CH493503A

CH493503A - Verfahren zur Herstellung von Steroid-Estern

Info

Publication number: CH493503A
Application number: CH1786567A
Authority: CH
Inventors: Hastings Sarett Lewis; Bela Windholz Thomas
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1966-12-30
Filing date: 1967-12-20
Publication date: 1970-07-15
Also published as: FR1566209A; GB1166878A; NL6716965A; DE1668451A1

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Steroid-Estern
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuartiger 17-(Alkyl-, Aryl- und Aralkyl)-carbonatester von   17x-Hydroxy-20-keto-Steroi-    den der gesättigten und ungesättigten Pregnan-Reihe. Die neuen   17s,-Hydroxy-20-keto-pregnan-17-(alkyl-,    aryl- und aralkyl)-carbonate weisen eine progestationale Wirkung auf und sind als Mittel zur Regulierung des Menstruationszyklus von Wert.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuartigen   17a-Hydroxy-20-keto-pregnan-17-(alkyl-,    aryl- und aralkyl)-carbonate, die auch als   17-(Alkoxy-,    Aryloxy- und   Aralkoxy)-carbonyloxy-20-keto-pregnane    bezeichnet werden können, der Teilformel
EMI1.1     
 worin Y Halogen oder Wasserstoff; Z Wasserstoff,   sc-    Halogen,   a-Hydroxy,      -AIkyl, ss-Alkyl    oder Methylen; und R Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl ist, und wie bereits erwähnt, zur gesättigten und ungesättigten Pregnan-Reihe gehören und dementsprechend gesättigte Pregnane und ungesättigte Pregnene, z.B.

  Pregnadiene, Pregnatriene usw.   umfasst,    die eine oder mehrere ungesättigte Bindungen vorzugsweise in den Stellungen 2(3), 4(5), 5(6), 6(7), 9(11) und/oder 11(12) aufweisen können, ist nun dadurch gekennzeichnet, dass das   17a-Hydroxy-20-keto-    -pregnan, nachdem andere freie Hydroxylgruppen (und, wenn erwünscht, Ketogruppen) zweckmässig geschützt werden, mit einer Organometallverbindung, z.B. einem Grignard-Reagens, z.B.   Methylmagnesiumchlorid,    einem Alkyl- oder Arylmetallderivat, z.B. Methyllithium und dergleichen, zur Bildung des entsprechenden Metall-17 -olats umgesetzt wird, das dann mit einem entsprechenden Chlorameisensäureester, z.B. Benzylchlorformiat umgesetzt wird.



   Die Umsetzung zwischen dem   170c-Hydroxy-20-keto-    -pregnan und der Organometallverbindung kann durchgeführt werden, indem die Reagensteilnehmer in Gegenwart eines oxygenierten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise eines   Äthers    z.B. Diäthyläther, unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen zusammengebracht werden. Es ist oft wünschenswert, die 17-Ketogruppe sowie andere reaktionsfähige Gruppen, wie z.B.



  die 3-Ketogruppe, durch Umwandlung in eine basebeständige Gruppe, z.B. Äther, Ketal, z.B. Dioxolan zu schützen. Die Umsetzung kann vorzugsweise ausgeführt werden, indem das 17cc-Hydroxy-20-keto-pregnan in einem trockenen Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie z.B. Benzol, gelöst und die erzielte Benzollösung in eine Lösung von Methyllithium in Diäthyläther gegeben wird. Die Umsetzung zur Bildung des Steroidenlithium-17-olats beginnt bei gleichzeitiger Fällung bei Raumtemperatur, doch wird gewöhnlich vorgezogen, das Reaktionsgemisch beim Rückfluss zu erhitzen, wobei die Umsetzung dann gewöhnlich in etwa einer halben Stunde beendet ist.



   Eine ätherische Lösung des gewünschten Alkyl-, Aryloder Aralkylchlorformiats in trockenem Diäthyläther wird dann in das das Steroid-Lithium-17-olat enthaltende Reaktionsgemisch gegeben und das erzielte Gemisch bei Raumtemperatur gerührt, bis die Umsetzung im   wesent-    lichen vollständig ist, was gewöhnlich etwa 15-20 Stunden erfordert. Das erzielte Gemisch wird dann mit einer wässrigen alkalischen Lösung, wie z.B. wässriger Natriumbicarbonatlösung, extrahiert, die organische Phase getrocknet und bei vermindertem Druck verdampft und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt, wobei im wesentlichen reines   1 7cc-Hydroxy-20-keto-pregnan- 17-    -(alkyl-, aryl- oder aralkyl)-carbonat erzielt wird.



   Die im erfindungsgemässen Verfahren gewöhnlich verwendeten 17a-Hydroxy-20-keto-pregnan-Ausgangsmaterialien können, wie bereits erwähnt, in den Stellungen 2(3), 4(5), 5(6), 6(7), 9(11) und/oder 11(12) ungesättigte Bindungen und zusätzlich zum 20-Keto-Substituenten  eine oder mehrere der nachstehenden Funktionen alternativ oder gleichzeitig aufweisen: C1 Halogen;   C    Alkyl;   Cl-C2    Exomethylen; C3 Hydroxy, Acyloxy oder Keto;   C    Hydroxy oder Halogen; C6 Methyl oder Halogen (Brom, Chlor oder Fluor); C10 Methyl oder Wasserstoff; CD Wasserstoff oder Halogen (Brom, Chlor oder Fluor); C11 Hydroxy oder Halogen (vorzugsweise Chlor);   C16    vorzugsweise x-FIuor   oder &alpha;-Chlor,      Methyl    oder Methylen; C21 vorzugsweise Fluor.

  Solche   17x-Hydroxy-20-      -keto-pregnan-Ausgangsmaterialien    sind   6-Chlor- 17a-hy-    droxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion;   6-Chlor- 17s-hydroxy-      -16x-methyl-pregna-4,6- dien-    3,20 - dion; 3 -Acetoxy-6   -chlor-17x-hydroxy-pregna      - 2,4,6 - trien-20-on;    6-Methyl   -16-methylen-17oc-hydroxy-pregna-    4,6- dien-3,20-dion; 3   -Acetoxy - 6 -    methyl - 16 - methylen -   17a-    hydroxy-pregna -2,4,6-trien-20-on;   9x      -Fluor-11ss,17&alpha;-dihydroxy-pregn-4-    -en -3,20-dion;   9&alpha;-Fluor-11ss,17&alpha;-dihydroxy-16&alpha;-methyl-      -pregn-4-en-3,20-dion;

   9-Fluor - 1 lp l7 - dihydroxy-16-    -methylen-pregn-4-en-3,20-dion;   6,1 6-Dimethyl- 1 7-hy-    droxy-pregna-4,6-dien - 3,20 - dion;   6,16x -      Dimethyl -17x-      -hydroxy-21-fluor-pregna-4,6-dien    - 3,20 - dion; 6-Methyl   -16 - methylen-17x-hydroxy-21-fluor-pregna-4,6-dien-3,20-    -dion;   6-Chlor-16-methylen-17&alpha;-hydroxy-pregna-4,6-dien-    -3,20-dion;   6&alpha;-Methyl-17&alpha;-hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion    und dergleichen.



   Nach dem   erfindungsgemässen    Verfahren werden die genannten   17&alpha;-Hydroxy-20-keto-pregnan-Ausgangsmate-    rialien in das entsprechende   17x-Hydroxy-20-keto-preg-    nan-17-(alkyl-, aryl- oder aralkyl)-carbonat übergeführt, nämlich das   6-Chlor-17&alpha;-hydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-      -dion- 1 7-methylcarbonat;    6- Chlor-   170Ç-hydroxy- 16x-me-      thyl-pregna-4,6-dien-3,20-dion-17-äthylcarbonat;    3-Acet   oxy - 6 - chlor - l7 -      hydroxy-pregna-2,4,6-trien-20-on-    17 -benzylcarbonat;   6Methyl      16 - methylen -      17&alpha;-hydroxy-    -pregna-4,6-dien-3,20-dion   -17- methylcarbonat;

  ;      3 - Acet-    oxy-6-methyl -   16- methylen      - 17x - hydroxy-pregna    - 2,4,6   -trien-20-on- 17-äthylcarbonat; 9&alpha;-Fluor- 11ss,17&alpha;-dihydro-    xy-pregn-4-en-3,20-dion   - 17- methylcarbonat;      9x    - Fluor   -1113,17x - dihydroxy- 16&alpha;-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-    -cyclohexylcarbonat;   9&alpha;-Fluor- 11ss,17&alpha;-dihydroxy-16-me-    thylen-pregn-4-en-3,20-dion - 17 - methylcarbonat;   6,16x-     -Dimethyl -   17x - hydroxy -    pregna   -4,6-    dien-3,20-dion-17 -benzylcarbonat;

  ;   6,16x-Dimethyl-      17 - hydroxy-21-fluor-      -pregna-4,6-dien-3,20-dion-17-propylcarbonat;    6-Methyl   - 16 - methylen- 17x-hydroxy-21    -fluor-pregna-4,6-dien-3,20 -dion   -17 - methylcarbonat;      6-Chlor-16-methylen-17a-hy-    droxy-pregna-4,6-dien - 3,20 - dion - 17- äthylcarbonat;   6x-       Methyl      17x - hydroxy-pregn - 4    - en-3,20-dion-17-methylcarbonat.



   Beispiel I
Etwa 250 mg 6-Methyl-16- methylen-17a-hydroxy  -pregna-4,6-dien-3,20-dion werden in   12 mol    Benzol ge löst, und die erzielte Lösung wird durch azeotrope Destil lation von 2 ml Lösungsmittel daraus getrocknet. Die trockene Benzollösung wird dann in 10 ml einer Lösung von 28,6 mg Methyllithium in trockenem Äther gegeben.



   Das erzielte Gemisch wird etwa eine halbe Stunde bei
Rückfluss erhitzt und das 6-Methyl-16-methylen-pregna  -4,6-dien   -3,20-    dion-lithium -   17- olat    enthaltende Reak tionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt.



   In das abgekühlte Reaktionsgemisch wird dann eine
Lösung von 0,11 ml Methylchlorformiat in 10 ml trocke nem Äther gegeben und das erzielte Gemisch ca. 16 Stun den bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in ein Gemisch von Eis und wässriger Na triumbicarbonatlösung gegossen, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Schicht mit Äther extrahiert.



  Die kombinierten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wobei etwa   330 mg    Rückstand in Form eines Schaums erzielt werden. Eine 110 mg wiegende Probe dieses Materials wird einer Tüpfelanalyse auf zwei Silicagel-Dünnschichtplatten von 20 X 20 cm und dann einer flüssigen Chromatographie unter Verwendung eines   1:1    Gemisches von Benzol und Äther unterzogen, wobei etwa 45 mg des 17-Methylcarbonats von   6-Methyl-16-methylen-17&alpha;-hydroxy-pregna-    -4,6-dien-3,20-dion und etwa 30 mg unverändertes Aus   gangsmaterial    erzielt werden.



   Befolgt man das obige Verfahren, jedoch unter Verwendung von Äthylchlorformiat anstelle des dort verwendeten Methylchlorformiats, so erhält man das 17 Äthylcarbonat von   6-Methyl-16-methylen-17&alpha;-hydroxy-    -pregna-4,6-dien-3,20-dion.



   Beispiel 2
In eine Lösung von ca. 1,6 g Methyllithium in 230 ml trockenem Diäthyläther wird eine Lösung von 2,5 g des 3,20-bis-Dioxolans von   6x-Methyl-17sc-hydroxy-pregn-4-    -en-3,20-dion in 100 ml Benzol gegeben. Das erzielte Gemisch wird etwa eine halbe Stunde bei Rückfluss erhitzt.



  Das das 3,20-bis-Dioxolan von   6sc-Methyl-pregn-4-en-      -3,20-dion-lithium- 17-olat    enthaltende Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in einem Zeitraum von etwa 5 Minuten mit einer Lösung von 6,5 ml Methylchlorformiat in 25 ml trockenem Äther versetzt. Während der Beigabe erhöht sich die Temperatur und es bildet sich ein weisser Niederschlag. Das erzielte Gemisch wird dann etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei die Umsetzung im wesentlichen zu Ende geht. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch von Eis und wässriger Natriumbicarbonatlösung gegossen, die organische Phase abgetrennt und das Steroid Produkt aus der organischen Phase gewonnen und wie in Beispiel 1 beschrieben chromatographiert, wobei ca.



  1,65 g des 3,20-bis-Dioxolans von   6x-Methyl-17x-hydro-    xy-4-pregn-4-en-3,20-dion-17-methylcarbonat, F = 171 bis 1740C, erzielt werden.



   Die Abspaltung der Schutzgruppen kann man wie folgt durchführen:
In eine Lösung von   150mg    p-Toluolsulfosäure in
150 ml Aceton werden 950 mg des 3,20-bis-Dioxolans von   6a-Methgrl-17ac- hydroxy-pregn-4- en-3,20-dion-17-    -methylcarbonat gegeben; die erzielte Lösung wird etwa 3 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Das Hydrolysegemisch wird dann in ein Gemisch von Eis und Natriumbicarbonatlösung gegossen, das wässrige Gemisch mit Benzol extrahiert und die Benzollösung getrocknet und verdampft, wobei ca.

 

  700 mg des 3-Mono-dioxolans von   6x-Methyl-17,x-hy-    droxy-pregn - 4 - en - 3,20 - dion-17-methylcarbonat erzielt werden; nach Chromatographie erhält man im wesentlichen reines Material; F = 162 - 1650C.



   In eine Lösung von 5 mg p-Toluolsulfosäure in 45 ml 85%iger wässriger Essigsäure werden 170 mg des 3 Monodioxolans von   6x-Methyl- 17x-hydroxy-pregn-4-en-    -3,20-dion-17-methylcarbonat gegeben; die erzielte Lö sung wird etwa 24 bis 30 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei ungefähr Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert und die organische Phase mit wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und zur Trockene verdampft, wobei etwa 150 mg des 17-Me  thylcarbonats von   6oc -      Methyl-17,a-hydroxy-pregn-4-en-    -3,20-dion erzielt werden; nach Chromatographie erhält man im wesentlichen reines Material; F =   186-187oC.   



   Beispiel 3
Ca. 250 mg   6 - Chlor - 17a -    hydroxy-pregna-4,6-dien -3,20-dion werden in 12 ml Benzol gelöst, und die erzielte Lösung wird durch azeotrope Destillation von 2 ml Lösungsmittel getrocknet. In diese trockene Benzollösung werden 10 ml einer etwa 28,6 mg Methyllithium enthaltenden trockenen Ätherlösung von Methyllithium gegeben. Das erzielte Gemisch wird etwa eine halbe Stunde bei Rückfluss erhitzt und das 6-Chlor-pregna-4,6-dion    -3,20-dion-lithium- 17-olat    enthaltende Reaktionsgemisch dann auf Raumtemperatur abgekühlt.



   In das abgekühlte Reaktionsgemisch wird dann eine
Lösung von 0,11 ml Methylchlorformiat in 10 ml trocke nem Äther gegeben, worauf das Reaktionsgemisch etwa
16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reak tionsgemisch wird dann in ein Gemisch von Eis und wässriger Natriumbicarbonatlösung gegossen. die orga nische Phase abgetrennt und die wässrige Schicht mit  Äther extrahiert. Die kombinierte organische Phase wird  über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wobei etwa 330 mg
Rückstand in Form eines Schaums erzielt werden.

  Eine
110 mg wiegende Probe dieses Materials wird einer Tüpfelreaktion auf zwei Silicagel-Dünnschichtplatten von
20 X 20 cm und einer flüssigen Chromatographie unter
Verwendung eines   1:1    Gemisches von Benzol und Äther unterzogen, wobei etwa   45 mg    des 17-Methylcarbonats von 6-Chlor-   17ox-Hydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion    er zielt werden. Wird im obigen Verfahren Äthylchlorfor miat anstelle von Methylchlorformiat verwendet, so ist das erzielte Produkt das 17-Äthylcarbonat von 6-Chlor    -1 731-hydroxy-pregna-4, 6-dien-3,20-dion.   

 

   Befolgt man die obigen Verfahren, jedoch unter Ver wendung von   6-Chlor-16-methylen- 17la-hydroxy-pregna     -4,6-dien-3,20-dion anstelle des dort verwendeten 6-Chlor     -17a- hydroxy-pregna- 4,6- dien-3,20-dion-Ausgangsmate-    rials, so erhält man das 17-Methylcarbonat des 6-Chlor  -16 - methylen -   l7a -    hydroxy-pregna-4,6-dien - 3,20 - dions bzw. das 17-Äthylcarbonat des 6-Chlor-16-methylen-17a    -hydroxy-pregna-4, 6-dien-3,20-dions.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 1 7Hydroxy- 20-keto- -17-carbonat-Steroiden, die im Ring D folgende chemi sche Struktur aufweisen: EMI3.1 worin Y Halogen oder Wasserstoff; Z Wasserstoff, x- Halogen, x-Hydroxy, a-Alkyl, p-Alkyl oder Methylen und R ein Niederalkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Substituent ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Organometallverbindung mit einem 17x-Hydroxy-20-keto-Steroid folgender chemischer Strukturformel im Ring D des Steroid Kerns: EMI3.2 worin Y und Z die obigen Bedeutungen haben, zur Bildung des entsprechenden 20-Keto-metall- 17-olats umgesetzt und dieses 20-Keto-metall-17-olat mit einem entsprechenden Chlorameisensäureester umgesetzt wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Organometallverbindung Methyllithium, der Chlorameisensäureester ein Niederalkylchlorformiat und das erzielte Produkt ein 17s-Hydroxy-20- -keto-17-niederalkylcarbonat-steroid ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das 17x-Hydroxy-20-keto-steroid-Aus- gangsmaterial 6-Methyl - 16 - methylen-17-hydroxy-preg- na-4,6-dien-3,20-dion, die Organometallverbindung Methyllithium, der Chlorameisensäureester Methylchlorformiat und das erzielte Produkt 6-Methyl-16-methylen - 1 7 - hydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion- 1 7-methylcarbo- nat ist.