CH361286A

CH361286A - Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole

Info

Publication number: CH361286A
Authority: CH
Inventors: Karl Dr Hoffmann; Alfred Dr Hunger; Jindrich Dr Kebrle; Alberto Dr Rossi
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1957-09-27
Filing date: 1957-09-27
Publication date: 1962-04-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1- (tert. - Amino - niederalkyl) - 2 - (p-alkoxy-benzyl)-benzimidazolen der Formel
EMI0001.0007
worin A einen niederen Alkylenrest, R eine tertiäre Aminogruppe und alkyl eine Alkylgruppe bedeuten, und worin einer der Reste R1 und R, für Wasserstoff oder Halogen und der andere für Halogen steht.

Die tertiäre Aminogruppe ist beispielsweise eine gege benenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene niedere Alkyleniminogruppe, wie eine Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe, besonders aber eine Di-niederalkyl-aminogruppe, vor allem die Di- äthylaminogruppe.

Die neuen Verbindungen sind wirksam als Anal getika und Muskelrelaxantia und können dement sprechend als Arzneimittel Verwendung finden. Von besonderem Interesse wegen ihrer therapeutischen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel
EMI0001.0025
worin alkyl für einen Niederalkylrest, wie Methyl, Propyl, in erster Linie Äthyl, steht, und R1 undioder R2 Chlor bedeuten, wie 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2- (p-äthoxy-benzyl)-5-chlor-benzimidazol,

1-(ss Diäthyl- amino-äthyl)-2 (p-methoxy-benzyl)-5-chlor-benzimid- azol und ihre Salze.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 2-(p-Alkoxy-benzyl)-5- und/oder -6-halogen-benzimidazol mit einem reak tionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel HO-A-R umsetzt.

Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche starker anorganischer oder organischer Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, oder organischer Sulfonsäuren, wie p-Toluol-sulfonsäure. Die Um setzung wird vorzugsweise vorgenommen in Gegen wart von Kondensationsmitteln, insbesondere sol cher, die mit den 2-(p-Alkoxy-benzyl)-benzimidazolen Metallsalze zu bilden vermögen, wie Alkali- und Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Lithium und Calcium, ihre Amide, Hydride, Kohlenwasser stoffverbindungen,

Alkoholate, Oxyde und Hy- droxyde, z. B. Natriumamid, Natriumhydrid, Butyl- lithium, Phenylkalium, Phenyllithium, Kalium-tert.- butylat, Kalium-tert.-amylat, Natriumäthylat, Na triumoxyd und Natriumhydroxyd, oder unter Ver wendung der vorgebildeten Metallsalze der Benz imidazole.

Die Umsetzungen können in An- oder Abwesen heit von Verdünnungs- undloder Kondensationsmit- teln, wenn nötig, bei erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck ausgeführt werden.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letz teren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze ge eignet sind, Salze gewinnen, wie z.

B. von Halogen wasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernstein säure, Apfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfon- säure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluol- sulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Die neuen Verbindungen können als Arznei mittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeuti schen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

<I>Beispiel</I> 2,7 g 2-(p-Methoxy-benzyl)-5-chlor-benzimidazol werden in 100 cm3 absolutem Dioxan gelöst, 0,4 g Natriumamid werden unter Rühren zugefügt. Die Re aktionsmischung wird auf 70 erwärmt.

Bei dieser Temperatur werden 1,4 g ss-Diäthylamino-äthyl- chlorid, gelöst in 10 cm3 Dioxan, während 1 Stunde langsam zugetropft. Unter Rühren wird die Reak tionsmischung 4 Stunden bei 70 gehalten, dann mit Norit (Markenprodukt) versetzt, filtriert, einge dampft und in 100 cm3 Äther aufgenommen.

Die ätherische Lösung wird dreimal mit 20 cm3 1n Salz säure ausgeschüttelt, der Salzsäureauszug mit Na tronIauge alkalisch gestellt und die freigesetzte Base in Äther aufgenommen, getrocknet und vom Lö sungsmittel befreit. Durch Lösen in Alkohol und Zugabe von einem Äquivalent alkoholischer Salz säure wird die Base in ihr Hydrochlorid übergeführt. Das so erhaltene 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p- methoxy-benzyl)-5-chlor-benzimid'azol-hydrochlorid schmilzt bei 183-184 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(p-Meth- oxy-benzyl)-5-chlor-benzimidazol kann wie folgt her gestellt werden: 11,8 g p-Methoxy-benzylcyanid werden in einer Mischung von 80 cm3 Chloroform und 4,64 cm3 Äthanol gelöst.

Die Mischung wird bei 0 mit trockenem Salzsäuregas gesättigt und 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. 10 g 2 Amino- 5-chlor-anüin, in 100 cm3 Chloroform gelöst, wer den nun zu der oben genannten Reaktionsmischung zugefügt und das ganze 12 Stunden am Rückfluss gehalten. Zu der abgekühlten Reaktionsmischung werden 200 eins Wasser zugefügt und so viel wässriges Ammoniak, dass nach dem Durchschütteln der zwei Phasen die wässrige Schicht deutlich alka lisch reagiert.

Die Chloroformschicht wird mit Ma gnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Chloroform-Ligroin kristallisiert. Das erhaltene 2-(p-Methoxy-benzyl)-5-chlor-benzimidazol schmilzt bei 169 .

In analoger Weise können die folgenden Verbin dungen hergestellt werden: 1- (ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-äthoxy-benzyl)-5- chlor-benzimidazol, F. des Hydrochlorids 205-207 ; 1- (ss - Diäthylamino-äthyl)-2-(p-methoxy-benzyl)- 5,6-dichlor-benzimidazol, F. des Hydrochlorids 220 ; 1-(ss Diäthylamino-äthyl)-2-(p-äthoxy-benzyl)-5,6- dichlor-benzimidazol, F. des Hydrochlorids 115 ; 1-(ss-Dimethylamino-äthyl)-2-(p-äthoxy-benzyl)- 5,6-dichlor-benzimidazol, F. 86-87 ;

F. des Hydro- chlorids 120-130 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole der Formel EMI0002.0077 worin A einen niederen Alkylenrest, R eine tertiäre Aminogruppe und alkyl eine Alkylgruppe bedeuten, und worin einer der Reste R1 und R, für Wasserstoff oder Halogen und der andere für Halogen steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-(p-Alkoxy- benzyl)

-5- und/oder -6-halogen-benzimidazol mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel HO-AR umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltenen basischen Ver bindungen in Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-(p-Alkoxy-benzyl)-5- undloder -6-halogen-benz- imidazol mit einer Verbindung der Formel Hal-AR, worin Hal ein Halogenatom bedeutet, umsetzt. 3.

Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-(p-Äthoxy-benzyl)-5- und/oder -6-chlor- benzimidazol mit einem ss Diäthylamino-äthyl- halogenid umsetzt.