Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-(tert.-Amino-niederalkyl)-2-(p- alkyl-benzyl)-benzimidazolen der Formel
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worin A einen niederen Alkylenrest, R eine tertiäre Aminogruppe und alkyl. eine Alkylgruppe bedeutet, und worin einer der Reste R1 und R., für Wasserstoff oder Halogen und der andere für Halogen. steht.
Die tertiäre Aminogruppe ist beispielsweise eine gege benenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene niedere Alkyleniminogruppe, wie eine Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe, besonders aber eine Di-niederalkyl-aminogruppe, vor allem die Di- äthylarninogruppe.
Die neuen Verbindungen sind wirksam als An algetika und Muskelrelaxantia und können dement sprechend als Arzneimittel Verwendung finden. Von besonderem Interesse wegen ihrer therapeutischen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel
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worin: alkyl für eine Niederalkylgruppe, z. B. Methyl, Propyl, insbesondere Äthyl, steht, und R1 und/oder R2 Chlor bedeuten, wie 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2- (p-methyl-benzyl)-5-chlor-benzimidazol, und ihre Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 2-(p-Alkyl-benzyl)-5- und!/oder -6-halogen-benzimidazol mit einem reak tionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel HO A-R umsetzt. Als reaktionsfähllge Ester kommen insbe sondere solche von starken anorganischen oder orga nischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren oder organischen Sulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfomäure, in Frage.
Die Umsetzung wird vorzugsweise vorge nommen in Gegenwart von Kondensationsmitteln, insbesondere solcher, die mit den 2-(p-Alkyl-benzyl)- benzimidazolen Metallsalze zu bilden vermögen, wie Alkali und Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Lithium und Calcium, ihre Amide, Hydride, Kohlenr wasserstoffverbindungen, Alkoholate, Oxyde und Hydroxyde, z.
B. Natriumamid, Natriumhyd'rid, Butyl= lithium, Phenylkalium, Phenyllithium, Kalium-terL- butylat, Kalium-tert.-amylat, Natriumäthylat, Na triumoxyd und Natriumhydroxyd, oder unter Ver wendung der vorgebildeten Metallsalze der Benz- imidazole.
Die Umsetzung kann. in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmittelh, wenn. ,nötig bei erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck ausgeführt werden.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z.
B. von Halogen wasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, 'Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfon- säure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwen dung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, orga nischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Im folgenden Beispiel .sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel</I> 2,56 g 2-(p-Methyl-benzyl)-5-chlor-benzimidazol, gelöst in 50 cm3 Dioxan, werden bei 70 mit 0,4 g Natriumamid versetzt.
Bei der gleichen Temperatur wird während einer halben Stunde 1,4 g ss-Diäthyl- amino-äthylchlorid, gelöst in 10 cm3 Dioxan, zuge- tropft. Nach beendetem Zutropfen wird die Reak tionsmischung für 2 Stunden bei 70 gehalten, dann nach Zugabe von Norit (Markenprodukt) heiss filtriert,
eingedampft und der Rückstand in 100 cm3 Äther aufgenommen. Der Ätherextrakt wird mit 50 cm3 1n wässriger Salzsäure ausgezogen, die wäss- rige Schicht mit Natronlauge alkalisch gestellt und die freigesetzte Base in 100 em3 Äther aufgenommen.
Der Ätherextrakt wird mit Magnesiumsulfat ge trocknet, eingedampft und der Rückstand durch Zu gabe von einem Äquivalent alkoholischer Salzsäure in das 1-(fl-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-methyl-benzyl)- 5-chlor benzimidazol-hydrochlorid vom F. 90-110 übergeführt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(p-Methyl- benzyl)-5-chlor-benzimidazol kann wie folgt herge stellt werden: 7,86 g p-Methyl-abenzylcyanid in 3,5 cm3 Äthanol und 100 cm3 Chloroform werden bei 0 mit trocke nem Salzsäuregas gesättigt, 12 Stunden bei Zimmer temperatur stehengelassen, dann mit 7,13 g 2 Amino- 5-Chlor-anüin versetzt und 12 Stunden. am Rück fluss gekocht.
Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird kräftig mit 100 cm3 In wässriger Ammoniaklösung durchge- schüttelt, die klare Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert.
Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 2-(p-Methyl- benzyl)-5-chlor-benzimidazols liegt bei l63 .
In analoger Weise können die folgenden Verbin dungen hergestellt werden: 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-äthyl-benzyl)- 5-chlor-benzimidazol vom Kp. 190-200 /0,1 mm; 1-(ss Diäthylamino-äthyl)-2-(p-methyl-benzyl)- 5,6-dichlor-benzimidazol, F. des Hydrochlorids 235 ; 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-[p-(n-propyl)-benzyl]- 5,6-dichlor-benzimidazol, F. des Hydrochlorids 160 .