CH361288A - Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung neuer     Benzimidazole       Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung von 1-     (tert.    -     Amino    -     niederalkyl)    - 2     -          benzyl-benzimidazolen    der Formel  
EMI0001.0008     
    worin A einen niederen     Alkylenrest,    R eine tertiäre       Aminogruppe    und     R1    eine     Alkylgruppe    bedeutet.

    Die tertiäre     Aminogruppe    ist beispielsweise eine ge  gebenenfalls durch ein     Heteroatom    unterbrochene  niedere     Alkyleniminogruppe,    wie eine     Piperidino-,          Pyrrolidino-    oder     Morpholinogruppe,    besonders aber  eine     Di-niederalkyl-aminogruppe,    vor allem die     Di-          äthylaminogruppe,        R1    ist vorzugsweise eine niedere       Alkylgruppe,    wie     Methyl,        Propyl,    in erster Linie  die     Äthylgruppe.     



  Die neuen Verbindungen sind wirksam     als    Anal  getika und     Muskelrelaxantia    und können dement  sprechend als Arzneimittel     Verwendung    finden. Von  besonderem Interesse wegen ihrer therapeutischen  Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel  
EMI0001.0030     
    worin     R1    für eine     Niederalkylgruppe    steht, vor allem  1-     (ss-Diäthylamino-        äthyl)    -2 -     (p-äthoxybenzyl)-benz-          imidazol    und ihre Salze.  



  Das     erfindungsgemässe        Verfahren    ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man ein     2-(R-A-NH)-anilin    mit  einer     p-Alkoxy-phenylessigsäure    oder einem ihrer       reaktionsfähigen    funktionellen Derivate umsetzt. Re  aktionsfähige funktionelle Derivate sind insbesondere  Ester mit leicht     abspaltbaren    Alkoholen oder     Imino-          äther.    Die Ausgangsstoffe können auch unter den  Reaktionsbedingungen gebildet werden.  



  Die Umsetzungen können in An- oder Abwesen  heit von     Verdünnungs-        und//oder        Kondensationsmit-          teln,    wenn     nötig    bei erhöhter Temperatur, im offenen  oder im geschlossenen Gefäss unter Druck ausgeführt  werden.  



  Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen       Verbindungen    in Form der freien Basen oder ihrer  Salze. Aus den Salzen können in an sich     bekannter     Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letz  teren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die  zur     Bildung    therapeutisch verwendbarer Salze ge  eignet sind, Salze     gewinnen,    wie z.

   B. der Halogen  wasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure,  Phosphorsäure,     Rhodanwasserstoffsäure,    Essigsäure,       Propionsäure,        Oxalsäure,        Malonsäure,,    Bernstein  säure,     Äpfelsäure,        Methansulfonsäure,        Athansulfon-          säure,        Oxyäthansulfonsäure,    Benzol- oder     Toluol-          sulfonsäure    oder von therapeutisch wirksamen Säuren.  



  Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können  nach an sich     bekannten    Methoden gewonnen werden.  Die neuen Verbindungen können als Arznei  mittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate,  Verwendung finden, welche sie oder     ihre    Salze in  Mischung mit     einem    für die     enterale,        parenterale     oder     topicale    Applikation geeigneten, pharmazeuti-           schen,    organischen oder anorganischen, festen oder  flüssigen     Trägermaterial    enthalten.  



  In den folgenden Beispielen sind die Tempera  turen in     Celsiusgraden    angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  Zum     Iminoäther-hydrochlorid    der     p-Äthoxy-          phenylessigsäure    in     Chloroformlösung,    das erhalten  wird aus 16,1 g     p-Äthoxybenzylcyanid    und 5,8     m1     absolutem Alkohol in 100     ml    Chloroform durch     Ein-          leiten    von trockenem     Salzsäuregas    bei -10  und  Stehenlassen bei 25      während    16 Stunden, werden  20,7 g     o-(ss-Diäthylamino-äthylamino)

  -anilin        zuge-          tropft.    Dann wird während 16 Stunden am     Rückfluss     gekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit wässriger       Salzsäure    extrahiert, die saure Lösung mit     Ammo-          niaklösung        alkalisch    gestellt, mit Chloroform extra  hiert und der     mit        Sodalösung    .gewaschene Auszug  nach Trocknen mit     Magnesiumsulfateingedampft.     Das so erhaltene     1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-          äthoxy-benzyl)-benzimidazol    schmilzt nach Um  kristallisation aus Äther bei 65-66 .

    



  Das durch Lösen der Base in Alkohol, Zugabe  von zwei Äquivalenten alkoholischer Salzsäure und  Einengen erhältliche Hydrochlorid zeigt F. 118 bis  120 .  



  <I>Beispiel 2</I>  Zur Lösung des     Iminoäther-hydrochlorids    der       p-Methoxy-phenylessigsäure,    die erhalten wird aus  14,7 g     p-Methoxy-benzylcyanid,    5,8     cms    absolutem       Alkohol    in 100 cm?, Chloroform durch Einleiten von  trockenem     Salzsäuregas    bei -10  und Stehenlassen  bei 25      während    16 Stunden, werden 20,7 g     2-(ss-Di-          äthylamino-äthylamino)-anilin    zugegeben. Dann wird  16 Stunden unter Rühren am     Rückfluss    gekocht.

   Das  Reaktionsgemisch     wird    im Vakuum eingedampft, der  Rückstand in wässriger     Salzsäure    gelöst, die     mit     Äther gewaschene saure Lösung mit     wässrigem     Ammoniak alkalisch gestellt, mit     Chloroform    extra  hiert und der mit     Sodalösung    gewaschene und mit       Magnesiumsulfat    getrocknete Chloroform Auszug  eingedampft.

   Das so erhaltene rohe     1-(ss        Diäthyl-          amino-äthyl)-2-(p-methoxy-benzyl)-benzimidazol    wird  durch Lösen in Alkohol und Zugabe von einem  Äquivalent alkoholischer     Salzsäure        in    das     Hydro-          chlorid    vom F.

   150-15l      übergeführt.       <I>Beispiel 3</I>  Zur Lösung des     Iminoäther-hydrochlorids    der       p-Propyloxy-phenyles,sigsäure,    die erhalten wird aus  5,25 g     p-Propyloxy-benzylcyanid,    1,73     cm3    abso  lutem     Alkohol    in 40     cm3    Chloroform durch Ein  leiten von trockenem     Salzsäuregas    bei -10  und  Stehenlassen während 16 Stunden bei 25 , werden  6,21 g     2-(ss        Diäthylamino-äthylamino)-anilin    zugege  ben und dann während 16 Stunden unter Rühren  am     Rückfluss    gekocht.

   Das Reaktionsgemisch wird  im Vakuum     eingedampft,    der Rückstand in wässriger       Salzsäure        aufgenommen,    die mit Äther gewaschene  saure Lösung mit     Ammoniaklösung    alkalisch gestellt,    mit Chloroform extrahiert und der mit     Sodalösung     gewaschene und mit     Magnesiumsulfat    getrocknete       Chloroformextrakt    eingedampft.

   Das so erhaltene  rohe 1 -     (ss    -     Diäthylamino    -     äthyl)    - 2 -     (p-propyloxy-          benzyl)-benzimidazol    wird durch Lösen in Alkohol  und Zugabe von zwei Äquivalenten alkoholischer  Salzsäure     in    das Hydrochlorid vom F.

   115-116   übergeführt.<I>Beispiel 4</I>  Zur Lösung des     Iminoäther-hydrochlorids    der       p-Butyl'oxy-phenylessigsäure,    die erhalten wird aus  5,68g     p-Butyloxy-benzylcyanid,    1,73     cm3    absolutem  Alkohol und 40     cm3    Chloroform durch Einleiten von  trockenem     Salzsäure:gas    bei -10  und Stehenlassen  während 16 Stunden bei 25 , werden 6,21 g     2-(ss        Di-          äthylamino-äthylamino)-anilin    zugegeben. Dann wird  während 16 Stunden unter Rühren am     Rückfluss    ge  kocht.

   Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum ein  gedampft, der Rückstand in wässriger     Salzsäure    auf  genommen, die mit Äther extrahierte saure Lösung  mit     wässrigem    Ammoniak alkalisch gestellt, mit  Chloroform extrahiert und der mit     Sodalösung    ge  waschene und über     Magnesiumsulfat    getrocknete  Chloroform-Auszug eingedampft. Das so erhaltene  rohe     1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-butyloxy-benzyl)-          benzimidazol    wird durch Lösen in Alkohol und Zu  gabe von einem Äquivalent alkoholischer     Salzsäure     in das Hydrochlorid vom F. 129-130      übergeführt.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole der Formel EMI0002.0095 worin A einen niederen Alkylenrest, R eine tertiäre Aminogruppe und R1 eine Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-(R-A NH)- anilin mit einer p-Alkoxy-phenylessigsäure oder einem ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene basische Verbin dungen in ihre Säureadditionssalze überführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-(tert.-Amino-niederalkylamino)-anilin mit einem Iminoäther einer p-Alkoxy-phenylessigsäure umsetzt. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-(ss DDiäthylamino-äthylamino)-anilin mit einem Iminoäther einer p-Niederalkoxy-phenylessib säure umsetzt.