Verfahren zur Herstellung von neuen Halogenandrostanen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von im Ring A gesättig ten oder ungesättigten 3-Oxo-llss-oxy-12a-fluor- oder -chlor-androstanen, die in 17-Stellung eine freie oder veresterte Oxygruppe, eine Oxogruppe oder eine freie oder veresterte Oxygruppe und einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest enthalten.
Diesen neuen Halogenandrostanen kommen wert volle pharmakologische Eigenschaften zu; so besitzen sie auf Grund ihrer hohen androgenen bzw. anabo- len Wirkung therapeutisches Interesse und können als Heilmittel bei entsprechenden Krankheiten Verwen dung finden.
Die genannten Halogenandrostane werden erfin dungsgemäss erhalten, indem man 11,12ss-Epoxyde von entsprechend substituierten, im Ring A gesättig ten oder ungesättigten 3-Oxo-androstanen mit Fluor- oder Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die Reaktion kann in wasserfreiem oder wässrigem Medium, z. B. in wässrigem D.ioxan, ausgeführt werden.
Die erhaltenen Verfahrensprodukte lassen sich in bekannter Weise in ihre Ester verwandeln. In diesen Estern sind die Säurereste solche beliebiger organi scher oder anorganischer Säuren, wie aliphatischer, alicyclischer, araliphatischer, aromatischer oder he- terocyclischer Carbon-, Thioncarbon-, Thiolcarbon- oder Sulfonsäuren, vorzugsweise der Ameisensäure, Essigsäure, Chloressigsäure, Trifluoressigsäure, Pro- pionsäure,
Buttersäuren, Valeriansäuren, Trimethyl- essigsäure, Capronsäuren, Önanthsäuren, Caprylsäu- ren, Palmitinsäuren, Undecylensäure, ss-Cyclopentyl- propionsäure, Hexahydrobenzoesäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Phenylpro- pionsäuren,
Furancarbonsäure, Schwefelsäuren oder Phosphorsäuren.
Die Ausgangsstoffe können nach dem Verfahren des Patentes Nr. 316 023 erhalten werden, zum Beispiel ausgehend von lla-Brom-12-oxo-and'rosta- nen oder 11a - Brom-12-oxo-testanen, welche in 3-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte, z.
B. veresterte oder verätherte Oxygruppe, und in 17-Stellung eine freie oder veresterte Oxygruppe oder eine Oxygruppe und einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Methyl-, Äthylu, Vinyl- oder Äthinylgruppe, enthalten, wobei die überführung der 3- und einer sekundären 17-Oxy- gruppe in Oxogruppen,
die Einführung von Doppel bindungen im Ring A, das heisst in 4,5- und/oder 1,2- Stellung, und gewünschtenfalls die Einführung eines niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrestes, wie eines Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylrestes in 17-Stellung nach bekannten Methoden vorgenom men wird.
In den folgenden Beispielen sind die Temperatu ren in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> 1 g 44-3,17-Dioxo-11,12fl-oxido-androsten löst man in<B>100</B> ems alkoholfreiem Chloroform, leitet bei 0 1 g Fluorwasserstoff ein und lässt 5 Stunden bei der gleichen Temperatur stehen. Hierauf wird die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Als Rückstand erhält man das A4-3,17-Dioxo-11 ss-oxy-12a-fluor-androsten, das durch Kristallisation aus Äther-Petroläther ge reinigt werden kann.
Wird das 44-3,17-Dioxo-11,12ss-oxido-androsten in analoger Weise mit Chlorwasserstoffsäure um gesetzt, so gewinnt man das 44-3,17-Dioxo-11 ss-oxy-12a-chlor-androsten.
Der oben verwendete Ausgangsstoff lässt sich z. B. wie folgt herstellen: 3,5 g 3a-Acetoxy-12,17-dioxo-testan löst man in 50 cm33 Eisessig, fügt 0,1 cm3 einer Bromwasserstoff- Eisessig-Lösung zu und gibt hierauf unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 1,65 g Brom in 50 cm3 Eisessig zu.
Nach beendeter Bromierung wird das Reaktionsgemisch in 1 Liter Wasser gegossen und das ausgefüllte 3a-Acetoxy-lla-brom-12,17-d'ioxo- testan abgenutscht, mit Wasser gut gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd gut getrocknet.
Das getrocknete Bromid wird in 50 cm3 Tetra- hydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung lässt man unter Rühren eine Lösung von 2 g Lithiumborhydrid in 100 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen. Das Reaktions gemisch wird nach 4 Stunden vorsichtig mit Wasser versetzt und dann mit verdünnter Essigsäure an gesäuert, und das Tetrahydrofuran im Vakuum ein gedampft.
Den Rückstand nutscht man ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet das erhaltene 3a-Acetoxy- 11a-brom-12,B,17ss-dioxy-testan im Vakuum.
3 g des erhaltenen Bromhydrins- löst man in 100 cm3 Methanol und versetzt die Lösung unter Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 3 g Ka- liumhydroxyd in 60 cm3 Methanol. Nach 72 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktions gemisch mit Essigsäure neutralisiert und in 1,5 Liter Wasser gegossen. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene 3 a,17ss - Dioxy - 11,12ss oxido-testan ist praktisch halogenfrei.
1 g des so gewonnenen 3a,17ss-Dioxy-11,12ss- oxido-testans wird mit 150 cm3 Toluol und 20 cm3 Cyclohexanon übergossen.
Zur Entwässerung werden 50 cm3 Lösungsmittel abdestilliert. Dann gibt man 1 g Aluminiumisopropylat zu und kocht 6 Stunden am Rückfluss. Zur Reaktionsmischung fügt man 50 cms molare Seignettesalzlösung und destilliert mit Wasserdampf das Toluol und Cyclohexanon ab.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt in Äther- Benzol-Gemisch (2: 1) aufgenommen, das Lösungs mittel mit Seignettesalzlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rück stand wird an 30g Aluminiumoxyd chromatogra- phiert. Die mit Hexan-Benzol-Gemischen abgelösten Fraktionen liefern das 3,17-Dioxo-11,12ss-oxido- testan.
2 g dieses rohen 3,17-Dioxo-11,12f-oxido-testans werden in 50 cms alkoholfreiem Chloroform gelöst. Hierauf leitet man während 4 Stunden bei 0 einen langsamen Bromwasserstoffstrom in die Lösung, wäscht sie dann mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Das als Rückstand erhaltene 3,17-Dioxo-llss- oxy-12a-brom-testan wird in 50 cm3 Eisessig gelöst.
Die Lösung versetzt man unter Rühren zuerst mit einem Tropfen konzentrierter Bromwasserstoff-Eis- essig-Lösung und hierauf langsam mit einer Lösung von 1 g Brom in 20 cm3 Eisessig. Es wird so lange gerührt, bis die Lösung hellgelb geworden ist. Hier auf giesst man das Reaktionsgemisch in Eiswasser und schüttelt die wässrige Suspension mit Essigester aus. Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen, ge trocknet und im Vakuum eingedampft.
Das als Rück stand erhaltene 3,17-Dioxo-1 lss-oxy-4,12a-dibrom- testan löst man in 100 cm3 Chloroform und versetzt die Lösung in einer Kohlensäureatmosphäre mit 2,7 g Semicarbazid und 120 cms t-Butanol. Beim leichten Schütteln färbt sich die Lösung stark; nach 1 Stunde ist sie wieder hell geworden.
Nach total 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und sofort ebenfalls in einer Kohlensäureatmosphäre in einem Gemisch von 100 cm3 Eisessig, 40 cm:, Wasser und 2 cm3 einer 2n Brenztraubensäurelösung gelöst. Das verschlossene Gefäss lässt man 24 Stun den bei 20 stehen, giesst dann das Reaktionsgemisch in Wasser und schüttelt die erhaltene Suspension mit Essigester aus. Die Essigesterlösung wird mit ver dünnter Sodalösung, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther- Petroläther erhält man das J-1-3,17-Dioxo-11,12ss- oxido-androsten.
<I>Beispiel 2</I> 0,2 g .4-1 - 3 - Oxo -17ss-oxy-11,12ss-oxido-17a- methyl-androsten löst man in 20 cm3 Dioxan, ver mischt mit 5 cm3 wässriger 2,5n Salzsäure und lässt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Der Lösung werden sodann im Verlaufe von 10 Minuten unter Umschwenken etwa 15 cm3 Wasser zugesetzt.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach einiger Zeit abgenutscht, mit wässrigem Dioxan und Wasser ge waschen und hierauf über Phosphorpentoxyd im Va kuum getrocknet. Durch Kristallisation aus Methy- len-chlorid-Äther erhält man das J-1-3-Oxo-11 f,17ss- dioxy-12a-chlor-17a-methyl-androsten.
0,2 g d4 - 3 - Oxo - 17ss-oxy-11,12ss-oxido-17a- methyl-androsten löst man in 20 cm3 Chloroform, tropft bei 0 5 cm3 einer Lösung von 0,2 g Fluor wasserstoff in Chloroform zu und lässt 5 Stunden ste hen. Hierauf wird die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rück stand stellt das A-1-3-Oxo-llss,17ss-dioxy-12a-fluor- 17a-methyl-androsten dar, das durch Kristallisation aus Methylenchlorid'-Äther rein erhalten wird.
Der oben verwendete Ausgangsstoff lässt sich z. B. wie folgt herstellen: 7,1 g 3 a - Acetoxy -17ss-oxy-17a-methyl-12-oxo- testan (erhalten durch Umsetzung von 3a-Acetoxy- 12,17-d'ioxo-testan mit Methylmagnesiumbromid und Acetylierung des Umsetzungsproduktes in 3-Stellung) werden in 90 cm3 Eisessig, enthaltend 0,15 cm3 einer Bromwasserstoff-Eisessig-Lösung, gelöst und hierauf tropfenweise mit einer Lösung von 3,5 g Brom in 75 cm3 Eisessig versetzt.
Nach beendeter Bromierung wird das Reaktionsgemisch in 2 Liter Wasser gegos sen und das ausgefällte 3a-Acetoxy-17ss-oxy-17a- methyl - 11a -Brom - 12-oxo-testan abgenutscht, mit Wasser gut gewaschen und im Vakuum über Phos- phorpentoxyd getrocknet.
Das Bromid wird in 100 em3 Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 2 g Lithiumborhydrid in 100 cm3 Tetrahydrofuran ver setzt. Zum Reaktionsgemisch gibt man nach 4 Stun den Wasser und säuert mit Essigsäure an. Nach Ver- dampfen des Tetrahydrofurans im Vakuum nutscht man den Rückstand ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet das so erhaltene 3a Acetoxy-12ss,17ss-dioxy- 17a-methyl-11 a-bromtestan im Vakuum.
3 g ja-Acetoxy-12ss,17ss-dioxy-17a-methyl-Ila- bromtestan löst man analog den Angaben in Beispiel 1 in 100 cm-' Methanol und versetzt die Lösung mit einer Lösung von 3 g Kaliumhydroxyd in 60 cm3 Methanol. Nach dreitägigem Stehen bei Raumtempe ratur wird mit Essigsäure neutralisiert und das Re aktionsprodukt mit Wasser ausgefällt.
Das 3a,17ss- Dioxy - 11,12ss - oxido - 17a - methyl - testan wird ab- genutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Zur Dehydrierung der Oxygruppe in 3-Stellung zur Oxogruppe löst man 2 g 3a,17ss-Dioxy-11,12ss- oxido-17a-methyltestan in 300 cm3 Toluol und 40 cm,'<B>,</B> Cyclohexanonon, destilliert zur Entwässerung etwa 50 cm-' Lösungsmittel ab, gibt dann 2 g Alu- miniumisopropylat zu, und kocht 6 Stunden am Rückfluss. Die Aufarbeitung und Isolierung des 3-Oxo-17ss-oxy-11,
12ss-oxido-17a-methyl-testans erfolgt analog den Angaben in Beispiel 1.
In eine Lösung von 3 g 3-Oxo-17ss-oxy-11,12ss- oxido-17a-methyl-testan in 80 cm3 alkoholfreiem Chloroform leitet man während 4 Stunden bei 0 einen Bromwasserstoffstrom ein. Die Reaktions lösung wird hierauf mit Wasser gewaschen, getrock net und im Vakuum eingedampft.
Das erhaltene 3-Oxo-11 ss,17ss-dioxy-12a-brom-17a-methyl- testan wird in 75 cm"- Eisessig gelöst und die Lösung nach Zugabe von wenig Bromwasserstoffsäure mit 1,5 g Brom in 40 cm3 Eisessig bromiert. Nach beendeter Bromierung giesst man das Reaktionsgemisch in Eis wasser, extrahiert mit Äther, wäscht ihn mit Wasser und verdampft ihn nach dem Trocknen über Na triumsulfat. Der Rückstand stellt das 3-Oxo-4,12a-di- brom-llss,17ss-dioxy-17a-methyl-testan dar.
Er wird in<B>150</B> cm? Chloroform gelöst und nach Verdrängen der Luft mit Kohlensäuregas mit 4 g Semicarbazid und 180 cm3 t-Butanol versetzt. Die anfänglich braun gefärbte Lösung hellt sich nach etwa einer Stunde auf. Nach 2 Stunden wird das hellgelb gefärbte Reaktions gemisch im Vakuum eingedampft.
Den Rückstand löst man in einem Gemisch von 150 cm3 Eisessig, 30 cm3 Wasser und 3 cms einer 2n Brenztrauben- säurelösung, verdrängt die Luft mit Kohlensäuregas und lässt das verschlossene Gefäss 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch giesst man hierauf in 1 Liter Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht den Äther mit verdünnter Sodalösung, Was ser, verdünnter Salzsäure und Wasser und verdampft das Lösungsmittel nach dem Trocknen über Natrium sulfat.
Als Rückstand erhält man das J4-3-Oxo-17ss-oxy-11,12ss-oxido-17a-methyl- androsten.
<I>Beispiel 3</I> 0,3 g 3-Oxo-17ss-oxy-11,12ss-oxido-17a-methyl- androstan löst man in 30 cm3 Dioxan, vermischt mit 8 ems wässriger 2,5n Salzsäure und lässt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Der Lösung werden sodann unter Umschwenken etwa 25 cm3 Wasser zugesetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach einiger Zeit abgenutscht, mit wässrigem Dioxan und Wasser ge waschen und hierauf über Phosphorpentoxyd im Va kuum getrocknet.
Durch Kristallisation aus Methy- lenchlorid-Äther erhält man das 3-Oxo-llss,17ss- dioxy-12a-chlor-17a-methyl-androstan.
0,2 g 3-Oxo-17ss-oxy-11,12ss-oxido-17a-methyl- androstan löst man in 20 cm3 Chloroform, tropft bei 0 5 cm-' einer Lösung von 0,2 g Fluorwasserstoff in Chloroform zu und lässt 5 Stunden stehen. Hierauf wird die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand stellt das 3 - Oxo -11 ss,17ss <I>-</I> dioxy -1.2a-fluor-17a-methyl- androstan dar.
Der oben verwendete Ausgangsstoff lässt sich z. B. wie folgt herstellen: 14 g 3ss-Acetoxy- 17ss-oxy-17a-methyl-12-oxo- androstan (erhalten durch Umsetzung von 3ss-Acetoxy-12,17-dioxo-androstan mit Methylmagnesiumbromid und Acetylierung des Umsetzungsproduktes in 3-Stellung) werden in 175 cm3 Eisessig, enthaltend 0,3 cm3 einer gesättig ten Bromwasserstoff-Eisessiglösung,
gelöst und hier auf tropfenweise mit einer Lösung von 6,9 g Brom in 160 cm3 Eisessig versetzt. Nach beendeter Bromie- rung wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und das ausgefällte 3ss-Acetoxy-17ss-oxy-17a-methyl- l la-brom-12-oxo-androstan abgenutscht, mit Wasser gut gewaschen und im Vakuum über Phosphorpent- oxyd getrocknet.
Das Bromid wird in 180 cm3 Tetrahydrofuran ge löst und unter Rühren mit einer Lösung von 4 g Lithiumborhydrid in 200 cms Tetrahydrofuran ver setzt. Zum Reaktionsgemisch gibt man nach 4 Stun den Wasser und säuert mit Essigsäure an.
Nach Ver dampfen des Tetrahydrofurans im Vakuum nutscht man das ausgefallene Produkt ab, wäscht es mit Wasser und trocknet das so erhaltene 3ss-Acetoxy- 12ss,17ss - dioxy-17a-methyl-l l a-brom-and'rostan im Vakuum.
3 g 3ss-Acetoxy-12ss,17ss-d'ioxy-17a-methyl-lla- brom-androstan löst man in 100 cm3 Methanol und versetzt die Lösung mit einer Lösung von 3 g Ka- liumhydroxyd in 60 cm3 Methanol. Nach dreitägigem Stehen bei Raumtemperatur wird mit Essigsäure neu tralisiert und das Reaktionsprodukt mit Wasser aus gefällt; hierauf wird es mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Zur Dehydrierung der Oxygruppe in 3-Stellung zur Oxogruppe löst man 2 g 3ss,17ss-Dioxy-11,12ss- oxido-17a-methyl-androstan in 300 cm3 Toluol und 40 cm3 Cyclohexanon, destilliert zur Entwässerung etwa 50 em3 Lösungsmittel ab, gibt dann 2 g Alu miniumisopropylat zu und kocht 6 Stunden am Rück fluss.
Die Aufarbeitung und Isolierung des 3-Oxo- 17ss-oxy-11,12ss-oxido-17a-methyl-androstans erfolgt analog den Angaben in Beispiel 1.