CH374076A - Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen     N-heterocyclischen        Verbindungen       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung neuer     N-heterocyclischer    Verbin  dungen mit wertvollen pharmakologischen Eigen  schaften.  



  In     5-Stellung    durch einen basischen Rest substi  tuierte     3-Acyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepine     sind bisher nicht bekanntgeworden. Es wurde nun  gefunden, dass solche Verbindungen der     Formel     
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    worin     R1    einen niedermolekularen     Alkylrest,    X  einen geraden oder verzweigten     Alkylenrest    mit  2-6     Kohlenstoffatomen,    und R2 und     R3    niedermole  kulare     Alkylreste    bedeuten, von welchen einer mit  dem     Alkylenrest    X oder beide unter sich direkt  oder über ein Sauerstoffatom, eine     Alkylimino-,

            Hydroxyalkylimino-    oder     Alkanoyloxyalkylimino-          gruppe    verbunden sein können, und ihre     Salze    mit  anorganischen oder organischen Säuren wertvolle  pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anti  allergische,     spasmolytische,    antikonvulsive und seda  tive Wirksamkeit     besitzen.    Sie potenzieren die Wir  kung anderer Arzneistoffe, insbesondere von     Narko-          tica,    und verhalten sich antagonistisch gegenüber       Serotonin.    Therapeutisch kommen sie unter anderem  zur Behandlung gewisser Formen von Geisteskrank  heiten in Betracht.

      Erfindungsgemäss werden die vorstehend defi  nierten Verbindungen hergestellt, indem man auf Ver  bindungen der Formel  
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    worin Y eine     Oxogruppe    oder einen gegenüber alka  lischen Kondensationsmitteln beständigen, über min  destens ein     Heteroatom    gebundenen, in die     Oxogruppe          überführbaren    Rest bedeutet,     Phosgen    einwirken  lässt,

   die erhaltenen     Chlorcarbonylderivate    mit basi  schen Alkoholen der Formel  
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    umsetzt und den entstandenen     N-Carbonsäureester     der     Formel     
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    bis zur Abspaltung von einem     Mol    Kohlendioxyd       erhitzt    und, falls Y einen     in    die     Oxogruppe    überführ  baren Rest bedeutet, diesen in eine solche überführt.      Die     Ausgangsstoffe    der Formel     II    sind ihrerseits  z.

   B. durch Kondensation von     5-Acetyl-10,11-di-          hydro-SH-dibenzo[b,f]azepin    mit     Acetanhydrid    oder  niedermolekularen     Alkanoylchloriden    mittels Alumi  niumchlorid und anschliessende Hydrolyse erhältlich.

         Als    Beispiele von Verbindungen der Formel     1I    seien  das     3-Acetyl-,        3-Propionyl-,        3-Butyryl-,        3-Isobuty-          ryl-,        3-Valeryl-    und     3-Isovaleryl-10,11-dihydro-5H-          dibenzo[b,f]azepin    genannt, welche im folgenden als       3-Alkanoyl-iminodibenzyle    bezeichnet werden.  



  Geeignete Ausgangsstoffe der Formel     1I,    worin  Y einen in die     Oxogruppe        überführbaren    Rest be  deutet, sind insbesondere     cyclische        Ketale,    wie die       3-(a,a        Äthylendioxy-alkyl)-10,11-dihydro-5H-          dibenzo[b,f]        azepine     und     Ketimine,    wie die       3-(a-Phenylimino-alkyl)-10,11-dihydro-5H-          dibenzo[b,f]azepine.     



  In diesen Verbindungen ist Y durch den     Äthylen-          dioxyrest    bzw. den     Phenylinvnorest    verkörpert.  



  Als     Alkohole    der allgemeinen     Formel        IIl    kom  men insbesondere in Frage       Dimethylaminoäthanol,          Diäthylaminoäthanol,          Methyläthylanünoäthanol,          fl        Dimethylamino-propanol,          P)-Dimethylamino-isopropanol,          ;

  ,-Dimethylamino-propanol,          b-Dimethylamino-butanol,          a-Methyl-y-dimethylamino-n-amylalkohol,          ss-(Di        n-propylamino)-äthanol,          fl-(Methyl-isopropyl-amino)-äthanol,          ss-(Di-n-butylamino)-äthanol,          ss-(Di-isobutylamino)-äthanol,          y-(N-Formyl-methylamino)-propanol,          y-(N-Methyl-allylamino)-propanol,          y-Diallylamino-propanol,          ss-Pyrrolidinyl-(1)-äthanol,          Piperidinoäthanol,          y-Piperidino-propanol,

            fl-Morphohnoäthanol,          y-[4-Methyl--piperazinyl-(1)lpropanol,          y-[4-Formyl-piperazinyl-(1)        ]-propanol,          ss-[4        Acetoxy-äthylpiperazinyl-(1)]-äthanol,          y-[4-Acetoxy-äthylpiperazinyl-(1)]-propanol    und       1-Methyl        piperidyl-(3)-methanol.     



  Die Verbindungen der Formel I bilden mit anor  ganischen oder organischen Säuren, wie     Salzsäure,          Bromwasserstoffsäure,    Schwefelsäure, Phosphorsäure,       Methansulfonsäure,        Äthandisulfonsäure,    Essigsäure,       Citronensäure,        Äpfelsäure,    Bernsteinsäure,     Fumar-          säure,        Maleinsäure,    Weinsäure,     Benzoesäure    und       Phthalsäure        Salze,    welche zum Teil wasserlöslich  sind.  



  Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Ge  wichtsteile; diese verhalten sich zu     Volumteilen    wie  g zu     cm3.    Die Temperaturen sind in Celsiusgraden  angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  23,7 Teile     3-Acetyliminodibenzyl    werden in 250         Volumteilen        abs.        Xylol    heiss gelöst, und in die gelbe  Lösung wird unter Rühren während 4 Stunden bei       80-90         Phosgen    eingeleitet. Hierauf wird während  1 Stunde bei 90-95  Stickstoff eingeleitet. Nach dem  Erkalten kristallisiert das     5-Chlorcarbonyl-3-acetyl-          iminodibenzyl,    das     abfiltriert    und mit     Petroläther    ge  waschen wird. Es ist praktisch rein und     schmilzt    bei  153,0-153,5 .

   Durch     Umkristallisieren    aus     Cyclo-          hexan-Benzol    steigt der     Schmelzpunkt    auf 154,5 bis  155,0 .  



  29,9 Teile des so erhaltenen     5-Chlorcarbonyl-3-          acetyl-iminodibenzyl    in 100     Volumteilen        abs.    Benzol  werden unter Rühren zu 25 Teilen     3-Dimethylamino-          propanol    getropft. Hierauf wird das Reaktions  gemisch 16 Stunden unter     Rückfluss    gekocht. Nach  dem Abkühlen werden die basischen Anteile mit 2n  Salzsäure ausgezogen.

   Die saure Lösung wird mit       Natriumcarbonat    alkalisch gestellt und     ausgeäthert.     Nach dem Trocknen und     Abdestillieren    des Lö  sungsmittels erhält man das rohe     3-Acetyl-5-(y-di-          methylamino-propoxy-carbonyl)-iminodibenzyl.     



  36,6 Teile des obigen Rohproduktes werden etwa  6 Stunden bei 15 mm auf 200-250  erhitzt, bis die  Kohlendioxydentwicklung beendet ist. Hierauf destil  liert man den Rückstand am Vakuum, wobei das  3     -Acetyl    - 5 - (;     -dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl     bei 0,01 mm und 175-177  übergeht. Das     Hydro-          chlorid        schmilzt    bei<B>1901.</B>

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen N-hetero- cyclischen Verbindungen der Formel EMI0002.0113 worin R1 einen niedermolekularen Alkylrest, X einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, und R_ und R., niedermole kulare Alkylreste bedeuten, von welchen einer mit dem Alkylenrest X oder beide unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom, eine Alkylimino-,

   Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkylimino- gruppe verbunden sein können, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0002.0126 worin Y eine Oxogruppe oder einen gegenüber alka lischen Kondensationsmitteln beständigen, über min destens ein Heteroatom gebundenen, in die Oxogruppe überführbaren Rest bedeutet,

   Phosgen einwirken lässt und das erhaltene N-Chlorcarbonylderivat mit einem basischen Alkohol der Formel EMI0003.0011 umsetzt und den entstandenen N-Carbonsäureester der Formel EMI0003.0013 bis zur Abspaltung von einem Mol Kohlendioxyd erhitzt und, falls Y einen in die Oxogruppe über führbaren Rest bedeutet, diesen in eine solche über führt.