CH373032A - Verfahren zur Herstellung neuer threo- oder erythro-1,3-Dihydroxy-2-amino-alkine-(4) - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer threo- oder erythro-1,3-Dihydroxy-2-amino-alkine-(4)

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CH373032A
CH373032A CH6294458A CH6294458A CH373032A CH 373032 A CH373032 A CH 373032A CH 6294458 A CH6294458 A CH 6294458A CH 6294458 A CH6294458 A CH 6294458A CH 373032 A CH373032 A CH 373032A
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dihydroxy
threo
erythro
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Jean Dr Druey
F Dr Jenny Erwin
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer threo- oder erythro-1   ,3-Dihydroxy-2-amino-aikine- (4)   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von hinsichtlich der Stereoisomerie einheitlichen threo- oder   erythro-1,3-Dihydroxy-2-    amino-alkinen-(4) der Formel    CH3 (CH2) ll-C ¯ C-CHOH-CHNH2-CH20H,    worin n für eine ganze Zahl grösser als 12, insbesondere von 13 bis 17 und in erster Linie für 13 steht.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Wirksamkeiten und sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln, welche statt der Dreifachbindung eine Doppelbindung aufweisen, Verwendung finden.



  Die genannten Verbindungen weisen eine starke Antisoorwirkung auf und können als Fungizide verwendet werden. Ferner haben sie auch eine erweiternde Wirkung auf die Coronargefässe und können als entsprechende Heilmittel Verwendung finden.



  Weiterhin wirken sie verzögernd auf die Blutgerinnung.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel    CH3(CH2.)11-C C-CHO    mit   fl-Nitroäthanol    kondensiert, das erhaltene Gemisch der threo- und erythro-Verbindungen der Formel    CH3 (CH2) l,-C ¯ C-CHOH-CHNO2-CH20H    durch Kristallisation in die beiden Diastereoisomeren zerlegt und diese reduziert.



   Die Verfahrensprodukte können nach den im Schweizer Patent Nr. 349592 genannten Methoden in die cis- und   trans- 1 ,3-Dihydroxy-2-amino-alkene-(4)      iibergeführt    werden.



   Die   Kondrnsation    der ungesättigten Aldehyde mit p-Nitroäthanol kann man in an sich bekannter Weise ausführen. Die Reduktion der Nitrodiole wird vorzugsweise mit Zink und Salzsäure oder mit Eisen und Essigsäure durchgeführt. Man kann sie aber auch in beliebig andern sauren Medien, z. B. mittels Aluminiumamalgam in Äther und wenig Eisessig, vornehmen.



   Die erhaltenen Aminodiole kann man in an sich bekannter Weise acylieren.



   Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die Aminodiole als freie Basen oder in Form ihrer Salze, vorzugsweise als Salze mit Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Perchlorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure oder Acetylsalicylsäure. Die Basen lassen sich in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführen und erhaltene Salze wie üblich in ihre Basen umwandeln.



   Die als Ausgangsmaterial verwendeten Alkyn-ale (1) kann man in an sich bekannter Weise herstellen.



  So kann man entsprechende Alkylbromide mit Natriumacetylid kondensieren, die erhaltenen Alkyne z. B. mit Athylmagnesiumbromid in ihre Metallverbindungen überführen, diese mit ortho-Ameisensäureester umsetzen und die erhaltenen Acetale mit sauren Mitteln zu den Aldehyden hydrolysieren.



   In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Man kühlt 28,0 g Heptadecin-(2)-al-(1) und 10,0 g Nitroäthanol auf   Oo    vor, versetzt mit einer gekühlten Suspension von 1 g gepulvertem Kaliumcarbonat in 45   cm3    Methanol, stellt nach 15 Minuten mit 1,5   cm3    konz. Salzsäure in 2,5   cm3    Methanol sauer und extrahiert die Lösung mit Äther. Die    Ätherauszüge    werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen des Äthers erhaltene gelbe Sirup wird in 20   cm3    Äther gelöst, die Lösung mit 200   cm3    Pentan verdünnt und 16 Stunden bei 220 stehengelassen.



  Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, die Mutterlauge eingedampft und mit 125   cm3    Pentan versetzt. Dabei fallen weitere Kristalle aus, die mit den ersten vereinigt werden. Aus Pentan umkristallisiert, schmelzen sie bei   77-79O.    Sie stellen das threo  1,3-Dihydroxy-2-nitro-nonadecyn-(4)    der Formel
EMI2.1     
 dar. Das oben erhaltene Filtrat wird bei 00 48 Stunden stehengelassen und die erhaltenen Kristalle abfil  triert.

   Das so erhaltene erythro-1 ,3-Dihydroxy-2-mtro    nonadecyn-(4) der Formel
EMI2.2     
 schmilzt, umkristallisiert aus Chloroform-Pentan, bei   48-50 .    a) 4,0 g des   threo-1,3-Dihydroxy-2-nitro-nona-    decyns-(4) werden in 30   cm3    Äthanol gelöst und unter Eiskühlung und Rühren langsam zu einer Mischung von 10   cm3    konz. Salzsäure und 10   cm3    Äthanol getropft. Gleichzeitig gibt man 8,0 g Zinkstaub in kleinen Portionen zu und ergänzt die Reaktionsmischung in Abständen von etwa 5-10 Minuten viermal mit je 5 cm Salzsäure. Anschliessend rührt man bei Raumtemperatur noch etwa 20-30 Minuten weiter. Eventuelles Schäumen kann durch Einspritzen kleiner Mengen Alkohol unter Kontrolle gehalten werden.

   Das Reaktionsgemisch wird abgenutscht, der überschüssige Zinkstaub mit Wasser und Äthanol gewaschen und das Filtrat mit   1 0n    Natronlauge alkalisch gestellt. Man extrahiert mit Äther, wäscht den ätherischen Extrakt mit Wasser neutral, trocknet ihn über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Der kristalline Rückstand gibt, aus Chloroform-Pentan umkristallisiert, das farblose   threo - 1,3 - Dihydroxy -2 - amino-nonadecyn-(4)    der Formel
EMI2.3     

Es schmilzt bei   86-870.   



   Die obige Reduktion lässt sich auch mit einer schwach essigsauren Lösung von Aluminiumamalgam oder mit Eisen und Essigsäure durchführen.    b) Reduziert man das erythro-1 ,3-Dihydroxy-2    nitro-nonadecyn-(4) auf die gleiche Weise, so erhält man das kristalline   erythro-1,3-Dihydroxy-2-amino-    nonadecyn-(4) der Formel
EMI2.4     
 das nach Umkristallisieren aus   Ather    und Pentan bei   78-800    schmilzt. Die obige Reduktion lässt sich auch mit einer schwach essigsauren Lösung von Aluminiumamalgam oder mit Eisen und Essigsäure durchführen.



   Das als Ausgangsmaterial dienende Heptadecin  (2)-al-(1)    lässt sich auf folgende Weise herstellen:
In einen 6-Liter-Kolben mit einem Aceton Trockeneiskühler gibt man 3000 cm flüssigen Ammoniak und versetzt unter Rühren mit 110 g Natrium und leitet gleichzeitig Acetylen ein bis zur Entfärbung. Anschliessend gibt man 2000   cm3    Dimethylformamid und 520 g Myristylbromid zu und lässt den Ammoniak verdampfen. Darauf erhitzt man das Gemisch unter Rühren 2 Stunden auf 650 unter schwachem Stickstoffstrom. Unter Eiskühlung lässt man dann 1000   cm3    Wasser langsam zutropfen und extrahiert das dunkelbraune Gemisch mit   Ather.   



  Die   Ätheranteile    werden dreimal mit 2n Salzsäure und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene farblose   Hexadecyn-(1)    wird bei 0,07 mm Hg-Druck destilliert und geht bei   88-91     über;   n2D 1,4420.   



   In einen Vierhalsschliffkolben mit Rührer, Kühler und Tropftrichter gibt man 5 g mit Jod aktiviertes Magnesium, das mit Äther bedeckt ist, und tropft 32 g   Athylbromid    in 50   cm3    abs.   Ather    zu.



  Zur Grignardlösung gibt man langsam 31 g Hexadecyn-(1) in 50   cm3    abs. Äther zu und kocht 5 Stunden unter Rückfluss. Hierauf lässt man 31 g ortho Ameisensäureäthylester in 50 cm abs. Äther   lang-    sam zulaufen und kocht erneut über Nacht am Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird durch vorsichtiges Zutropfen einer etwa   200/o igen    wässrigen Ammoniumchloridlösung unter Eiskühlung und Rühren zersetzt. Die Ätherphase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird bei etwa 11 mm und einer Badtemperatur von 1500 vordestilliert, um ein allfälliges starkes Schäumen bei der Hochvakuumdestillation zu vermeiden.



  Das Heptadecynalacetal siedet bei 121-1350 bei 0,02 mm Hg-Druck. Das farblose   Ö1    hat einen Brechungsindex von 1,4496 bei 250.



   Man kocht 35,5 g des so erhaltenen Acetals mit 32   cm3    Wasser, 3,2 cm 2n Salzsäure und etwa 100   cm3    Dioxan in einem mit Rührer, Kühler und Einleitungsrohr versehenen Vierhalsschliffkolben 6 Stunden unter Rühren bei etwa 110  Badtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre. Der grösste Teil des   Dioxans wird dann im Wasserstrahlvakuum bei etwa   50O    abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen, die   Ätherlösung    mit 2n Sodalösung und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Beim Destillieren des Rückstandes geht das erhaltene Hexadecin-(2)al-(1) bei   1181210    und 0,04 mm Hg-Druck über;   n2r5= 1,4610.   



   Beispiel 2
Man kühlt 28,0 g Nonadecin-(2)-al-(1) und 10,0 g Nitroäthanol auf 00 vor, versetzt mit einer gekühlten Suspension von 1 g gepulvertem Kaliumcarbonat in 45   cm3    Methanol, stellt nach 15 Minuten mit 1,5   cm3    konz. Salzsäure in 2,5   cm3    Methanol sauer und extrahiert die Lösung mit Äther. Die Ätherauszüge werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen des Äthers erhaltene gelbe Sirup wird in 20   cm3    Äther gelöst, die Lösung mit 200   cm3    Pentan verdünnt und 16 Stunden bei 220 stehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, die Mutterlauge eingedampft und mit 125   cm3    Pentan versetzt. Dabei fallen weitere Kristalle aus, die mit den ersten vereinigt werden.

   Aus Pentan umkristallisiert, schmelzen sie bei   81-82".    Sie stellen das   threo-1,3-Dihydroxy-    2-nitro-heneicosin-(4) der Formel
EMI3.1     
 dar.



   4,0 g des   threo-1,3-Dihydroxy-2-nitro-heneicosin-    (4) werden in 30   cm3    Äthanol gelöst und unter Eiskühlung und Rühren langsam zu einer Mischung von 10   cm3    konz. Salzsäure und 10 cm3 Äthanol getropft.



  Gleichzeitig gibt man 8,0 g Zinkstaub in kleinen Portionen zu und ergänzt die Reaktionsmischung in Abständen von etwa 5-10 Minuten viermal mit je 5   cm3    konz. Salzsäure. Anschliessend rührt man bei Raumtemperatur noch etwa 20-30 Minuten weiter.



  Eventuelles Schäumen kann durch Einspritzen kleiner Mengen Alkohol unter Kontrolle gehalten werden.



  Das Reaktionsgemisch wird   abgenutscht,    der überschüssige Zinkstaub mit Wasser und Äthanol gewaschen und das Filtrat mit 10n Natronlauge alkalisch gestellt. Man extrahiert mit Äther, wäscht den ätherischen Extrakt mit Wasser neutral, trocknet ihn über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Der kristalline Rückstand gibt, aus Chloroform-Pentan umkristallisiert, das farblose threo-1 ,3-Dihydroxy-2-aminoheneicosin-(4) der Formel
EMI3.2     
 Es schmilzt bei   81-83 .   



   Die obige Reduktion lässt sich auch mit einer schwach essigsauren Lösung von Aluminiumamalgam oder mit Eisen und Essigsäure durchführen.



   Das als Ausgangsmaterial dienende Nonadecin (2)-al-(1) lässt sich auf folgende Weise herstellen:
In einen 6-Liter-Kolben mit einem Aceton Trockeneiskühler gibt man 3000   cm3    flüssigen Ammoniak und versetzt unter Rühren mit 110 g Natrium und leitet gleichzeitig Acetylen ein bis zur Entfärbung. Anschliessend gibt man 2000   cm3    Dimethylformamid und 1040 g Hexadecylbromid zu und lässt den Ammoniak verdampfen. Darauf erhitzt man das Gemisch unter Rühren 2 Stunden auf 650 unter schwachem Stickstoffstrom. Unter Eiskühlung lässt man dann 1000   cm3    Wasser langsam zutropfen und extrahiert das dunkelbraune Gemisch mit Äther. Die Ätheranteile werden dreimal mit 2n Salzsäure und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

   Das erhaltene farblose Octadecyn-(l) wird bei 14 mm Hg-Druck destilliert und geht bei   172-180     über;   n2D =      1,4446.   



   In einen Vierhalsschliffkolben mit Rührer, Kühler und Tropftrichter gibt man 5 g mit Jod aktiviertes Magnesium, das mit   Äther    bedeckt ist, und tropft 32 g   Äthylbromid    in 50 cm3 abs.   Äther    zu.



  Zur Grignardlösung gibt man langsam 40 g Octadecyn-(l) in 50   cm3    abs. Äther zu und kocht 8 Stunden unter Rückfluss. Hierauf lässt man 31 g ortho Ameisensäureäthylester in 50   cm3    abs. Äther langsam zulaufen und kocht erneut über Nacht am Rückfluss.



  Das Reaktionsgemisch wird durch vorsichtiges Zutropfen einer etwa   200/obigen    wässrigen Ammoniumchloridlösung unter Eiskühlung und Rühren zersetzt.



  Die Ätherphase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird bei etwa 11 mm und einer Badtemperatur von   1500    vordestilliert, um ein allfälliges starkes Schäumen bei der Hochvakuumdestillation zu vermeiden. Das Nonadecynal-acetal siedet bei   155-1700    bei 0,07 mm Hg-Druck. Das farblose Öl hat einen Brechungsindex von 1,4495 bei   25".   



   Man kocht 35,5 g des so erhaltenen Acetals mit 32   cm3    Wasser, 3,2   cm3    2n Salzsäure und etwa 100   cm3    Dioxan in einem mit Rührer, Kühler und Einleitungsrohr versehenen Vierhalsschliffkolben 6 Stunden unter Rühren bei etwa   110o    Badtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre. Der grösste Teil des Dioxans wird dann im Wasserstrahlvakuum bei etwa   50O    abdestilliert, der Rückstand in   Äther    aufgenommen, die Ätherlösung mit 2n Sodalösung und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

   Beim Destillieren des Rückstandes geht das erhaltene   Nonadecin-(2)-al-(1)    bei   142-1500    und 0,2 mm   Hg-Druck    über;   n2D= 1,4612.   



   Beispiel 3
Man kühlt 31,0 g   Heneicosin-(2)-al-(1)    und 10,0 g Nitroäthanol auf   0O    vor, versetzt mit einer gekühlten   Suspension von 1 g gepulvertem Kaliumcarbonat in 45   cm3    Methanol, stellt nach 15 Minuten mit 1,5   cm3    konz. Salzsäure in 2,5   cm3    Methanol sauer und extrahiert die Lösung mit   Äther.    Die   Äther au szüge    werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen des   Athers    erhaltene gelbe Sirup wird in 20   cm3    Äther gelöst, die Lösung mit 200   cm3    Pentan verdünnt und 16 Stunden bei 220 stehengelassen.

   Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, die Mutterlauge eingedampft und mit 125   cm3    Pentan versetzt. Dabei fallen weitere Kristalle aus, die mit den ersten vereinigt werden. Aus Pentan umkristallisiert, schmelzen sie bei   72-77O.    Sie stellen das   threo-1,3-Dihydroxy-    2-nitro-tricosin-(4) der Formel
EMI4.1     
 dar. Das oben erhaltene Filtrat wird bei   0O    48 Stunden stehengelassen und die erhaltenen Kristalle ab  abfiltriert. Das so erhaltene erythro-1 3-Dihydroxy-2-    nitro-tricosin-(4) der Formel
EMI4.2     
 schmilzt, umkristallisiert aus Chloroform-Pentan, bei   47-50".   



   Durch Reduktion der genannten Nitroverbindungen mit Zink und Salzsäure nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren oder mit einer schwach essigsauren Lösung von Aluminiumamalgam oder mit Eisen und Essigsäure erhält man die entsprechenden Aminoverbindungen.



   Das als Ausgangsmaterial dienende Heneicosin (2)-al-(1) lässt sich auf folgende Weise herstellen:
In einen 6-Liter-Kolben mit einem Aceton Trockeneiskühler gibt man 3000   cm3    flüssigen Ammoniak und versetzt unter Rühren mit 110 g Natrium und leitet gleichzeitig Acetylen. ein bis zur Entfärbung. Anschliessend gibt man 2000   cm3    Dimethylformamid und 1130 g Octadecylbromid zu und lässt den Ammoniak verdampfen. Darauf erhitzt man das Gemisch unter Rühren 2 Stunden auf   65"    unter schwachem Stickstoffstrom. Unter Eiskühlung lässt man dann 1000 cm Wasser langsam zutropfen und extrahiert das dunkelbraune Gemisch mit   Äther.   



  Die   Atheranteile    werden dreimal mit 2n Salzsäure und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene farblose Eicosyn-(l) wird bei 0,2 mm Hg Druck destilliert und geht bei   132-140     über;   - 1 1, 4476.   



   In einen Vierhalsschliffkolben mit Rührer, Kühler und Tropftrichter gibt man 5 g mit Jod aktiviertes Magnesium, das mit   Ather    bedeckt ist, und tropft 32 g   Äthylbromid    in 50   cm3    abs. Äther zu. Zur Grignardlösung gibt man langsam 44 g Eicosyn-(l) in 50 cm abs. Äther zu und kocht 10 Stunden unter Rückfluss. Hierauf lässt man 31 g ortho-Ameisensäureäthylester in 50 cm abs. Äther langsam zulaufen und kocht erneut über Nacht am Rückfluss.



  Das Reaktionsgemisch wird durch vorsichtiges Zutropfen einer etwa   200/eigen    wässrigen Ammoniumchloridlösung unter Eiskühlung und Rühren zersetzt.



  Die Ätherphase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird bei etwa 11 mm und einer Badtemperatur von   150     vordestilliert, um ein allfälliges starkes Schäumen bei der Hochvakuumdestillation zu vermeiden. Das Heneicosynalacetal siedet bei   178-1800    bei 0,02 mm Hg-Druck. Das farblose Öl hat einen Brechungsindex von 1,4513 bei   25".   



   Man kocht 35,5 g des so erhaltenen Acetals mit 32 cm Wasser, 3,2   cm    2n Salzsäure und etwa 100   cm3    Dioxan in einem mit Rührer, Kühler und Einleitungsrohr versehenen Vierhalsschliffkolben 6 Stunden unter Rühren bei etwa   110ç)    Badtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre. Der grösste Teil des Dioxans wird dann im Wasserstrahlvakuum bei etwa   50"    abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen, die   Atherlösung    mit 2n Sodalösung und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Beim Destillieren des Rückstandes geht das erhaltene Heneicosin-(2)-al-(1)   bei 168-174  und 0,2 mm Hg-Druck über; n2rS = = 1,4661.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von hinsichtlich der Stereoisomerie einheitlichen threo- oder erythro-1,3- Dihydroxy-2-amino-alkinen-(4) der Formel CH3 (CH,),,-Cr C-CHOH-CHNH2-CH20H, worin n für eine ganze Zahl grösser als 12 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel CH0 (CH2)11-C C-CHO mit ss-Nitroäthanol kondensiert, das erhaltene Gemisch der threo- und erythro-Verbindungen der Formel CH3 (CH2) l,-C ¯ C-CHOH-CHNO2-CH20H durch Kristallisation in die beiden Diastereoisomeren zerlegt und diese reduziert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen 1,3-Dihydroxy- 2-amino-alkine-(4) acyliert.
    2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen n für 13 bis 17 steht.
    3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Heptadecin-(2)-al-(l) als Ausgangsstoff verwendet.
    4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Nonadecin-(2)-al-(1) als Ausgangsstoff verwendet.
    5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Heneicosin(2)-al-(1) als Ausgangsstoff verwendet.
CH6294458A 1958-08-15 1958-08-15 Verfahren zur Herstellung neuer threo- oder erythro-1,3-Dihydroxy-2-amino-alkine-(4) CH373032A (de)

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GB924876A (en) 1963-05-01
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