CH356764A

CH356764A - Verfahren zur Herstellung stark progestativ wirksamer Carbonsäureester des 1,4 Pregnadien-17a-ol-3,20-dions

Info

Publication number: CH356764A
Authority: CH
Inventors: Emanuel Dr Kaspar; Martin Dr Schenck; Karl Prof Dr Junkmann
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1956-06-20
Filing date: 1957-05-28
Publication date: 1961-09-15

Description

Verfahren zur Herstellung stark progestativ wirksamer Carbonsäureester des d 1,4 Pregnadien-17a-ol-3,20-dions Carbonsäureester des dl.-i-Pregnadien-17a-o1- 3,20-dions sind bisher nicht beschrieben, obwohl diese Verbindung selbst schon länger bekannt ist (vgl. Joum. Am. Chem. Soc. Bd. 72, Seiten 1046 und 4081 [1950] und Britische Patentschrift Num mer 685331).

Dies mag darauf zurückzuführen sein, dass Methoden zur Veresterung des schwer verester- baren tertiären 17a-Hydroxyls in Steroiden erst ver hältnismässig spät gefunden worden sind. Die ersten Hersteller der unveresterten Verbindung erwarteten von ihr eine antiarthritische Wirksamkeit, da damals dem Pregnenolon eine solche Wirkung zugeschrieben wurde. Eine Bestätigung dieser Erwartungen ist aus der späteren Fachliteratur allerdings nicht zu ent nehmen.

Es wurde nun gefunden, dass die jetzt erstmalig hergestellten Carbonsäureester des 41.4_pregnadien- 17a-ol-3,20-dions eine starke progestative Wirkung zeigen. Dies ist insofern überraschend, als die be kannte progestative Wirksamkeit des Progesterons durch Einführung einer zusätzlichen Doppelbindung meist erheblich abgeschwächt wird (Fieser, Natural Products related to Phenanthrene S.394 [Ausgabe 1949]).

Die Herstellung der neuen Ester erfolgt nach üblichen Methoden der Steroidchemie. So kann man beispielsweise das freie 41.4-Pregnadien-17a-ol- 3,20-dion unter Verwendung der zur Veresterung tertiärer 17a-ständiger Hydroxylgruppen in der Steroidchemie heute üblichen verschärften Methoden mit den gewünschten Carbonsäuren bzw. ihren reak tionsfähigen Derivaten umsetzen.

Man kann aber auch von 17a-Carbonsäureestern von Pregnen-17a- olen der Formel
EMI0001.0039
ausgehen und die Doppelbindung in 1(2)-Stellung in die letztlich gewünschte Gruppierung überführen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern des d1,4-Pregna- dien-17a-ol-3,20-dions, das dadurch gekennzeichnet ist, d'ass man entsprechende Ester des Allopregnan- 17a-ol-3,

20-dions in Anwesenheit eines halogenier- ten Kohlenwasserstoffes bei Zimmertemperatur mit 2 Molen Brom in einem indifferenten organischen Lösungsmittel umsetzt und aus dem hierbei gebil deten Dibromprodukt durch Behandeln mit einer tertiären Base in der Wärme 2 Mol Bromwasserstoff abspaltet.

<I>Beispiel 1</I> 41,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-acetat 18,73 g (50 mMol) Allopregnan-17a-ol-3,20- dion-acetat werden in einem Gemisch von 350 cm3 Eisessig und 150 cm3 Methylenchlorid gelöst, 0,65 cm3 32o/oige Bromwasserstoffsäure in Eis essig hinzugefügt und bei Zimmertemperatur unter Rühren 15,98 g Brom (in 61 cm-' Eisessig gelöst)

innerhalb 25 Minuten zugetropft. Nach weiteren 20 Minuten Rühren wird mit weiteren Methylenchlorid versetzt, dann mit Wasser, Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, die nun neutrale Methylen- chloridlösung über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum unter Stickstoff zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Pentan verrieben.

Die Ausbeute an rohem Dibromprodukt beträgt 25,2 g; F. = 192 bis 193 (Zers.). Dieses Dibromprodukt wird nun mit 50 cms Collidin 25 Minuten zum Sieden erhitzt, anschliessend nach dem Abkühlen mit Wasser ver dünnt, mit 2n Salzsäure angesäuert und mit Methy- lenchlorid ausgeschüttelt. Das Methylenchlorid wäscht man mit Wasser neutral, trocknet es mit Natriumsulfat, engt es zur Trockne ein und filtriert den Rückstand über 400 g Aluminiumoxyd (Fa.

Woelm; sauer) (enthält 111/o Wasser) mit Tetrachlor- kohlenstoff-Methylenchlorid 1:1. Die erhaltenen kristallinen Fraktionen werden aus Methanol um kristallisiert und ergeben 12,7 g der gewünschten z11.4 - Pregnadienverbindung mit F. = 2l3-216 . Weitere Reinigung ergab einen F. = von 222-223 und eine spez. Drehung von [a122 -h 16,4 (C = 1; CHCh).

<I>Beispiel 2</I> 41,4-Pregnadien-]Za-ol-3,20-dion-capronat 4,7g Allopregnan -17a - o1 - 3,20- dion-capronat werden in einem Gemisch von 50 em3 Eisessig und 50 ein- Methylenchlorid gelöst und 3,48 g Brom in 12 cm3 Eisessig innerhalb 20 Minuten bei Zimmer- temperatur unter Rühren zugetropft. Nach weiteren 20 Minuten wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Das erhaltene rohe Dibromid wird aus Äthanol umkristal lisiert und hat einen Zersetzungspunkt von 191-192 .

Die nun folgende Bromwasserstoff-Abspaltung mittels Collidin geschieht ebenfalls wie im Beispiel 1 beschrieben. Nach analoger Aufarbeitung, Chromato- graphie und Umkristallisation aus 80#% o.igem Me thanol erhält man das 41,4-Pregnadien-17a-ol-3,20- dion-capronat mit einem Schmelzpunkt von 86 bis 87,5

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern des di.4-Pregnadien-17a-ol-3,20-dions, dadurch ge kennzeichnet, dass man entsprechende Ester des Allopregnan-17a-ol-3,20-dions in Anwesenheit eines halogenierten Kohlenwasserstoffes bei Zimmertempe ratur mit 2 Mol Brom in einem indifferenten orga nischen Lösungsmittel umsetzt und aus dem hierbei gebildeten Dibromprodukt durch Behandeln mit einer tertiären Base in der Wärme 2 Mol Bromwasserstoff abspaltet.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Umsetzung mit Brom in Eis essig vorgenommen und bei der HBr-Abspaltung als tertiäre Base Collidin verwendet wird.