CH361285A

CH361285A - Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole

Info

Publication number: CH361285A
Authority: CH
Inventors: Karl Dr Hoffmann; Alfred Dr Hunger; Jindrich Dr Kebrle; Alberto Dr Rossi
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1957-08-30
Filing date: 1957-08-30
Publication date: 1962-04-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1 - (tert. -Amino - niederalkyl) - 2 - benzyl-benzimid'azolen der Formel
EMI0001.0007
worin A einen niederen Alkylenrest, R eine tertiäre Aminogruppe und R1 eine Alkylgruppe bedeutet.

Die tertiäre Aminogruppe ist beispielsweise eine ge- gebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene niedere Alkyleniminogruppe, wie eine Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe, besonders aber eine Di-niederalkyl-aminogruppe, vor allem die Di- äthylaminogruppe, R1 ist vorzugsweise eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl,

Propyl, in erster Linie die Äthylgruppe.

Die neuen Verbindungen sind wirksam als Anal getika und Muskelrelaxantia und können dement sprechend als Arzneimittel Verwendung finden. Von besonderem Interesse wegen ihrer therapeutischen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel
EMI0001.0032
worin R1 für eine Niederalkylgruppe steht, vor allem 1- (ss - Diäthylamino- äthyl)-2-(p-äthoxybenzyl)-benz- imidazol und ihre Salze.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-(p-Alkoxybenzyl)- benzimidazol mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel HO-AR umsetzt.

Reaktions fähige Ester sind insbesondere solche starker an organischer oder organischer Säuren, wie der Halo- genwasserstoffsäuren, oder organischer Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung wird vor zugsweise vorgenommen in Gegenwart von Konden sationsmitteln, insbesondere solcher, die mit den 2-(p-Alkoxybenzyl)-benzimidazolen Metallsalze zu bilden vermögen, wie Alkali- und Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Lithium, Calcium, ihre Amide,

Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen, Alkoholate, Oxyde oder Hydroxyde, z. B. Natrium- amid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenylkalium, Phenyllithium, Kalium-tert.-butylat, Kalium-tert.- amylat, Natriumäthylat, Natriumoxyd oder Natrium hydroxyd, oder unter Verwendung der vorgebildeten Metallsalze der Benzimidazole.

Die verfahrensgemässen Umsetzungen können in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- undjoder Kondensationsmitteln, wenn nötig bei erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck ausgeführt werden.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letz teren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze ge eignet sind, Salze gewinnen, wie z.

B. der Halogen wasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernstein säure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Athansulfon- säure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluol- sulfonsäure.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Die neuen Verbindungen können als Arznei mittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeuti schen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

<I>Beispiel</I> 1,19 g 2 - (p - Methoxy - benzyl) - benzimidazol, suspendiert in 25 cm3 absolutem Dioxan, werden mit 0,3g Natriumamid so lange bei 80-90 gerührt, bis kein Ammoniak mehr entwickelt wird.

Dann wird bei 60-70 1,0 g ,8lChloräthyl-diäthylamin zu getropft und weitere 5 Stunden gerührt. Filtration und Eindampfen des Filtrates gibt rohes 1-(ss Di- äthylamino-äthyl)-2=(p-methoxybenzyl)-benzimi.dazol, welches durch Lösen in Alkohol, Zugabe von einem Äquivalent alkoholischer Salzsäure und Einengen in das Hydrochlorid vom F. 150-151 übergeführt werden kann.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(p-Meth- oxy-benzyl)-benzimidazol kann wie folgt erhalten werden: Zu 5,4 g o-Phenylendiamin in 50 cms absolutem Dioxan werden am Rückfluss 10 g p-Methoxyphenyl- essigsäurechlorid zugetropft und zwei Stunden ge kocht. Darauf wird von Ungelöstem abgenutscht und das Filtrat im Vakuumeingedampft.

Der Rückstand gibt aus Wasser 9,5 g o-(p-Methoxy-phenylacet- amido)-anilin vom F. 144-146 . Durch Erhitzen unter Stickstoff auf 180-200 kann das letztere in 2-(p-Methoxy-benzyl)-benzimid- azol vom F. 159-161 übergeführt werden.

In analoger Weise kann man folgende Verbin dungen herstellen: 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-äthoxy-benzyl)- benzimidazol, F. 65-66 ; Hydrochlorid F. 118 bis 120 ; 1-(,B-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-propyloxy-benzyl)- benzimidazol, F. des Hydrochlorids 115-116 ; 1- (ss -Diäthylamino-äthyl)-2-(p-butyloxy-benzyl)- benzimidazol, F. des Hydrochlorids 129-130 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole der Formel EMI0002.0056 worin A einen niederen Al'kylenrest, R eine tertiäre Aminogruppe und R1 eine Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-(p-Alkoxy- benzyl)-benzimidazol mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel HO-AR umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene basische Verbin dungen in ihre Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-(p-Alkoxybenzyl)-benzimidazol mit einer Verbin dung der Formel Hal-AR, worin Hal ein Halogen atom bedeutet, umsetzt.