-3-phénothiazine-N-carboxyhque par celui de l'acide propionyl-3-phénothiazine-N-carboxylique, on obtient successivement le chlorhydrate de l'ester p- d.iméthylamino-propylique de l'acide propionyl-3- phénothiazine-N-carboxylique (qui fond à 154-155oC après recristallisation dans l'isopropanol), la pro- pionyl- 3 -N- (3 - diméthylamino-propyl-phénothiazine (sous la forme d'une huile jaune rouge épaisse distil lant à 230o C sous 0,5 mm), et le maléate acide de cette base (en cristaux jaunes qui fondent à 160 1610 C après recristallisation dans l'isopropanol).
L'oxime de la base (cristaux blancs) fond à 173- 174,, C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle et l'iodométhylate de la base (cristaux jaunes) fond à 240-2420 C après recristallisation dans le méthanol.
Les composés préparés par le procédé selon l'in- vention exercent, d'une façon générale, une action dépressive sur le système nerveux central et possè- dent d'autres propriétés précieuses pour la thérapeu tique qui ressortent du tableau donné ci-après mon trant les propriétés pharmacologiques les plus impor tantes de sels des composés obtenus dans les exem- pl-es ci-dessus<B>;</B> lorsque, sous forme de bases, les com posés sont huileux et/ou sont mal commodes pour l'administration telle quelle, on les utilise <B>d</B>e préfé rence sous la forme de sels d'acide ou de dérivés d'ammonium quaternaire.
Composé Exemple Propriétés Maléate acide de la 1 Légèrement dépresseur 3-acétyl-N-(3-di- Légèrement adrénolitique méthyl-amino- Parasympatholitique propyl-phénothiazine Antihistaminique (ou 3-acétyl- Peu toxique prométhazine) Iodométhylate de la Dépresseur 3-acétyl-N-(i-di- Adrénolitique méthyl-amino- Hypotenseur
propyl-phénothiazine Parasympatholitique (ou 3-acétyl- Très fortement prométhazine) antihistaminique Inhibiteur de: la sécrétion stomacale Très peu toxique Maléate acide de la 2 Très dépresseur 3-propionyl-N-(3-di- Hypnotique méthyl-amino- Anticonvulsivant propyl-phénothiazine Anesthésique local (ou 3-propionyl- Légèrement adrénolitique prométhazine) Parasympatholitique Fortement antihistaminique Spasmolitique Très peu toxique D'autre part, ces propriétés se retrouvent dans les dérivés obtenus en faisant réagir la base, selon la méthode de Mannich, avec une amine secondaire et du trioxyméthylène pour introduire, dans le reste 3-acyle, un groupe méthylène supplémentaire et un groupe amino tertiaire en position (3.
Claims (3)
- REVENDICATION Procédé de préparation de N-amino-alcoyl-phéno- thiazines selon la revendication du brevet principal, caractérisé en ce que l'acide de départ est un acide 3-acyl-phénothiazine-N-carboxylique dans lequel le groupe acyle est le reste d'un acide aliphatique saturé monocarboxylique possédant 2 à 5 atomes de car bone, et qu'on l'estérifie en l'ester P-diméthylamino- propylique correspondant. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé par l'utilisation d'acide 3-acétyl-phénothiazine-N-carbo- xylique.
- 2. Procédé selon la revendication, caractérisé par l'utilisation d'acide 3-propionyl-phénothiazine-N-car- boxylique.
- 3. Procédé selon la revendication, caractérisé par le fait qu'on fait réagir la 3-acyl-N-p-dim6thylamino- propyl-phénothiazine obtenue avec une amine secon daire et du trioxyméthylène, pour transformer le reste 3-acyle en reste acyle comprenant un groupe mé thylène supplémentaire et un groupe amino tertiaire en position (3.
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