CH372677A - Procédé de préparation de pipérazines - Google Patents
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Description
Procédé de préparation de pipérazines
Il est connu que des composés de formule :
EMI1.1
(Formule A) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle ou alcoyloxy et R'un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle, substitués ou non, possèdent une activité antihistaminique considérable.
L'examen pharmacodynamique approfondi de ces substances a permis de mettre en évidence que ces substances possédaient également une action antiulcéreuse non négligeable.
Ainsi, en prenant comme test l'essai pharmacologique de Shay (H. Shay, S. A. Komarov, S. Fels,
D. Meranze, M. Gruenstein, H. Siplet, Gastroenterology, 5, (1945), 43-61), on trouve que les substances de formule générale ci-dessus possèdent une activité antiulcéreuse significative pour des quantités de substances variant de 100 mg à 20 mg/kg, adminis- trées par voie sous-cutanée ou per os .
Il a maintenant été trouvé que cette action antiulcéreuse est considérablement exaltée par le déplacement du substituant R de la position para à la position ortho dans le groupement benzhydryle.
La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de pipérazines de formule :
EMI1.2
(formule n.) où R représente un atome d'halogène, un groupe alcoyle ou alcoyloxy, R'désigne un groupe alcoyle, alcoxyalcoyle, aralcoyloxyalcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle, alcanoyle ou aroyle, les sept pouvant être substitués ou non, n est un nombre entier compris entre 2 et 6.
Elle se rapporte également à la préparation de leurs sels d'acides minéraux ou organiques et de leurs dérivés d'ammonium quarternaire.
Les substances de formule B ne présentent qu'une faible activité antihistaminique mais possèdent une activité antiulcéreuse considérable.
Dans le test de Shay, ces substances possèdent une activité antiulcéreuse significative, pour des quantités allant de 0, 1 à 1 mg/kg, administrées par voie sous-cutanée ou per os .
Le mode d'action pharmacologique de ces substances au point de vue activité antiulcéreuse, n'est pas connu. En effet, ces composés ne possèdent ni une action anticholinergique, ni une action ganglio plégique parasympathique. Ces actions sont consi dérées généralement comme indispensables pour le traitement des ulcères gastriques.
Du fait de l'absence de ces propriétés, les substances de formule B présentent l'avantage incontes- table de ne pas provoquer les effets secondaires désagréables (par exemple sécheresse de la bouche et mydriase) comme le font les médicaments utilisés jusqu'à. présent comme antiulcéreux.
La préparation de ces produits est effectuée selon la présente invention en faisant réagir une e substance de formule :
EMI1.3
avec une pipérazine de formule :
EMI2.1
dans lesquelles X et Y sont des restes qui s'élimi- nent au cours de la réaction en formant le pont -O-.
Ces produits peuvent être préparés : soit en mettant en réaction un halogénure de
o-R-benzhydryle et une l- (oméga-hydroxy-al- coyl)-4-R'-piparazine éventuellement en présence d'un accepteur r d'acide halogénohydrique
EMI2.2
-soit par réaction d'une 1- (oméga-halogéno-al-
coyl)-4-R'-pipÚrazine sur un o-R-benzhydrol
EMI2.3
Exemple 1 1- (2- (o-chloro-benzhydryloxy)-ethyl)-4-m-methyl-benzylpiperazine
EMI2.4
On chauffe pendant 3 heures, à 160 C et sous azote, un mélange de 0, 1 mole de 1-m-méthyl-ben- zyl-4-(2-hydroxy-éthyl) pipérazine et de 0, 1 mole de chlorure de o-chlorobenzhydryle.
Après refroidissement, on reprend la masse par du benzène et une solution aqueuse de soude caustique à 20 %. On décante la solution benzénique puis on lave à l'ea et on la concentre. Le produit de condensation est rectifié sous vide poussé.
Point d'ébullition : 2400 C/0, 1 mm Hg.
Rendement : 50 %.
Le dichlorhydrate correspondant est préparé en milieu alcoolique.
Point de fusion : 224-2260 C.
La préparation de la 1-m-méthyl-benzyl-4- (2- hydroxy-éthyl)-pipérazine est décrite dans un article de H. Morren et coll. (Ind. chim. Belge, 19, (1954), 1176-96).
Exemple 2 1-[2-(o-chloro-benzhydryloxy)-Úthyl]-4-[2-(p-t.butyl-benzyloxy)-Úthyl]-pipÚrazine
EMI2.5
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, on fait réagir 0, 1 mole de o-chlorobenzhydrol et 0, 1 mole de 1-[2-(p-t. butyl-benzyloxy)-éthyl]-4-(2-chlor- éthyl)-pipërazme. La préparation de ce produit est décrite dans Ind. chim. Belge, 19, (1954), 1176-96.
Le produit de condensation est obtenu avec un rendement de 50 %.
Point d'ébullition : 2750 C/0, 1 mm Hg.
Le dichlorhydrate correspondant a été préparé dans un mélange alcool-éther.
Exemple 3 1-14-(o-chloro-benZhydryloxy)-butyl7-4-(m-méthyl-benzyl)-pipérazine
EMI2.6
On chauffe à 1600 C, sous azote et pendant 3 heures, un mélange de 0, 1 mole de l- (4-hydroxy- butyl)-4-m-mÚthyl-benzylpipÚrazine et de 0, 1 mole de chlorure de o-chlorobenzhydryle.
Après refroidissement, on reprend la masse par du benzène et une solution aqueuse de soude caustique à 20 %. On décante la solution benzénique qu'on lave à l'eau puis concentre.
Le produit de condensation est rectifié sous vide.
Rendement : 50 %.
Point d'ébullition : 245-250 C/0, 1 mm Hg.
Point de fusion du dichlorhydrate : 2250 C.
Exemple 4
Préparation de dérivés divers
Les produits, dont les formules suivent ont été préparés selon les procédés décrits dans les exemples 1 à 3 :
EMI3.1
Point d'ébullition de la base : 210¯ C/0, 1 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 200-2030 C.
EMI3.2
Point d'ébuJIition de la base : 188-190¯C/0, 02 mm Hg.
EMI3.3
Point d'ébullition de la base : 2300 C/0, 1 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 150¯ C.
EMI3.4
Point d'ébullition de la base : le produit se décompose. Point de fusion du dichlorhydrate : 147-150 C.
EMI3.5
Point d'ébullition de la base : 235-240¯ C/0, 05 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 230-2330 C.
EMI3.6
Point d'óbullition de la base : 230-232¯ C/0, 01 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 214-215¯ C.
EMI3.7
Point d'ébullition de la base : 230-2350 C/0, 1 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 210¯ C.
EMI3.8
Point d'ébullition de la base : 240-2410 C/0, 1 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 208-2090 C.
EMI4.1
Point d'ébullition de la base : 2350 C/0, 005 mm Hg.
EMI4.2
Point d'ébullition de la base : 245-250 C/0, 1 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 212-2140 C.
EMI4.3
Point d'ébullition de la base : 234-236¯ C/0,01 mm Hg.
EMI4.4
Point d'ébullition de la base : 175¯ C/0, 002 mm Hg.
EMI4.5
Point d'ébullition de la base : 218-220¯C/0, 01 mm Hg.
EMI4.6
Point d'ébullition de la base : 2240 C/0, 015 mm Hg.
EMI4.7
Point d'ébullition de la base : 185-190 C/0, 1 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 2000 C.
EMI4.8
Point d'ébullition de la base : 178-180¯ C/0,01 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 186-188¯ C.
EMI5.1
Point d'ébullition de la base : 2200 C/0, 02 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 210-212¯ C.
EMI5.2
Point d'ébullition de la base : 2300 C/0, 1 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 150¯ C.
EMI5.3
Point d'ébullition de la base : 2150 C/0, 7 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 230-232o C.
EMI5.4
Point d'Úbullition de la base : 265¯ C/0, 5 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 215¯ C.
EMI5.5
Point d'ébullition de la base : 210¯ C/0, 1 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 2200 C.
EMI5.6
Point d'ébullition de la base : 265-2700 C/0, 1 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 218¯ C.
EMI5.7
Point d'ébullition de la base : 2500 C/0, 5 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 233-234¯ C.
EMI5.8
Point de fusion de la base : 186¯ C/0, 04 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 203¯ C.
EMI6.1
Point d'ébullition de la base : 230-2330 C/0, 2 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 2300 C.
Claims (1)
- REVENDICATION I Procédé de préparation de pipérazines de formule : EMI6.2 où R représente un atome d'halogène, un groupe alcoyle ou alcoyloxy, R'désigne un groupe alcoyle, alcoxyalcoyle, aralcoyloxyalcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle, alcanoyle ou aroyle, les sept-pouvant être substitués ou non, n est un nombre entier compris entre 2 et 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir une substance de formule : EMI6.3 avec une pipérazine de formule :EMI6.4 dams lesquelles X et Y sont des restes qui s'élimi- ne, nt au cours de la réaction en formant le pont -O-.SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de o-R benzhydryle avec une l- (oméga-hydroxy-alcoyl)-4 R'-pipérazine.2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'on fait réagir un o-R-benzhydrol avec une 1- (oméga-halogéno-alcoyl)-4-R'-pipérazine.3. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que les pipérazines obtenues sont transformées en leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques.REVENDICATION II Utilisation des pipérazines obtenues par le procédé selon la revendication I pour la préparation des dérivés d'ammonium quaternaire correspondants.
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Also Published As
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