CH353359A

CH353359A - Procédé de préparation de dérivés de la pipéridine

Info

Publication number: CH353359A
Authority: CH
Inventors: Elpern Bill
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1955-09-12
Filing date: 1956-09-12
Publication date: 1961-04-15

Description


  Procédé de     préparation    de dérivés de la     pipéridine       La présente invention est relative à un procédé  de préparation de     4-phényl-pipéridine-4-carboxylates     d'alcoyle inférieur substitués sur l'atome d'azote par  un reste     -X-Het,    X étant un radical     hydrocarboné     aliphatique divalent, saturé ou non,     comportant    de 1  à 6 atomes de carbone et     Het    étant un radical hé  téro-aromatique monocyclique azoté comportant 5 à  6 atomes dans le noyau, attaché au radical X par un  de     ses    atomes de carbone nucléaires.  



  Des essais ont été effectués depuis un     certain     temps pour produire des analgésiques ayant une acti  vité élevée. La morphine, qui     constitue    un analgési  que puissant, a pour     inconvénients    de produire des  nausées, des     vomissements,    de la     constipation    et une  dépression respiratoire. Pour     cette    raison,     ce    com  posé a été largement supplanté par la     mépéridine,    à  savoir le     4-phényl-1-méthyl-pipéridine-4-carboxylate     d'éthyle, en particulier en     obstétrique    où la dépres  sion respiratoire est hautement indésirable.

   A cause  de la dose relativement     élevée    requise, la     mépéridine     doit être injectée en concentrations hypertoniques,     ce     qui produit un risque d'irritation à l'endroit     de    l'in  jection.

   Ceci     limite    le     choix    des     concentrations,    qui  peuvent être     utilisées    et restreint     indésirablement    le  libre choix du dosage     optimum.        Cette    situation est  avantageusement modifiée avec les composés suivant  l'invention, car ils sont maintes fois plus puissants  comme analgésiques que la     mépéridine    et peuvent,  par     conséquent,    être     administrés    en volumes plus pe  tits de solution et à des niveaux thérapeutiques d'ef  ficacité plus élevée,

   sans rendre la solution     hyper-          tonique.    Ceci réduit toute tendance à une irritation  indésirable et améliore     l'utilité    thérapeutique du mé  dicament.  



  On a préparé à présent des     4-phényl-pipéridine-          4-carboxylates    d'alcoyle     inférieur    substitués sur l'ato  me d'azote par un reste     -X-Het    et constaté, non sans    surprise,

       qu'ils    sont remarquablement supérieurs  comme analgésiques aux     composés        1-benzylés    cor  respondants du brevet des     Etats-Unis    d'Amérique  No 2167351 et même plus     efficaces    que les composés       1-méthylés        correspondants    y     compris    la     mépéridine     elle-même.

   Ainsi, le     4=phényl-l-[2-(4-pyridyl)-éthyl]-          pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle, sous forme de son       dichlorhydrate,    est approximativement 10 fois aussi       efficace        comme    analgésique     (cette        activité    étant me  surée par le procédé     susmentionné)    que le     chlorhy-          drate    de     mépéridine,

      à tel     point    qu'il a une     activité          analgésique    d'approximativement     quarante        fois    celle  du     composé        1-benzylé    correspondant.

   En plus de       cette    activité     analgésique    élevée, les composés ont  une     toxicité    relativement     faible    ; ainsi le     dichlorhy-          drate    de     4-phényl-l-[2-(4-pyridyl)-éthyl]-pipéridine-          4-carboxylate        d'éthyle,    n'est qu'environ 11/2 fois  aussi     toxique    [(toxicité     intraveineuse    chez la souris,  mesurée par un procédé     similaire    à     celui    décrit par       Hoppe    et autres, J.

       Pharm.     &      Exp.        Thérap.    95, 502,  (1949)] que le     chlorhydrate    de     mépéridine,    en sorte  que son     indice    thérapeutique comparé au     chlorhy-          drate    de     mépéridine    est     d'environ    7.  



  Les nouveaux dérivés de la     pipéridine    ont la for  mule suivante  
EMI0001.0092     
    dans laquelle X et     Het    ont la même     signification    que  plus haut et     alc        est    un radical alcoyle     inférieur.    Ces           substances    s'obtiennent, selon l'invention, par réac  tion d'un     4-phényl        pipéridine-4-carboxylate        d'alcoyle     inférieur correspondant avec une     substance    fournis  sant le     reste        -X-Het.     



       Parmi    les radicaux     hétéroaromaiiques,    monocycli  ques azotés     comportant    5 à 6 atomes dans le noyau,  on     peut        citer    les suivants<B>.</B>     pyridyle,        pyrimidyle,        thia-          zolyle,

          oxazoyle    et     pyridazyle.    Ces     radicaux    sont  attachés au radical     hydrocarboné        aliphatique    X par  un de leurs atomes de carbone     nucléaires    et englo  bent toutes les formes isomères telles que     2-pyridyle,          3-pyridyle    et     4-pyridyle,    etc.  



  Le radical X     comporte    un à six atomes de car  bone mais, de     préférence,    deux à quatre. Les deux       valences        libres        se    trouvent, de     préférence,    sur des  atomes de carbone différents.

   Comme exemples on  peut     citer    les radicaux suivants         -CH2m    - ,       -CH@CH@CH,-    ,       -CH,CH,CH.,CH,,-    ,  <B>-CH=</B> CH- ,  <B>-CH=</B>     CHCH-    ,       -CH2-CH    =     CHCH@-    ,  -C=C- ,       -C    =     CCH-          -CM    =     CCH.,-    , et analogues.

           Comme        substance    fournissant le reste     -X-Het    on  peut     utiliser    l'ester d'un acide inorganique     fort    ou  d'un     acide        sulfonique    organique, dérivé de     l'alcool          Het-X-OH,    la réaction étant généralement exécutée  à une température     comprise    entre environ 500 C et  1500 C, de     préférence    sous     reflux,    dans un     alcanol     inférieur à titre de solvant.

   D'autres formes d'exécu  tions telles que la réaction d'un     4-phényl-pipéridine-          4-carboxylate        d'alcoyle    inférieur avec l'aldéhyde ap  proprié, dans des     conditions    d'hydrogénation cataly  tique,     peuvent    être utilisées.

   Un procédé approprié  pour préparer les     composés        comportant    un substi  tuant     1-(2-hétéro-éthyle)    est la réaction d'un com  posé     vynile        correspondant,    tel que la     4-vinyl-pyri-          dine    ou     2-vinyl-pyrimidine,    avec un     4-phényl-pipé-          ridine-4-carboxylate    d'alcoyle inférieur.

      Les composés de formule  
EMI0002.0071     
         dans    laquelle le     radical        alcoyle        inférieur        comporte     1 à 6 atomes de carbone, X est un radical     alcoylène       ayant 2 à 4 atomes de carbone et dont     les        valences          libres    se trouvent sur des atomes de     carbone    diffé  rents,     Het    est un noyau     pyridinique    et X peut être  attaché dans l'une quelconque des trois positions dis  ponibles du noyau     pyridinique,

      peuvent être     préparés     par réaction d'un     4-phényl-pipéridine-4-carboxylate     d'alcoyle inférieur avec un ester     pyridyl-alcoylique     ayant la formule  
EMI0002.0088     
    dans     laquelle    An est un anion d'un     acide    inorganique  fort ou d'un     acide        sulfonique    organique.

   A titre       d'exemples        illustratifs        d'esters        pyridyl-alcoyliques    uti  lisés dans le procédé suivant l'invention, on peut  citer les suivants: bromure de     3-(4-pyridyl)-propyle,     bromure de     3-(4-pyridyl)-2=propényle,    chlorure de       2-(3-pyridyl)-éthyle,    iodure     de        4-(2-pyridyl)-butyle,     bromure de     4-(4-pyridyl)-2-butynyle,    sulfate de     2-(4-          pyridyl)-propyle,

          méthanesulfonate        de        3-(2-pyridyl)-          propyle,        benzènesulfonate    de     2-(4-pyridyl)-éthyle    ou  le     para-toluène-sulfonate        ce        2-(4-pyridyl)-butyle.    La  réaction peut être exécutée à chaud en     présence    ou  en     l'absence    d'un solvant approprié, mais de préfé  rence en     utilisant    un     solvant    tel qu'un     alcanol    infé  rieur.

   Un     mode    opératoire préféré     consiste    à     con-          duire    la réaction dans du     n-butanol    au     reflux    en agi  tant, en     présence    d'un agent     alcalin,    tel que carbo  nate de sodium,

   pour     neutraliser    l'halogénure     d7hy-          drogène    formé par la     réaction.        Etant    donné que le       4-phényl-pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle forme un  carbonate insoluble par traitement avec du bioxyde  de     carbone,    un moyen     convenable        pour    s'assurer que  la     réaction    est     complète    est de traiter le mélange ré  actionnel à l'aide     d'anhydride        carbonique,

          l'absence     d'un précipité indiquant que 1a réaction est     complète.     Le produit peut être isolé sous forme de sa base  libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un     acide.     



  Selon une autre forme d'exécution on peut faire  réagir un     4-phényl-pipéridine        carboxylate        d'alcoyle          inférieur    avec une substance de formule  
EMI0002.0147     
    dans laquelle le substituant vinylique peut être     dans          n'importe    laquelle des trois positions disponibles du  noyau     pyridinique.    Ainsi, par réaction     de        4-phényl-          pipéridine-4-carboxylate    de méthyle avec de la       2-vinyl-pyridine,

      de la     3-vinyl-pyridine    ou     de    la 4  vinyl-pyridine, on obtient     respectivement    du     4-phé-          nyl-1-[2-(2-pyridyl)-éthyl]-pipéridine-4-carboxylate    de  méthyle, du     4-phényl-l-[2-(3-pyridyl)-éthyl]-pipéri-          dine-4-carboxylate    de méthyle, ou du     4-phényl-l-[2-          (4-pyridyl)-éthyl]-pipéridine-4-carboxylate    de méthy  le.

   La réaction peut être exécutée à     reflux    dans un      solvant tel qu'un     alcanol    inférieur, par exemple le       n-butanol,    mais     cela    n'est pas absolument néces  saire.  



  Les nouveaux     dérivés    de la     pipéridine    peuvent  être utilisés tels quels ou sous forme de leurs sels  d'addition avec des acides. Les     acides    qui peuvent  être utilisés pour préparer des sels d'addition de ce  genre sont, de préférence, ceux qui     produisent,    lors  qu'ils sont combinés à la base libre, des sels     dont     les anions sont relativement inoffensifs pour l'orga  nisme     animal    aux     doses    thérapeutiques des sels,

   de  façon que les propriétés     physiologiques    bénéfiques  inhérentes à la base libre ne soient pas     affectées    par  des effets     secondaires        attribuables    aux     anions.    En  pratique, on préfère utiliser le     chlorhydrate.    Toute  fois, d'autres acides tels que les acides     bromhydri.-          que,    iodhydrique,     nitrique,    phosphorique, sulfurique,  acétique, citrique,     tartrique,        lactique,        quinique,

      mé  thane     sulfonique    ou éthane     sulfonique        peuvent    éga  lement être     utilisés    pour la préparation des sels.  



  <I>Exemple 1</I>  On dissout du chlorhydrate de     4-phényl-pipéri-          dine-4-carboxylate    d'éthyle (13,5 g) dans 200     cc    de       n-butanol    sous addition de 2 g d'hydroxyde de so  dium dans un     minimum    d'eau et 100     cc    d'une solu  tion     aqueuse        saturée    de     chlorure    de sodium. La       couche    aqueuse se sépare rapidement et on ajoute  à la couche organique 5,26 g de     4-vinyl-pyridâne     fraîchement distillée.

   La     solution    résultante est chauf  fée au reflux     pendant    24 heures,     refroidie,    filtrée,  traitée au dioxyde de carbone     (l'absence    de forma  tion de carbonate     indiquant    que la réaction est com  plète), puis     saturée    à l'aide     de    chlorure d'hydrogène.

    Après     addition    de 200     cc    d'éther, on obtient un pré  cipité blanc, qui est     recueilli    et     recristallisé    une fois  dans     l'isopropanol    et une fois dans l'éthanol absolu,  en     sorte    qu'on obtient,     comme    produit, du     4-phé-          nyl-1-[2-(4-pyridyl)-éthyl]        -pipéridi@ne-4-carboxylate     d'éthyle sous forme de son     dichlorhydrate    ;     P.F.     205,2 bis 209,0 C     (corr.).     



  <I>Analyse</I>  Calculé pour     C.,1Hz6N20z.        2HC1:     C = 61,32 0%0 ; H = 6,86 0/0 ; Cl = 17,25 0/0.  Trouvé       C        =        61,07        %    ;     H        =        6,41        0/0    ;

       Cl        =17,06        %.     Le     4-phényl-l-[2-(4-pyridyl)-éthyl]-pipéridme-4-          carboxylate.    d'éthyle est obtenu sous forme de base  libre, en dissolvant le     dichlorhydrate    précité     dans    de  l'eau, en ajoutant une     solution    d'hydroxyde de so  dium, en extrayant la base     libérée    au moyen d'éther,  en séchant l'extrait éthéré sur du     sulfate    de sodium  anhydre,

   en     évaporant    la solution     éthérée        lentement     jusqu'à     siccité    sous vide, en     refroidissant    la     matière     résiduelle jusqu'à     cristallisation    et en     recristallisant     cette matière dans un mélange éthanol-eau.

   Le pro  duit obtenu, à savoir     le        4-phényl-1-[2-(4-pyridyl)-          éthyl]-pipéridine-4-carboxylate        d'éthyle    fond à 63,8   66,0o C     (corr.).       L'évaluation pharmacologique du     dichlorhydrate     de     4-phényl-l-[2-(4-pyridyl)-éthyl]-pipéridine-4-car-          boxylate    d'éthyle en solution aqueuse     administrée    par  voie sous-cutanée par le procédé de stimulation de  rats de Bass et     Vander    Brook (J.

   Am.     Pharm.        Assoc.          Sci.        Ed.,   <I>41, 569-570</I> (1952)) a révélé que     ce    com  posé est approximativement 10 fois aussi     actif    com  me analgésique que -le     chlorhydrate    de     4-phényl-1-          méthyl-pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle.

   On a, par       ailleurs,    constaté que     ce    composé a une toxicité ai  guë chez la     souris    de 22,2   1,7 mg par kg, lorsqu'il  est administré par voie intraveineuse en:-' solution       aqueuse.       <I>Exemple 2</I>    En suivant le     mode    opératoire décrit dans l'exem  ple 1,     mais    en     utilisant    11,6 g de     4-phényl-pipéri-          dine-4-carboxylate        d'éthyle,    450     cc    de     n-butanol    et  5,

  3 g de     2-vinyl-pyridine    on obtient un     ;produit        qui     fond à 172,1 -     173,4o    C     (corr.).       <I>Analyse</I>    Calculé pour     G,1H26N202    .     2HC1:          C        =        61,32        0%o    ;     H        =        6,86        %    ;

       Cl        =        17,25        %.       Trouvé       C        =        60,84        %    ;     H        =        6,74        %    ;     Cl        =17,11        0/0.     



  La conversion du     4-phényl-l-[2-(2-pyridyl)-          éthyl]-pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle en base     libre     se     fait    également en suivant le mode opératoire décrit       dans    l'exemple 1.  



  L'évaluation     pharmacologique    du     dichlorhydrate     de     4-phényl-l-[2-(2-pyridyl)-éthyl]-:pipéridine-4-car-          boxylate    d'éthyle en solution aqueuse     administrée    par  voie sous-cutanée par la méthode de Bass et     Vander     Brook     susindiquée    a révélé que ce composé est ap  proximativement     cinq    fois aussi     actif    comme     anal-          gésique    que le chlorhydrate de     4-phényl-1-méthyl-          pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle.

      <I>Exemple 3</I>    En suivant le mode opératoire     décrit    dans l'exem  ple 1, mais en     partant    de 13,5 g de     chlorhydrate    de       4-phényl-pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle et de  5,26 g de     3-vinyl-pyridine    on     obtient    le     4-phényl-1-          [2-(3-pyridyl)-éthyl]-pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle  sous     forme    de son     dichlorhydrate.    La base     libre    est  obtenue suivant le mode     opératoire        décrit    dans  l'exemple 1.

      <I>Exemple 4</I>    Un     mélange    de 13,5 g de     chlorhydrate    de     4-phé-          nyl-pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle, 14,0 g de       bromhydrate    de bromure de     3-(4-pyridyl)-propyle,     30,0 g de carbonate de sodium (un excès de cet  agent     alcalin    est     utilisé        pour        neutraliser    le     HBr,

      et  le     HCl        respectivement    des deux réactifs susmen  tionnés     avant    que la     réaction    ait lieu     entre    les deux       composés    sous forme de base libre) et 150 ce de       n-butanol    sont     chauffés    au     reflux        pendant    24     heures.     Le bromure de sodium et le chlorure de sodium pré-           cipités    sont séparés du mélange     réactionnel    chaud  par     filtration.    Le filtrat est refroidi,

   traité à     l'aide     d'anhydride carbonique à l'état solide,     laissé    au repos  pendant plusieurs heures et filtré. Après     élimination     du solvant par     distillation    sous vide, on obtient une  matière gommeuse     résiduelle    contenant du     4-phényl=     1- [ 3 -     (4-pyridyl)        -propyl    ]     -pipéridine-4    -     carboxylate     d'éthyle. Cette matière est dissoute dans de     l'éthanol     et la solution     alcoolique    est traitée avec du chlorure  d'hydrogène gazeux.

   Par addition d'éther, on obtient  un     précipité    gommeux qui se     solidifie    par     trituration     avec de     l'acétone.    Plusieurs     recristallisations    de     cette     matière     solide    dans un mélange eau-acétone donnent  du     4-phényl-1-    [ 3 -     (4-.pyridyl)-propyl]-pipéridnne-4-          carboxylate    d'éthyle sous forme de son     dichlorhy-          drate    ;

       P.F.    94,8-96,40C     (corr.).       <I>Analyse</I>         Calculé    pour     CmH28N,Oz.        2HCI          C=62,12"/o;        11=7,11,1/o;        0=7,530/0.       Trouvé       C        =        62,26        n/o    ;     H        =        7,03        1%    ;<B>0</B>     =        7,35        0/0.     



  La     base    libre est obtenue à     partir    du     dnchlorhy-          drate        décrit    ci-avant en suivant le mode opératoire       décrit    dans l'exemple 1.  



  Les     4-phényl        pipéridine-4-carboxylates        d'alcoyle          inférieur    substitués sur l'atome d'azote par le     reste          X-Het        susmentionné    peuvent être     administrés    sous  forme de préparations liquides, par exemple en solu  tion aqueuse ou aqueuse     éthanolique,    ou dans des  compositions     solides,    par exemple en     tablettes    ou en  poudre.

   Pour la fabrication de tablettes, on peut     uti-          liser    les excipients habituels, tandis que la     poudre     peut être mise en capsules. Ces préparations peuvent  être     administrées    par voie     buccale    ou, dans le cas  des     préparations    aqueuses, par voie     intramusculaire     ou     intraveineuse.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation de dérivés de la pipéri- dine de formule EMI0004.0076 dans laquelle X est un radical hydrocarboné alipha tique divalent, saturé ou non, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, Het est un radical hétéroaroma- tique monocyclique azoté, comportant 5 à 6 atomes dans le noyau, attaché au radical X par un de ses atomes de carbone nucléaires, et alc est un radical alcoyle inférieur,

caractérisé en ce qu'on fait réagir le 4=phényl-pipéridine-4-carboxylate d'alcoyle corres pondant avec une substance fournissant le reste -X-Het. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la substance fournissant le reste -X-Het est l'ester d'un acide inorganique fort ou d'un acide sul- fonique organique dérivé de l'alcool Het-X-OH. 2.

Procédé selon la revendication, dans lequel on prépare un composé dans lequel Het désigne un reste pyridyle, caractérisé en ce que l'on chauffe le carbo- xylate avec une substance de formule Hal-X-Het dans laquelle Hal est un atome d'halogène et Het un reste pyridyle. 3.

Procédé selon la sous-revendication 1, carac térisé en ce que X est un radical alcoylène compor tant 2 à 4 atomes de carbone dont les valences libres se trouvent sur des atomes de carbone différents. 4. Procédé selon la revendication, dans lequel on prépare un composé dans lequel Het est un reste pyridyle et X un reste éthylène, caractérisé en ce que l'on chauffe le 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'alcoyle avec une vinylpyridine de formule EMI0004.0118 5.

Procédé selon la sous-revendication 4, carac térisé en ce que le. radical éthylène est fixé dans la position 2, 3 ou 4 du noyau pyridinique. 6. Procédé selon la sous-revendication 1, dans lequel on prépare du 4-phényl-l-[3'-(4"-pyridyl)- propyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, caractérisé en ce que l'on chauffe du 4-phényl-pipéridine-4-car- boxylate d'éthyle avec du bromure de 3-(4-pyridyl)- propyle. 7.

Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le dérivé de la pipéridine ainsi obtenu est ensuite transformé en sel d'addition d'acide.