CH361572A

CH361572A - Procédé de préparation de pipérazines

Info

Publication number: CH361572A
Authority: CH
Inventors: Henri Dr Morren
Original assignee: Henri Dr Morren
Priority date: 1956-01-27
Filing date: 1957-01-25
Publication date: 1962-04-30

Description


  Procédé de     préparation    de     pipérazines       La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de     pipérazines    de formule  
EMI0001.0004     
    dans laquelle R et R' peuvent être identiques ou  différents et représentent des atomes     d''hydrogène,     des atomes d'halogène ou des groupes alkyle ou       alkoxy.     



  R et R' peuvent se trouver en position     ortho,     méta ou para, et n est égal à 1 ou 2.  



  Il a été constaté que les produits de cette confi  guration possèdent une activité biologique considé  rable. Dans certains, cas; ils exercent une action anti  histaminique ; dans d'autres cas on observe une     action     sédative     marquée.    Quand la substitution se fait en  position para, l'activité thérapeutique est souvent la  plus grande.     Cependant    cette règle n'est     pas    générale.  



  Le procédé selon l'invention est caractérisé en  ce que l'on chauffe, en présence d'un solvant, une  substance de formule  
EMI0001.0012     
    avec un produit de formule       Q-(CH.,CH20),,-CH2CH20H     les restes P et Q s'éliminant au cours de la réaction     2o     et laissant le groupe  
EMI0001.0015     
    Selon un mode     d'exécution    du procédé on peut  faire réagir une     1-R,R'-benzhydryl-pipérazine    avec  un dérivé halogéné de formule       Hal-(CH2CH20),i-CH2CH20H     dans laquelle Hal représente un atome d'halogène,  en présence d'un composé fixant l'acide     halogéno-          hydrique    libéré par la réaction ;

    Selon un autre mode de faire on peut faire réagir  un halogénure de     R;R'-benzhydryle    avec une     pipé-          razine    de formule       HNC4H8N-        (CH2CH20),L-CH2CH20H         Exemple 1  <I>Préparation de</I>     1-(p-bromo-benzhydryl)-4-[2-(2-hydroxy-éthoxy)-éthyll-pipérazine     
EMI0002.0002     
    On prépare d'abord la     1-p-bromo        benzhydryl-          pip6razine    par action du chlorure de     p-bromo-          benzhydryle    sur la     pipérazine    (point d'ébullition de  1740 C/0,01 mm Hg).  



  On chauffe pendant 6 heures à 130-1400 C un  mélange de 0,1 mole de     1-(p-bromo-benzhydryl)-pi-          pérazine,    de 0,2 mole de     2-(2-chlor-éthoxy)-éthanol,     de 0,1 mole de     triéthylamine    et de 50     cm3    de xylène.  



  Après refroidissement, on reprend la masse par  de l'acide chlorhydrique dilué, puis on extrait au  benzène pour éliminer le     2-(2-chlor-éthoxy)-éthanol     en excès. La solution acide est saturée de carbonate    de potassium et extraite au benzène. La solution  benzénique est ensuite lavée et distillée.  



  On obtient, avec un rendement de 80%, la  1- (p     -bromo-benzhydryl)    - 4 - [2 -     (2-hydroxy-éthoxy)        -          éthyl]-pipérazine    d'un point d'ébullition de     224(l    C/  0,01 mm Hg.  



  Le     dichlorhydrate    correspondant est préparé par  dissolution de cette base dans de l'alcool absolu et  réaction avec un excès d'acide chlorhydrique gazeux.  



  Par addition prudente d'éther anhydre, le produit  cristallise. Point de fusion du     dichlorhydrate     190-191 C.    Exemple 2  <I>Préparation de</I>     1-(p-méthyl-p'-méthoxy-benzhydryl)-4-[2-(2-hydroxy-éthoxy)éthyl1-pipérazine     
EMI0002.0023     
    On chauffe pendant 3 heures vers     140     C un  mélange de 0,2 mole de     N-mono-[2-(2-hydroxy-          éthoxy)-éthyl]-pipérazine    avec une solution     xylénique     de 0,2 mole de chlorure de     (p-méthyl-p'-méthoxy)-          benzhydryle.     



  On reprend la masse par de l'acide chlorhydrique  dilué et on extrait au benzène le chlorure de     benz-          hydryle    non transformé.  



  La solution acide est     alcanilisée    par un excès de  carbonate de potassium puis extraite au benzène.  Après évaporation du solvant, on distille le résidu  sous vide poussé.  



  La     1-(p-méthyl-p'-méthoxy-benzhydryl)-4-[2-(2-          hydroxy,éthoxy)-éthyl]-pipérazin.e    possède un point  d'ébullition de 225-2300 C/0,01 mm Hg.  



  Exemple 3  <I>Préparation de dérivés divers</I>  Les produits dont les formules suivent ont été  préparés selon les procédés décrits dans les exem  ples 1 et 2 en utilisant le dérivé     benzhydrylé    conve  nable.  



  1- (o -     chloro-benzhydryl)    - 4 - [2 - (2 -     hydroxy-éthoxy)-          éthyl]-pipérazine    (point     d'ébullition    de la base  2150 C/0,015 mm Hg).    Le     dichlorhydrate    ne cristallise pas, on le préci  pite à l'état amorphe par l'éther. Le sel obtenu con  tient une molécule d'éther ; il a un point de fusion  partielle vers     90     C et un point de fusion totale à       165o    C.  



  On obtient le dérivé     monoquaternisé    de point de  fusion de     168,1    C en traitant la base par l'iodure de  méthyle.  



  1-     (m-chloro-benzhydryl)    - 4 - [2 - (2 -     hydroxy-éthoxy)-          éthyl]-pipérazine    (point d'ébullition de la base       215     C/0,5     mm    Hg, point de fusion du     dichlor-          hydrate    : 2130 C).  



  1-     (o-bromo-benzhydryl)    - 4 - [2 - (2 -     hydroxy-éthoxy)-          éthyl]-pipérazine    (point d'ébullition de la base  215-2200 C/0,01 mm Hg).  



  1-     (m-bromo-benzhydryl)    - 4 - [2 - (2 -     hydroxy-éthoxy)-          éthyl]-pipérazine    (point d'ébullition de la base  2250 C/0,02 mm Hg, point de fusion du     dichlor-          hydra.te    : 208-210  C).  



  On obtient un dérivé     monoquaternisé    de point  de fusion de     181O    C en traitant la base par l'iodure  de méthyle. La     monoquaternisation    de la base par  le sulfate de     diméthyle    donne un sel se présentant  sous une forme amorphe.      1-     (p-chloro-p'-chloro-benzhydryl)    -4- [2- (2     -hydroxy-          éthoxy)-éthyl]-pipérazine    (point d'ébullition de la  base<B>:</B> 245  C/0,1 mm Hg, point de fusion du     di-          chlorhydrate    :     205-207o    C).  



  1-     (o-méthyl-benzhydryl)    - 4 - [2 - (2 -     hydroxy-éthoxy)-          éthyl]-pipérazine    (point d'ébullition de la base  1940 C10;1 mm Hg).  



       1-(m-méthyl-benzhydryl)    - 4 - [2 - (2     -hydroxy-éthoxy)-          éthyl]-pipérazine    (point d'ébullition de la base       210     C/0,1 mm Hg, point de fusion du     dichlor-          hydrate    : 197-1990 C.  



       1-(m-méthoxy-benzhydryl)    -4-     [2-(2-hydroxy-éthoxy)-          éthyl]-pipérazine    (point d'ébullition de la base  2250 C/0,07 mm Hg,     point    de fusion du     dichlor-          hydrate    : 190-191 C).  



       1-(o-amyloxy-benzhydryl)    - 4 - [2 -     (2-hydroxy-éthoxy)-          éthyl]-pipérazine    (point d'ébullition de la base  2520 C/0,1 mm Hg).  



  1- (p -     méthyl-,   <B>p'-</B>     méthoxy    -     benzhydryl)    - 4 - [2 -     (2-hy-          droxy-éthoxy)-éthyl]-pipérazine    (point d'ébullition  de la base<B>:</B>     225-2.300    C/0,01     mm    Hg).  



  1- (p -     bromo-benzhydryl)    - 4 - [2 - (2 -     hydroxy-éthoxy)-          éthyl]-pipérazine    (point d'ébullition de la base         224     C/0,01 mm Hg, point de fusion du     dichlor-          hydrate    :     190-191o    C).  



  Comme produits de départ, on peut utiliser aussi  la     1-(o-chloro-benzhydryl)-pipérazine    (point d'ébulli  tion:     154o    C/0,01 mm Hg) ;  la     1-(m-chloro-benzhydryl)-pipérazine    (point d'ébul  lition:     162O    C/0,1 mm Hg) ;  la     1-(o-bromo-benzhydryl)-pipérazine    (point d'ébul  lition : 1600 C/0,02 mm Hg) ;  la     1-(m-bromo-benzhydryl)-pipérazine        (point    d'ébul  lition: 1850 C/1 mm Hg) ;  la     1-(p,p'-dichloro-benzhydryl)-pipérazine    (point de  fusion : 1060 C ; cristallisée dans l'éther de pé  trole) ;

    la     1-(o-méthyl-benzhydryl)-pipérazine    (point d'ébul  lition : 1480     C/0,01    mm Hg) ;  la     1-(m-méthyl-benzhydryl)-pipérazine    (point d'ébul  lition :     150o    C/0,05 mm Hg) ;  la     1-(m-méthoxy-benzhydryl)-pipérazine    (point d'ébul  lition :     160,1    C/0,02 mm Hg) ;  la     1-(o-amyloxy-benzhydryl)-pipérazine    (point d'ébul  lition: 192-195 C/0,2 mm Hg) ;  la     1-(p-méthyl-,p'-méthoxy-benzhydryl)-pipérazine     (point d'ébullition. 180-185 C/0,2 mm Hg).

      Exemple 4       1-(p-bromo-benzlzydryl)-4-        i2-[2-(2-hydroxy-étlzoxy)-éthoxy        j-éthyl   <I>}-pi</I>     pérazine     
EMI0003.0059     
    On chauffe pendant 6 heures à     140     C un mé  lange de 0,1 mole de     1-(p-bromo-benzhydryl)-pipé-          razine,    0,2 mole de     mono-chlorhydrine    du     triéthy-          léneglycol,    0,2 mole de     triéthylamine    et 30     cm3    de  xylène.  



  Après refroidissement, on reprend la masse par  de l'acide     chlorhydrique    dilué puis on extrait au  benzène pour éliminer l'excès de composé chloré.  



  La solution acide est saturée par du carbonate  de potassium et extraite au benzène. La solution  benzénique est ensuite lavée à l'eau et distillée.  



       On        obtient,        avec        un        rendement        de        80%,        la          1-p-(bromo-benzhydryl)-4-(    2 -     [2-(2-hydroxy-éthoxy)-          éthoxy]-éthyll-pipérazine    dont le point d'ébullition  est de     243-250()    C/0,02 mm Hg.  



  La base ainsi obtenue peut être transformée en       dichlorhydrate    par dissolution dans l'éther anhydre,    filtration sur noir animal et traitement par un excès  d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. Le  sel obtenu est amorphe et ne     présente    pas de point  de fusion défini.  



  Cette base peut aussi être     quaternisée    en la trai  tant en milieu     acétonique    par un grand excès de  bromure ou d'iodure de     méthyle.    Les dérivés qua  ternaires obtenus n'ont pas de point de fusion défini.  Mais l'analyse     centésimale    démontre la     fixation    d'une  molécule d'halogénure     d'alcoyle,    probablement sur  l'azote lié à la chaîne éther-oxyde.  



  Le correspondant     p-chloré    peut être obtenu de  la même façon en utilisant de la     1-(p-chloro-benzhy-          dryl)-pipérazine    au lieu de la     1-(p-bromo-benzhy-          dryl)-pip6razine.    La base obtenue a un point d'ébul  lition de     250()    C/0,01 mm Hg. Le     dichlorhydrate    et       les    dérivés quaternaires correspondants peuvent être  obtenus comme ci-dessus.

      Exemple 5       1-(m-méthoxy-benzhydryl)-4-i2-[2-(2-hydroxy-éthoxy)-éthoxy]-éthyl}-pipérazine     
EMI0003.0098     
      On prépare la     1-{2-[2-(2-hydroxy-éthoxy)-          éthoxy]-éthyl@-pipérazine    par action d'une mole de       monochlorhydrine    du     triéthylèneglycol    sur 3 moles       d'hexahydrate    de     pipérazine    à     120o    C. On chauffe  ensuite pendant 2 heures et demie à 1500 C.  



  Après refroidissement, on ajoute une mole d'une  solution 8 N de soude caustique. On distille l'eau  sous une pression de quelques centimètres de mer  cure. On reprend la masse par de l'alcool     bouillant     et on filtre le chlorure de sodium insoluble formé.  On chasse ensuite l'alcool et par distillation on       obtient,    avec un rendement de     65n/o,    la     1-{2-[2-(2-          hydroxy-éthoxy)-éthoxy]-éthyl}-pipérazine    d'un point  d'ébullition de     155,1    C/1 mm Hg.  



  On chauffe pendant 3 heures vers     140,)    C un  mélange équimoléculaire du produit     ci-dessus    et de  chlorure de     m-méthoxy-benzhydryle    en solution     xylé-          nique.     



  On reprend la masse par de l'acide chlorhydrique  dilué et on extrait au benzène le chlorure de     m-mé-          thoxy-benzhydryle    non transformé. La solution acide  est alcalinisée par un excès de carbonate de potas  sium puis extraite au benzène. Après évaporation du  solvant, on     rectifie    le résidu sous vide poussé et  sépare la     1-(m-méthoxy-benzhydryl)-4-{2-[2-(2-hy-          droxy-éthoxy)-éthoxy]-éthyll-pipérazine    qui distille à       245-250o    C/0,01 mm Hg.  



  Exemple 6  Selon l'une ou l'autre des méthodes décrites dans  les exemples 4 et 5, on peut préparer    la     1-benzhydryl-4-{2-[2-(2-hydroxy-éthoxy)-éthoxy]-          éthyl@-pipérazine    (point d'ébullition : 220-2250 C/  0,02 mm Hg) ;  la     1-(o-chloro-benzhydryl)-4-i2-[2-(2-hydroxy-          éthoxy)-éthoxy]-éthylJ-pipérazine    (point d'ébulli  tion : 240-245  C/0,01 mm Hg) ;  la     1-(p-chloro-benzhydryl)-4-{2-[2-(2-hydroxy-          éthoxy)-éthoxy]-éthyll-pipérazine    (point d'ébulli  tion : 250- C/0,01 mm Hg) ;

    la     1-(o-bromo-benzhydryl)-4-{2-[2-(2-hydroxy-          éthoxy)-éthoxy]-éthyl@-pipérazine        (point        d'ébulli-          lition    : 240-246 C/0,005 mm Hg) ;  la     1-(m-bromo-benzhydryl)-4-{2-[2-(2-hydroxy-          éthoxy)-éthoxy]-éthyl@-pipérazine    (point     d'ébulli-          lition    : 240-245 C/0,01 mm Hg) ;  la     1-(p-bromo-benzhydryl)-4-{2-[2-(2-hydroxy-          éthoxy)-éthoxy]-éthyl}-pipérazine    (point d'ébulli  tion : 243-250 C/0,02 mm Hg) ;

    la 1- (m -     méthyl-benzhydryl)    - 4 -     {    2 - [2 -     (2-hydroxy-          éthoxy)-éthoxy]-éthyl}-pipérazine    (point d'ébulli  tion:     230-235,)    C/0,01 mm Hg) ;  la 1-     (m-butyl(n)-benzhydryl)    - 4 - {2 - [2 -     (2-hydroxy-          éthoxy)-éthoxy]-éthyl}-pipérazine    (point d'ébulli  tion : 250-2550 C/0,001 mm Hg) ;  la 1-     (m-méthoxy-benzhydryl)    - 4 -     {    2 - [2 -     (2-hydroxy-          éthoxy)-éthoxy]-éthyl}-pipérazine    (point d'ébulli  tion : 245-250 C/0,01 mm Hg) ;

    la     1-(p-méthoxy-p'-méthyl-benzhydryl)-4-i2-[2-(2-hy-          droxy-éthoxy)    -     éthoxy]    -     éthyl    } -     pipérazine    (point  d'ébullition<B>:</B>     245-250#    C/0,01 mm Hg).

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation de pipérazines de formule EMI0004.0062 dans laquelle R et R' peuvent être identiques ou différents et représentent des atomes d'halogène, des atomes d'hydrogène, des groupes, alkyle ou alkoxy, n est égal à 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on chauffe, en présence d'un solvant, une substance de formule EMI0004.0065 avec un produit de formule Q-(CH#,CH->O),t-CH.CH.OH les restes P et Q s'éliminant au cours de la réaction et laissant le groupe EMI0004.0067 SOUS-REVENDICATIONS 1.

Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 1-R,R'-benzhydryl-pi- pérazine avec un dérivé halogéné de formule Hal- (CH,CH,O)" - CH,CH,OH dans laquelle Hal représente un atome d'halogène. 2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de R,R'-benz- hydryle avec une pipérazine de formule HNC4H8N- (CH2CH,0),t-CH,CH,OH