CH342952A

CH342952A - Verfahren zur Herstellung von neuen Halogenpregnanverbindungen

Info

Publication number: CH342952A
Authority: CH
Inventors: Albert Dr Wettstein; Julius Dr Schmidlin
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1955-09-02
Filing date: 1955-09-02
Publication date: 1959-12-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Halogenpregnanverbindungen Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-llfl-oxy- 12a-fluor- oder -chlor-steroiden mit in 21-Stellung unsubstituiertem Pregnankohlenstoffskelett, welche der folgenden Formel entsprechen (abgesehen von allfälligen weiteren Substituenten bzw. Doppelbin dungen):
EMI0001.0009
In dieser Formel bedeutet Hal Fluor oder Chlor.

Den neuen Verbindungen mit einer 44-3-Keto- gruppe kommen wertvolle pharmakologische Eigen schaften zu; so besitzen sie therapeutisch verwertbare Wirkungen auf pathologische Gewebsfunktionen und können als Heilmittel bei entsprechenden Krank heiten Verwendung finden. Die Verfahrensprodukte lassen sich jedoch auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Verbin dungen, insbesondere der 21-oxygenierten Derivate verwenden, indem sie z. B. mit oxydierenden Enzy men von Ophiobolus herpotrichus behandelt wer den.

Die genannten Halogensteroide werden erfin dungsgemäss erhalten, wenn man entsprechende 11,12ss-Epoxyde mit Fluor- oder Chlorwasserstoff säure behandelt. In so erhaltenen im Ring A ge sättigten Verbindungen kann in 4,5-Stellung oder in 4,5- und gleichzeitig in 1,2-Stellung eine Doppel bindung nach an sich bekannten Methoden einge führt werden. Die Anlagerung von Halogenwasserstoff kann in einem wasserfreien oder wässrigen Medium, z. B. in wässrigem Dioxan, ausgeführt werden.

Die Ausgangsstoffe können z. B. ausgehend von 11a-Halogen-12-keto-pregnanen, welche in 3- und 20-Stellung je eine veresterte Oxygruppe besitzen, wie folgt erhalten werden: Die 12-Keto-Gruppe wird zunächst gemäss dem schweizerischen Patent Nr.316023 zur 12ss-Oxy-Gruppe reduziert; die so erhaltenen 1 l a-Halogen,12fl-oxy-pregnane werden mit Halogenwasserstoff abspaltenden Mitteln gemäss dem schweizerischen Patent Nr. 330675 behandelt, wobei die entsprechenden 11-12ss-Oxido-pregnane entstehen.

Sodann werden die Oxygruppen in 3- und 20-Stellung in Oxogruppen übergeführt bzw. die Ein führung von Doppelbindungen nach bekannten Me thoden vorgenommen.

In den folgenden Beispielen sind die Temperatu ren in Celsiusgraden angegeben. Zwischen Gewichts teil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Beispiel 1 0,995 Gewichtsteile 3a,20-Diacetoxy-lla-brom- 12-keto-pregnan (erhalten aus 3a,12a-Diacetoxy-20- keto-pregnan durch Reduktion mit Natriumbor- hydrid, Überführung des erhaltenen Triols ins 3a,20- Diacetat, Oxydation mittels Chromsäure zum 3a,

20- Diacetoxy-12-keto-pregnan und Bromierung des letzteren in 11 -Stellung) werden in 12,5 Volumteilen wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei 0 unter Rühren innerhalb von 30 Minuten 7,5 Volumteile einer 2molaren Lösung von Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 4stündiger Reak tionsdauer giesst man das Reaktionsgemisch in 30 Vo- lumteile eisgekühlte 0,

5n Essigsäure und destilliert nach beendeter Wasserstoffentwicklung das Tetra- hydrofuran im Vakuum möglichst vollständig ab. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird nach 48stündigem Stehen fein zerdrückt, auf einer Nutsche gesammelt, mit Wasser gründlich gewaschen und über Calciumchlorid im Vakuum getrocknet.

Das erhaltene 3a,20-Diacetoxy-lla-brom-12ss-oxy-preg- nan (0,980 Gewichtsteile = 98 % d. Th.) wird direkt weiterverarbeitet.

0,980 Gewichtsteile des obigen rohen 3a,20- Diacetoxy-1 l a-brom-12ss-oxy-pregnans werden in 75 Gewichtsteilen Methanol gelöst und in Stickstoff atmosphäre mit 25 Volumteilen einer 2molaren Lö sung von Kaliumhydroxyd in Methanol vermischt.

Nach 72stündigem Stehen bei Raumtemperatur neu tralisiert man das Reaktionsgemisch unter Rühren vorsichtig durch Zugabe von 25 Volumteilen 2n Salzsäure, nutscht das ausgefallene Rohprodukt nach Zusatz von 10 Volumteilen Wasser ab, wäscht es mit Wasser sorgfältig aus und trocknet es im Vakuum über Phosphorpentoxyd. Die so erhaltenen 0,632 Ge- wichtsteile (96% d. Th.) rohes 3a,20-Dioxy-11,

12ss- oxido-pregnan sind praktisch halogenfrei.

0,632 Gewichtsteile dieses rohen 3a,20-Dioxy- 11,12ss-oxido-pregnans übergiesst man mit125 Vo- lumteilen Toluol und 20 Volumteilen Cyclohexanon, gibt nach dem Abdestillieren von 25 Volumteilen Lösungsmittel 0,

817 Gewichtsteile Aluminiumiso- propylat zu und kocht 2 Stunden unter Feuchtigkeits- ausschluss. Man setzt hierauf 50 Volumteile molare Seignettesalzlösung zu und destilliert die flüchtigen Anteile mit Wasserdampf ab. Nach dem Abkühlen nimmt man das Reaktionsprodukt in Äther-Benzol- Gemisch (3: 1) auf, wäscht mit molarer Seignette- salzlösung und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft die Lösung ein.

Der Rückstand wird an 25 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd nach der Durch laufmethode ehromatographiert. Aus den mit Hexan- Benzol-Gemischen 3: 1, 1 : 1 und 1 :3 abgelösten Fraktionen gewinnt man durch Kristallisieren aus Äther-Petroläther insgesamt 0,287 Gewichtsteile (46 % d. Th.) 3,20-Diketo-11,12ss-oxido-pregnan vom F. = 149-152 . [a122 = + l02 4 (c = 1,109 in Chloroform).

Eine Lösung von0,661 Gewichtsteilen 3,20 Diketo-11,12ss-oxido-pregnan in. 35 Volumteilen peroxydfreiem Dioxan wird mit 5 Volumteilen 4n Bromwasserstoffsäure vermischt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Man setzt hierauf vorsichtig 20 Volumteile Wasser zu, wobei das Um setzungsprodukt in kristalliner Form ausfällt. Nach 30 Minuten langem Stehen wird es abgenutseht, mit Wasser gründlich gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd und Kaliumhydroxyd getrocknet.

Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Aceton erhält man insgesamt 0,685 Gewichtsteile (83 % d. Th.) 3,20-Diketo-I 1 ss-oxy-12a-brom-pregnan in farblosen Blättchen vom F. = 240-243 (Zers.).

In eine Lösung von 0,371 Gewichtsteilen 3,20- Diketo-llss-oxy-12a-brom-pregnan in 6 Volumteilen Eisessig gibt man bei Raumtemperatur eine kleine Menge einer 25%igen Bromwasserstoffsäurelösung in Eisessig und anschliessend portionenweise 0,14 Ge wichtsteile Brom in 2,05 Volumteilen Eisessig. Nach beendeter Zugabe wird noch etwa 10 Minuten ge rührt. Die Reaktionsmischung wird nun in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert.

Die mit Wasser gewaschene und getrocknete Chloroform lösung hinterlässt nach dem Verdampfen im Vakuum 0,45 Gewichtsteile 4-Brom-3,20-diketo-11ss-oxy-12a- brom-pregnan. Das Bromid wird in 14 Volumteilen Chloroform gelöst und mit 0,3 Gewichtsteilen Semi- carbazid und 24 Volumteilen t-Butanol versetzt. In die Mischung leitet man Kohlensäuregas und schüttelt von Zeit zu Zeit. Ein kleiner Teil des Semicarbazids geht nicht in Lösung.

Die Reaktionsmischung ist nach etwa 5 Minuten gefärbt, das Maximum der Färbung ist nach etwa 10 Minuten erreicht. Nach weiteren 20 Minuten ist die Färbung weniger intensiv und 60 Minuten später fast ganz verschwunden. Nach dieser Zeit ist fast alles Semicarbazid gelöst. Nach weiteren 40 Minuten wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft.

In eine Lösung des Rückstandes in 10 Volum- teilen Eisessig und 4 Volumteilen Wasser gibt man 0,2 Volumteile einer 1,6n Brenztraubensäurelösung, spült das Reaktionsgefäss mit Kohlensäuregas und verschliesst es dicht.

Nach 17 Stunden wird das Reak tionsgemisch in kaltes Wasser gegossen, der aus gefallene Niederschlag in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit Wasser, Natriumbikarbo- natlösung, 2%iger Sodalösung und Wasser ge- waschen, getrocknet und das Lösungsmittel ver dampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhält man das J4-3,20-Diketo-11,12ss- oxido-pregnen.

0,21 Gewichtsteile des obigen J4-3,20-Diketo- 11,12ss-oxido-pregnens löst man in 19 Volumteilen Dioxan, vermischt mit 5 Volumteilen wässriger 2,5n Salzsäure und lässt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Der Lösung werden sodann im Verlaufe von 10 Minuten unter Umschwenken etwa 15 Volum- teile Wasser zugesetzt.

Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach einiger Zeit abgenutscht, mit wässrigem Dioxan und Wasser gewaschen und hierauf im Va kuum über Phosphorpentoxyd und Kaliumhydroxyd getrocknet. Durch einmaliges Umkristallisieren aus Äther unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsvermittler erhält man das J4-3,20-Diketo- 11 ss-oxy-12a-chlor-pregnen.

Setzt man das 44-3,20-Diketo-11,12ss-oxido- pregnen in analoger Weise mit Fluorwasserstoffsäure um, so erhält man das 44-3,20-Diketo-Ilss-oxy-I2a- fluor-pregnen.

In analoger Weise werden aus Ji *, 4-3,20-Diketo- 11,12ss-oxido-pregnadien das J1;4-3,20-Diketo-llss- oxy-12a-chlor-pregnadien sowie dasA'; 4-3,20-Diketo- 1Iss-oxy-12a-fluor-pregnadien erhalten.

Die Einführung einer Doppelbindung in 1,2-Stel- lung der als Ausgangsstoffe verwendeten Epoxyde lässt sich durch Inkubation mittels oxydierend wir kender Enzyme von DidymeIla Lycopersici ausführen.

Beispiel 2 10 g 3,12,20-Trioxo-17a-oxy-pregnan, 30 cm3 Äthylenglykol und 300 cm3 Benzol werden mit 100 mg p-Toluolsulfosäure 4 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei das gebildete Wasser fortlaufend azeotropisch abdestilliert wird. Die Reaktionslösung kühlt man ab, versetzt sie mit Essigester, wäscht die organische Lösung mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Das als Rückstand erhaltene 3,20- Bis-äthylendioxy-12-oxo-17a-oxy-pregnan wird aus Essigester umkristallisiert.

8 g des 3,20-Diketals werden in 50 cm3 Eisessig zusammen mit 6 g Natriumacetat gelöst. Unter Rüh ren tropft man dann eine Lösung von 3,24 g Brom in 50 cm-' Eisessig zu und giesst dann das zuerst rot, dann leicht gelbliche Reaktionsgemisch in 1 Liter Wasser. Das ausgefällte 3,20-Bisäthylendioxy-12-oxo- I 1 a-brom-17a-oxy-pregnan putscht man ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es im Vakuum über Phosphorpentoxyd. Das so gewonnene Bromid wird in 100 cm3 Tetrahydrofuran gelöst.

Zu dieser Lösung lässt man innerhalb 30 Minuten unter Rühren eine Lösung von 1 g Lithiumborhydrid in 50 cm3 Tetra- hydrofuran zutropfen. Nach 2 Stunden versetzt man das Reaktionsgemisch vorsichtig mit Wasser, säuert mit verdünnter Essigsäure an und lässt die Wasser stoffentwicklung abklingen. Hierauf wird das Tetra- hydrofuran im Vakuum eingedampft. Den Rück stand putscht man ab und wäscht ihn gründlich mit Wasser.

Das so erhaltene noch nasse Rohprodukt (3,20-Bis - äthylendioxy-12ss,17a - dioxy -11a - brom- pregnan) löst man in 100 cm3 Eisessig, versetzt die Lösung mit 20 cm3 Wasser und 0,2 cm3 Brenztrau- bensäure und erwärmt 30 Minuten auf dem sieden den Wasserbad. Hierauf wird die Lösung im Vakuum stark eingeengt. Den Rückstand nimmt man in Essig ester auf, wäscht die Essigesterlösung mit verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie ein.

Das erhaltene 3,20-Dioxo-12ss,17a-dioxy-lla- brom-pregnan löst man hierauf in 200 cm3 Methanol und versetzt die Lösung unter Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 5 g Kaliumhydroxyd in 100 cm3 Methanol.

Nach 3tägigem Stehen bei 20 wird das Reaktionsgemisch vorsichtig unter Rühren mit Essig säure neutralisiert. Die Lösung giesst man dann in 3 Liter Wasser, putscht das ausgefallene Rohprodukt ab, wäscht es gründlich mit Wasser und trocknet es im Vakuum über Phosphorpentoxyd. Das erhal tene 3,20-Dioxo-11,12ss-oxido-17a-oxy-pregnan ent hält nur noch Spuren Halogen.

2 g dieses rohen 3,20-Dioxo-11,12ss-oxido-17a- oxy-pregnans werden in 50 cm3 alkoholfreiem Chloro form gelöst. Hierauf leitet man während 4 Stunden bei 0 einen langsamen Bromwasserstoffstrom in die Lösung, wäscht sie dann mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Die als Rückstand erhaltene kristalline Masse des 3,20-Dioxo-1lss,17a-dioxy-12a- brom-pregnans wird in 50 cm3 Eisessig gelöst.

Die Lösung versetzt man unter Rühren zuerst mit 1 Trop fen einer konz. Bromwasserstoff-Eisessig-Lösung und hierauf langsam mit einer Lösung von 1,01g Brom in 20 cm3 Eisessig. Es wird so lange gerührt, bis die Lösung hellgelb geworden ist. Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch in Eiswasser ung schüttelt die wässrige Suspension mit Essigester aus. Die Essib esterlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Die als Rückstand erhaltenen 2,7 g des 3,20-Dioxo-llss-,17a-dioxy- 4,12a-dibrom-pregnans löst man in 100 cm3 Chloro form und versetzt die Lösung in einer Kohlensäure- atmosphäre mit 2,7 g Semicarbazid und 120 cm3 t-Butanol. Beim leichten Schütteln färbt sich allmäh lich die Lösung innerhalb etwa 10 Minuten stark; nach 1 Stünde ist sie wieder hell geworden.

Nach total 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und sofort ebenfalls in einer Kohlensäureatmosphäre in einem Gemisch von 100 cm3 Eisessig, 40 cm3 Wasser und 2 cm3 einer 2n Brenztraubensäurelösung gelöst. Das verschlossene Gefäss lässt man 24 Stunden bei 20 stehen, giesst dann das Reaktionsgemisch in Wasser und schüttelt die erhaltene Suspension mit Essigester aus. Die Essigester-Lösung wird mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton- Isopropyläther-Gemischen erhält man das d4-3,20- Dioxo-11,12ss-oxido-17a-oxy-pregnen. Will man in diese Verbindung in 1,2-Stellung eine Doppelbindung einführen, so lässt sich dies durch Inkubation mittels oxydierend wirkender Enzyme von Didymella Lyco- persici ausführen.

1 g des obigen 44-3,20-Dioxo-11,12ss-oxido-17a- oxy-pregnens löst man in 100 cm3 alkoholfreiem Chloroform, leitet bei 0 1 g Fluorwasserstoff ein und lässt 5 Stunden bei der gleichen Temperatur stehen. Hierauf wird die Lösung mit Wasser ge waschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Als Rückstand erhält man das d4,3,20-Dioxo- 11fl,17a-dioxy-12a-fluor-pregnen.

Beispiel 3 10 g des in Beispiel 2 beschriebenen 3,20-Dioxo- 11,12ss-oxido-17a-oxy-pregnans löst man in 500 cm3 alkoholfreiem Chloroform, leitet bei 0 10 g Fluor wasserstoff ein und lässt 5 Stunden bei der gleichen Temperatur stehen. Hierauf wird die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum ein gedampft.

Als Rückstand erhält man das 3,20-Dioxo- Il.ss,17a-dioxy-12a-fluor-pregnan. Wird in diesem Beispiel anstelle von Fluorwasserstoff Chlorwasser stoff verwendet, so gelangt man zum 3,20-Dioxo- 1 lss,17a-dioxy-l2a-chlor-pregnan.

Beispiel 4 10 g des in Beispiel 1 beschriebenen 3,20-Dioxo- 11,12ss-oxido-pregnans löst man in 500 cm3 alkohol freiem Chloroform, leitet bei 0 10 g Fluorwasserstoff ein und lässt 5 Stunden bei der gleichen Temperatur stehen. Hierauf wird die Lösung mit Wasser ge waschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Als Rückstand erhält man das 3,20-Dioxo-llss-oxy- 12a-fluor-pregnan.

Wird an Stelle von Fluorwasserstoff Chlorwasser stoff verwendet, so gelangt man zum 3,20-Dioxo- l lss-oxy-12a-chlor-pregnan.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-llss- oxy-12a-fluor- oder -chlor-steroiden mit in 21-Stel- lung unsubstituiertem Pregnankohlenstoffskelett, da durch gekennzeichnet, dass man entsprechende 11,12f Epoxyde mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das A4-3,20-Dioxo-11,12ss- oxido-pregnen mit Fluorwasserstoffsäure behandelt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das 44-3,20-Dioxo-11,12ss- oxido-pregnen mit Chlorwasserstoffsäure behandelt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das 41 # 4 - 3,20 - Dioxo- 11,12ss-oxido-pregnadien mit Chlorwasserstoffsäure behandelt. 4.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das J 1 ; 4 - 3,20 - Dioxo- 11,12fl'-oxido-pregnadien mit Fluorwasserstoffsäure behandelt.