CH356774A - Verfahren zur Herstellung von kristallinem 1,6-Bis-äthylenimino-1,6-didesoxy-3,4-isopropyliden-D-mannit - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von kristallinem 1,6-Bis-äthylenimino-1,6-didesoxy-3,4-isopropyliden-D-mannitInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von kristallinem 1, 6-Bis-äthylenimino-1, 6-didesoxy-3,4-isopropyliden-D-mannit Das Hauptpatent Nr. 349266 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von biologisch aktiven, mindestens eine Athyleniminogruppe aufweisenden. Derivaten von Zuckern oder Zuckeralkoholen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dal3 man auf einen mindestens eine vicinale Epoxydgruppe aufweisenden Anhydrozucker oder Anhydrozuckeralkohol mit ge gebenenfalls acetalisierten Hydroxygruppen Athylenimin unter Anlagerung an die vicinale Epoxydgruppe einwirken lässt. Wenn man die Athylenimino- Derivate mit Halogen-Wasserstoffsäure behandelt, so erhält man aktive A-Chlor-äthyl-amino-Derivate, die in der Pharmazie verwendet werden können. Die biologische Untersuchung der ebenfalls aktiven N-substituierten Athylenimin-Derivate und deren Verwendung in der Pharmazie wurde jedoch bis jetzt dadurch verhindert, dass das gewünschte Produkt aus dem sirupartigen Reaktionsgemisch in kristallinem und stabilem Zustande nicht isoliert werden konnte. Gemäss dem Hauptpatent gearbeitet, entsteht z. B. bei der Reaktion von 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-isopropylid'en-D-mannit und Athylenimin nach Verdampfung des Athyleniminüberschusses ein dicker Sirup, dessen elementar-analytische Daten den erwarteten Werten des 1, 6-Bis-äthylenimino-1, 6didesoxy-3,4-isopropyliden-D-mannits entsprechen, jedoch ist das Produkt weder kristallin noch stabil. Das im J. Chem. Soc. London (1957) 805-809 beschriebene verbesserte Verfahren, welches zur Entfernung der Athylenimin-Spuren ein Verdampfen mit Methanol vorschlägt, führt zu einem sirupartigen Produkt, welches binnen einiger Tage zu einem in Wasser unlöslichen Polymer erstarrt. Es wurde nun gefunden, dass die Kristallisierung durch Gegenwart von Athylenimin und flüchtigen Nebenprodukten gehindert wird. Diese können weder durch einfaches Eindampfen noch durch Destillation mit Methanol oder andern Alkoholen entfernt werden. Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem 1,6-Bis äthylenimino-1, 6-didesoxy-3, 4-isopropyliden-Dmannit, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 1, 2-5,6-Dianhydro-3,4-isopropyliden-D-mannit mit Athylenimin zur Reaktion bringt, das erhaltene Reaktionsgemisch mit einem hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel versetzt, das so erhaltene Reaktionsgemisch so lange einer Destillation unterwirft, bis das Destillat neutral abläuft, im Rück- stand das 1, 6-Bis-äthylenimino-1, 6-didesoxy-3, 4-iso propyliden-D-mannit zur Kristallisation bringt und aus dem Lösungsmittel isoliert. Die Kristallisation kann dadurch eingeleitet werden, dass man das Produkt mit Lösungsmitteln, in denen es schwer löslich ist, fällt. Als hydroxylgruppenfreies Lösungsmittel (zur Durchführung der azeotropen Destillation) kann man vorteilhaft Benzol oder einen chlorierten Kohlenwasserstoff verwenden. Zum Fällen des Produktes ist es vorteilhaft, Ather zu verwenden. Es ist vorteilhaft, die Reaktion unter wasserfreien Bedingungen und mit wasserfreien Lösungsmitteln durchzuführen, da durch diese MaSnahmen die Isolierung und weitere Reinigung des Produktes erleichtert wird. Um Nebenreaktionen des Athylenimins (z. B. Polymerisation) entgegenzuwirken, ist es vorteilhaft, die Reaktion in Gegenwart von Alkalimetallen, Al- kalihydroxyden oder tertiären Aminen durchzuführen. Die Lösungsmittel, welche bei der Isolierung g des Produktes verwendet werden können, sind auch zum Umkristallisieren des Produktes geeignet. Zweckmässig wird das Gemisch von Aceton oder Dichloräthan und Ather verwendet. Das kristalline Produkt wird zweckmässig frei von jeder Feuchtigkeit und Säurespuren gelagert. Das erfindungsgemäss hergestellte Produkt ist eine biologisch wirksame Substanz. Bei der Behandlung von Grocker Sarcoma, S37 Sarcoma und Ehrlich Carcinoma wurde eine bedeutende Besserung (35"/ 53"/o bzw. 76, 7%) beobachtet. Bei der Behandlung von Ehrlich Ascites trat eine vollständige Heilung ein. Das Produkt ist auch ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Herstellung von weiteren wertvollen Arzneimitteln. So kann z. B. 1, 6-Bis-(ss chlor-äthylamino)-l, 6-didesoxy-D-mannit mit einer 90 folgen Ausbeute aus dem Produkt hergestellt werden. Beispiel 1 In 27 g 1, 2-5,6-Dianhydro-3,4-isopropyliden-Dmannit werden 40 ml Athylenimin eingetragen. Während der exothermen Reaktion wird eine Temperatur von 45 C beibehalten. Nachdem keine weitere Wärmeentwicklung stattfindet, wird der grösste Teil des Äthyleniminüberschusses unter vermindertem Druck abgetrieben. Nach Zugabe von 3 X 30 ml wasserfreiem Benzol wird im Vakuum destilliert, bis das Destillat neutral abläuft. Die zurückgebliebene sirupartige Benzollösung wiegt etwa 50 g. Man hält die Lösung 24 Stunden lang im Eisschrank, dann werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und im Vakuum über Lauge getrocknet. Man erhält 10 g des 1, 6-Bis-äthylenimino-l, 6-didesoxy- 3,4-isopropyliden-D-mannits. Schmelzpunkt 91 bis 92 C. Spezifisches Drehungsvermögen in Chloro form : a20 = + 26,12 (C = 1,835). Analyse : erhalten C /o = 57,45 H /o = 8,84 N /ol= 10,27 berechnet CID/o = 57,40 H /o= 8,80 N /@= 10,30 Das Produkt ist in Wasser, in Alkoholen, Aceton, Benzol, chloriertem Kohlenwasserstoff, Äthanolamin gut löslich. Es löst sich kaum in Ather und Dioxan. Beispiel 2 Die sirupartige Benzollösung des Beispiels 1 wird mit 10 ml Ather versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden lang im Eisschrank aufbewahrt, dann werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und im Vakuum über Lauge getrocknet. Man erhält 17,5 g des 1, 6-Bis-äthylenimino-1, 6-didesoxy-3,4-isopropyliden-D-mannits. Schmelzpunkt 91-92 C. Beispiel 3 Zu 27 g 1, 2-5,6-Dianhydro-3,4-isopropyliden-Dmannit werden 40 ml Äthylenimin und 0,1 g Natrium hinzugefügt. Man arbeitet weiter wie in Beispiel 1 oder 2. Es werden 19 g 1, 6-Bis-äthylenimino-1, 6didesoxy-3,4-isopropyliden-D-mannit erhalten. Schmelzpunkt 92 C. Beispiel 4 Zu 27 g 1, 2-5,6-Dianhydro-3,4-isopropyliden-Dmannit werden 40 ml Athylenimin und 0,1 g Natrium hinzugefügt. Nach Beendigung der exothermen Reaktion wird der grösste Teil des Athylenimin- überschusses im Vakuum abdestilliert, dann werden 3 X 30 ml Dichloräthan zugesetzt. Nach wiederholter Destillation unter vermindertem Druck wird die erhaltene dickflüssige Lösung mit 100 ml Ather versetzt, worauf nach einigem Stehen Kristalle ausfallen, die nach 24 Stunden Kühlen isoliert werden. 15 g des 1, 6-Bis-äthylenimino-1, 6-didesoxy-3,4-isopropyliden-D-mannits werden erhalten. Schmelzpunkt 92 C. Das in den Beispielen 1-4 erhaltene rohe 1,6 Bis-äthylenimino-1, 6-didesoxy-3,4-isopropyliden-Dmannit kann gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus Aceton gereinigt werden.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von kristallinem 1,6 Bis-äthylenimino-1, 6-didesoxy-3,4-isopropyliden-Dmannit, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2-5,6 Dianhydro-3,4-isopropyliden-D-mannit und Athylenimin zur Reaktion bringt, das erhaltene Reaktionsgemisch mit einem hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel versetzt, das so erhaltene Reaktionsgemisch so lange einer Destillation unterwirft, bis das Destillat neutral abläuft, im Rückstand das 1, 6-Bis-äthylenimino-1, 6-didesoxy-3,4-isopropyliden D-mannit zur Kristallisation bringt und aus dem Lösungsmittel isoliert.UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Benzol oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform oder Dichloräthan, verwendet.2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kristallisation durch Hinzufügen von Äther oder Aceton bewerkstelligt.3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion von 1, 2-5,6-Dianhydro-3,4-isopropyliden-D-mannit und Athylenimin in Gegenwart von Alkalimetall, Alkalihydroxyd oder einem tertiären.Amin durchgeführt wird.
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