CH374703A

CH374703A - Procédé de préparation de dérivés de l'acide salicylique

Info

Publication number: CH374703A
Application number: CH5624658A
Authority: CH
Inventors: Schenck Remsen Ten Eyck
Original assignee: Keystone Chemurgic Corp
Priority date: 1957-03-07
Filing date: 1958-02-24
Publication date: 1964-01-31
Also published as: US2900410A

Description

Procédé de préparation de dérivés de l'acide salicylique
L'invention est relative à un procédé de préparation de dérivés d'acide salicylique solubles dans l'eau, qui peuvent tre transformés en solutions aqueuses analgésiques et antipyrétiques.

L'acide salicylique et certains de ses dérivés occupent une place très importante dans la pharmacopée.

Ils sont utilisés d'une manière très répandue et en grandes quantités comme analgésiques, pour remédier aux douleurs peu intenses. Comme ils ont un effet antipyrétique prononcé, ils sont utilisés souvent pour modérer et éliminer les fièvres, particulièrement chez les enfants. Ils ont également un effet spécifique contre le rhumatisme et l'arthrite. Le traitement est, dans ce cas, doublement avantageux puisque la thérapeutique au salicylate fait disparaître la douleur et, en mme temps, a un effet curatif sur la cause de celle-ci. La toxicité des salicylates est tellement faible que les cas d'empoisonnement sont pour ainsi dire inconnus quand les remedes sont utilisés aux doses prescrites. L'acide salicylique et le salicylate de so- dium sont un peu plus toxiques que certains dérivés.

Les formes les plus communément utilisées sont donc l'acide acétylsalicylique, l'acide salicylique et le salicylamide. En général, les salicylates ne produisent pour ainsi dire pas de réactions secondaires, les cas d'idiosyncrasie se produisent rarement et d'autres effets fâcheux sont à la fois rares et peu importants.

Comme les dérivés de l'acide salicylique ayant l'efficacité la plus grande avec la toxicité la plus faible, tels que l'acide acétylsalicylique et le salicylamide, sont seulement solubles dans l'eau à un degré correspondant à une fraction de 1%, ils doivent nécessairement tre administrés à l'état solide sous forme de comprimés, de capsules ou de poudres. Dans la plupart des cas ceci est satisfaisant mais, dans certains cas, il n'est pas possible d'administrer un médicament solide. Une partie importante des adultes, par exemple, sont incapables d'avaler une capsule ou un comprimé. Tout essai dans ce sens provoque un haut-le-coeur et la dose est régurgitée.

Pour les enfants, le problème se présente également; ceux-ci refusent souvent d'avaler un comprimé, plus spécialement quand celui-ci a le goût aigre et âcre d'un salicylate. Si le comprimé est revtu de sucre pour masquer le goût, le danger existe que l'enfant, croyant qu'il s'agit d'un bonbon, en avale clandestinement une quantité excessive.

L'administration de médicaments nécessaires au salicylate, à l'état solide, peut également tre impossible dans le cas de certains malades. Ceux qui sont inconscients, fortement débilités ou ceux qui ont des défauts d'oesophage, sont tous incapables d'avaler un comprimé.

On a admis, pendant longtemps, dans le domaine pharmaceutique, que ces inconvénients pouvaient tre écartés si l'on trouvait une méthode pour administrer un dérivé d'acide salicylique approprié sous forme d'une solution. Une telle solution. ne présenterait aucune gne pour ceux qui ne peuvent avaler un comprimé, elle pourrait tre mélangée à du lait, du jus de fruit ou un quelconque de la douzaine de breuvages ordinaires qui existent pour enfants et elle pourrait tre administrée à l'aide d'un tube nasal ou mme par injection hypodermique si cela était nécessaire. I1 existe au moins deux moyens possibles d'obtenir ce résultat: un des salicylates utilisés jusqu'ici pourrait tre dissous dans un solvant autre que l'eau, ou un dérivé satisfaisant et nouveau, soluble dans l'eau, pourrait tre recherché.

La première variante ne paraît pas convenir. Un grand nombre de solvants ont été essayés sans succès. Certains de ceux-ci, qui ont un pouvoir dissolvant suffisant, sont trop toxiques. Ceux qui pourraient tre utilisés sans danger sont des solvants trop faibles ou provoquent la décomposition de la matière dissoute.

L'autre variante a été étudiée d'une manière approfondie. Le salicylate de sodium est très soluble dans l'eau et peut tre utilisé dans certains cas. I1 n'est toutefois pas bien considéré car sa toxicité est excessivement élevée et il a tendance à produire des irritations gastro-intestinales. L'acide acétylsalicylique est fortement recommandé car sa toxicité ainsi que la production de réactions secondaires sont réduites au minimum. I1 forme des sels ayant une solubilité élevée dans l'eau mais ces sels sont malheureusement extrmement instables, mme à l'état sec. La neutralisation du groupement carboxyle dans l'acide acétylsalicylique semble rendre la liaison acétyle extrmement sensible à l'hydrolyse. L'acide acétique est libéré immédiatement, mme dans les conditions les plus modérées, et la décomposition progresse rapidement.

L'acide salicylsalicylique se comporte d'une manière analogue. Aucun problème d'instabilité, due à l'hydrolyse, n'existe pour le salicylamide. I1 ne comporte pas de groupement carboxyle libre pour former un sel et ne peut donc pas tre rendu soluble de la manière indiquée plus haut. E peut toutefois tre divisé très finement et mis en suspension dans l'eau pour former une préparation liquide ayant une bonne stabilité. Cette suspension ne procure, toutefois, qu'une satisfaction partielle, car un dépôt se forme, quel que soit le degré de subdivision pratiquement possible, et les propriétés pharmacologiques du salicylamide sont suffisamment différentes de celles de l'acide acétylsalicylique, de sorte que ces deux produits ne sont pas toujours interchangeables.

On a trouvé que les sulfonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux d'esters salicyliques sont solubles dans l'eau et procurent des préparations liquides stables.

En particulier, on a découvert qu'un dérivé de l'acide acétylsalicylique, dans lequel une courte chaîne de carbone portant un groupement acide sulfonique est liée au noyau par le groupement carboxyle, est très soluble dans l'eau et permet d'obtenir une solution essentiellement neutre. On a cons taté, en outre, qu'il a une activité analgésique légèrement plus élevée et une toxicité légèrement inférieure à celles de l'acide acétylsalicylique lui-mme. L'hydrolyse en solution est très lente, cette hydrolyse se faisant à une vitesse qui correspond à une fraction très faible de celle à laquelle l'hydrolyse de l'acide acétylsalicylique a lieu. Elle peut tre diminuée davantage, sans réduire la solubilité, par addition d'adjuvants inoffensifs tels que des sucres, de la glycérine, de sorbitol et analogues.

Les sulfonates de ce genre sont préparés selon la présente invention par un procédé qui est caractérisé en ce qu'on fait réagir un salicylate d'un métal alcalin ou alcalino-terreux avec un alcoyl ou aralcoylsultone.

La réaction peut tre illustrée par l'équation suivante, dans le cas où la sultone est une alcoylsultone:
EMI2.1
dans laquelle M1 représente un métal alcalin ou alcalino-terreux et X est de l'hydrogène ou un groupe alcoyl inférieur.

Plusieurs alcoyl ou aralcoyl sultones, parmi lesquels on peut citer la propane sultone (la sultone de l'acide 3-hydroxypropane sulfonique), la butane sultone (la sultone de l'acide Shydroxybutane sulfonique), et la tolyl sultone (la sultone de l'acide o-hydroxyméthyl-benzène sulfonique) se trouvent dans le commerce. Pour déclencher la combinaison les réactifs sont mélangés intimement dans les proportions convenables et sont chauffés.

La réaction est restreinte, pour les buts de l'invention, à l'acide salicylique lui-mme ou, plus précisément, à ses sels, c'est-à-dire qu'elle ne peut avoir lieu avec un dérivé de l'acide salicylique autre que ses sels simples. Si on l'essaie avec un dérivé qui comporte le groupement carboxyle tel que l'amide ou un ester, aucune réaction n'a lieu. Le carboxylate semble donc tre indispensable pour la mise en oeuvre de l'invention. De mme, si on l'essaie avec un dérivé qui fait intervenir la fonction hydroxylique, tel que l'acide acétylsalicylique ou un sel de celui-ci, une décomposition importante a lieu avec libération d'acides acétique et salicylique libres et le produit désiré n'est pas obtenu. Pour préparer un sulfoester de l'acide acétylsalicylique il est donc nécessaire de préparer le sulfoester de l'acide salicylique et, ensuite, d'acyler ce produit intermédiaire.

Alors que la combinaison de la sultone avec l'acide carboxylique peut tre obtenue simplement par chauffage en l'absence d'un solvant, un solvant est, néanmoins, désirable car, de cette manière, un mélange plus intime est obtenu et la sultone est empchée de sortir de la zone de réaction par sublimation. Le rendement et la pureté du produit sont ainsi améliorés. Les solvants usuels pour le salicylate de sodium, notamment l'eau, et les alcools inféneurs, ne conviennent donc pas car dans ceux-ci la solvolyse du sel a lieu jusqu'à un certain degré. E résulte que la sultone réagit en partie avec le solvant en formant des sous-produits qui doivent ensuite tre enlevés avec difficulté. Cette difficulté est écartée en utilisant un solvant non solvolytique.

Pour cette application, on a constaté que le formamide de diméthyle est très efficace. I1 a un pouvoir dissolvant très élevé pour les deux réactifs et, comme il ne contient pas d'hydrogène acide, il est incapable de produire la solvolyse du sel.

L'acylation du produit intermédiaire est obtenue aisément par les méthodes usuelles. Aucune complication ne se présente pour l'acylation du sel sodique d'un sulfoester. L'acylation se fait doucement comme avec l'acide salicylique. L'anhydride d'acide est le réactif préféré. On peut utiliser le chlorure d'acide dans ce cas, mais il est moins avantageux que l'anhydride correspondant, car le dégagement de HC1 a un effet nuisible sur le suifonate de sodium. L'acide carboxylique correspondant lui-mme peut également tre utilisé, mais il n'est également pas avantageux, car l'eau, formée au cours de l'acylation, tend à hydrolyser la liaison sulfoester jusqu'à un certain degré.

Certains exemples de dérivés de l'acide salicylique obtenus selon l'invention ont été essayés biologiquement, en ce qui concerne leur toxicité et leur activité analgésique. Le TM o (taux de mortalité) est déterminé pour des rats, des lapins et des chiens par des méthodes ordinaires, en administrant des solutions aqueuses intragastriquement. L'efficacité comme analgésique est mesurée pour des rats par deux méthodes: par le temps qui s'écoule avant que l'animal essaie d'échapper à un stimulant ordinaire produit par la chaleur et agissant sur sa queue et par la tension qui doit tre appliquée à une électrode rectale pour que l'animal lance un cri. Pour ces deux méthodes, l'efficacité est établie en recherchant la dose nécessaire pour produire le mme degré d'analgésie qu'une dose déterminée d'acide acétylsalicylique ordinaire.

Le tableau suivant représente les résultats obtenus avec l'ester sulfopropyl acétylsalicylate de sodium, préparé en acylant le produit de réaction de propane sultone et de salicylate de sodium.
EMI3.1

<tb> <SEP> r-sulfopropyl <SEP>
<tb> <SEP> acétylsalicylate <SEP> <SEP> Aspfrine <SEP>
<tb> <SEP> de <SEP> sodium
<tb> TM60 <SEP> pour <SEP> des <SEP> lapins <SEP> 1900 <SEP> mg/kg <SEP> <SEP> - <SEP>
<tb> TM50 <SEP> pour <SEP> des <SEP> chiens <SEP> 1800 <SEP> mg/kg <SEP>
<tb> TM,, <SEP> pour <SEP> des <SEP> rats <SEP> 1830 <SEP> mg/kg <SEP> 1350 <SEP> mg/kg
<tb> Dose <SEP> nécessaire <SEP> pour <SEP> la <SEP> réponse <SEP> ordinaire <SEP> à <SEP> l'essai <SEP> pour <SEP> éviter <SEP> la <SEP> cha
<tb> <SEP> leur,

<SEP> avec <SEP> des <SEP> rats <SEP> 4,2 <SEP> mg/kg <SEP> 5 <SEP> mg/kg
<tb> Rapport <SEP> thérapeutique <SEP> basé <SEP> sur <SEP> l'essai <SEP> pour <SEP> éviter <SEP> la <SEP> chaleur, <SEP> avec
<tb> <SEP> des <SEP> rats <SEP> 436 <SEP> 270
<tb> Dose <SEP> nécessaire <SEP> pour <SEP> la <SEP> réponse <SEP> ordinaire <SEP> à <SEP> l'essai <SEP> au <SEP> choc <SEP> électrique,
<tb> <SEP> avec <SEP> des <SEP> rats. <SEP> 80 <SEP> mg/kg <SEP> 95 <SEP> mg/kg
<tb> Rapport <SEP> thérapeutique <SEP> basé <SEP> sur <SEP> l'essai <SEP> au <SEP> choc <SEP> électrique. <SEP> 22,9 <SEP> 14,3
<tb>
On voit que le y-sulfopropyl acétylsalicylate de sodium est environ 120 % plus efficace que l'acide acétylsalicylique ( aspirine ) et qu'il n'est que 75 % aussi toxique.

Le rapport thérapeutique de ce produit (le rapport du TMÏO par rapport à la dose thérapeutique) est donc presque deux fois plus avantageux que pour l'aspirine.

Les dérivés d'acide salicylique de ce genre ont un champ d'application très étendu. La solubilité élevée dans l'eau permet leur administration sous forme d'une dose concentrée et, comme leurs solutions sont effectivement neutres et qu'ils ne sont pas précipités hors de celles-ci par des acides ou par des bases, elle les rend compatibles pour la plupart des aliments, des médicaments et des fluides biologiques. Ils conviennent très bien à l'injection hypodermique.

Exemple I
Préparation du y-sulfopropyl salicylate de sodium;
On broie ensemble une mole (160 g) de salicylate de sodium sec et une mole (122 g) de propane sultone jusqu'à ce qu'on obtienne un mélange uniforme. On place ce mélange dans un flacon faible ment bouché qui est plongé dans un bain d'huile maintenu à 130-1500. La sultone fond d'abord pour former une pâte avec le salicylate de sodium. Peu après une réaction rapide a lieu par laquelle l'en- semble est transformé rapidement en une matière solide blanche uniforme non fusible. Quand la réaction a eu lieu, la masse est refroidie et dissoute dans une quantité minimum de méthanol bouillant.

Environ 5 litres du solvant sont nécessaires. La solution est filtrée rapidement par gravité si elle n'est pas parfaitement claire et elle est refroidie fortement pen dant 12 heures ou plus. Le produit se sépare sous forme de nodules verruqueux constitués par des rosettes de fines aiguilles. Il est recueilli sur un filtre, lavé avec un peu de méthanol froid et séché à environ 800. Le produit sec est une poudre blanche comme neige, hygroscopique et très soluble dans l'eau pour donner une solution claire. Le pH de cette solution est compris entre 5 et 6. Aucune turbidité n'est produite ni par un acide, ni par une base. On obtient 230 g. En concentrant les liqueursmères méthanoliques jusqu a ce qu'elles aient environ un cinquième de leur volume, une récolte supplémentaire d'environ 40 g peut tre obtenue.

L'analyse élémentaire de cette matière correspond à l'hémihydrate du y-sulfopropyl salicylate de sodium.

L'analyse du CloH,,O,SNa. t/2H20-donne par calcul: carbone: 41,3 % ; hydrogène = 4,13 % soufre = 11,0 % ; sodium = 7,90 % ; eau (par la méthode Fischer-Johns) = 3, 1 %. On trouve carbo ne = 41, 3 5b ; hydrogène=4,19%; soufre=11,2%; sodium = 7, 94 % ; eau = 3,4%.

Exemple Il
Préparation du y-sulfopropyl salicylate de sodium.

On verse une mole (160 g) de salicylate de sodium sec et une mole (122g) de propane sultone dans un appareil à reflux en mme temps que 300 cm3 de formamide de diméthyle. Par chauffage, les deux matières se dissolvent complètement. La solution obtenue est soumise à un reflux modéré pendant 15 à 30 minutes. A la fin de cette période, le mélange de réaction est un peu refroidi et l'appareil est modifié pour permettre l'obtention de la distillation du solvant sous vide. Le formamide de diméthyle est enlevé le plus possible sur un bain de vapeur ou d'eau bouillante sous la pression la plus faible que l'on puisse obtenir aisément. La pression ne peut pas tre notablement supérieure à 30 mm de mercure si le solvant doit tre récupéré d'une manière efficace.

Quand on n'observe plus de distillation, le résidu sec est recristallisé hors de méthanol comme dans l'exemple I. Une deuxième recristallisation est conseillable dans ce cas pour enlever la dernière trace de formamide de diméthyle. Le rendement et les propriétés du produit sont les mmes que ceux cités dans l'exemple I.

Exemple III
Préparation du y-sulfopropyl acétylsalicylate de sodium.

On verse une mole (282 g) de y-sulfopropyl salicylate de sodium dans un appareil à reflux. I1 n'est pas nécessaire d'utiliser un produit purifié car le produit de réaction brut, préparé comme indiqué dans l'exemple I ou II, est entièrement satisfaisant. L'anhydride acétique (2,5 moles ou 250 cm3) est ajouté et le mélange est chauffé. La matière solide se dissout complètement avant que le point d'ébullition soit atteint. La solution, soumise à un reflux modéré pendant 15 à 30 minutes, est ensuite refroidie et le solvant est séparé aussi complètement que possible par distillation sous vide sur un bain de vapeur ou d'eau bouillante. Une seconde portion de 200 à 250cm3 d'anhydride acétique est ajoutée et le mélange est soumis à un reflux pendant peu de temps.

Le solvant est évaporé à nouveau aussi complètement que possible de la mme manière, ce qui laisse un résidu sirupeux qui durcit, en étant laissé au repos dans le froid, pour former un gâteau cristallin.

Celui-ci est dissous dans 1200-1500cma d'alcool à 95 % bouillant et on le filtre rapidement, à chaud et par gravité, s'il n'est pas parfaitement clair. Le produit se sépare de cette solution, en étant au repos pendant plusieurs heures à froid, sous la forme de minces paillettes blanches. Une deuxième recristallisation est conseillable si l'on utilise un produit intermédiaire brut préparé dans du formamide de diméthyle. Le gâteau final, recueilli sur le filtre, est agité soigneusement avec 1000-1500 cm3 d'un liquide organique volatil miscible à l'alcool mais qui ne dissout pas le produit, tel que l'éther ou l'acétone. Le produit est pressé, jusqu'à tre séché le plus possible, sur le filtre, quand ce liquide de lavage a été séparé, car l'alcool résiduel contenu dans le gâteau tend à gner le séchage.

Les dernières traces du solvant sont enlevées par évaporation dans un four à air chaud en partant de la température ambiante et en augmentant la chaleur graduellement, à mesure que le sechage progresse, jusqu'au maximum de 70 à 800. On obtient ainsi 250 g d'une poudre blanche comme neige. Par concentration des liqueurs-mères alcooliques jusqu'à environ 1/5 de leur volume, on peut obtenir environ 50 g supplémentaires. Le produit est- quelque peu hygroscopique et très soluble dans l'eau, il se dissout en formant une solution claire avec un pH de 5 à 6. Aucun acide ni aucune base ne donne lieu à aucune turbidité. L'analyse de cette matière montre qu'elle correspond au y-sulfopropyl acétylsalicylate de sodium.

L'analyse donne, par calcul: carbone = 44,4 % hydrogène = 4,01 % ; soufre = 9; 87 % ; sodium = 7,09 %. On trouve: carbone = 44,3 % ; hydrogène = 4,17 % ; soufre = 9,73 % ; sodium = 7,08%.

Exemple IV
Préparation du y-sulfopropyl acétylsalicylate de sodium.

On place une mole (282 g) de z-sulfopropyl salicylate de sodium dans un appareil de distillation. I1 n'est pas nécessaire d'utiliser un produit purifié car le produit de réaction brut, tel qu'obtenu comme indiqué dans l'exemple I ou cidessus, est entièrement satisfaisant. De l'anhydride acétique (5 moles ou 500cm3) est ajouté et le mélange est graduellement amené jusqu'à ébullition. Le solvant est séparé très lentement du produit de réaction par distillation à la pression atmosphérique en surveillant de près la température de vapeur dans la tte de l'appareil de distillation.

Cette température doit tre approximativement égale à 1200 au début de la distillation et la vitesse à laquelle le liquide passe doit tre réglée de manière telle que la température de vapeur ne dépasse pas 1350 jusqu'à ce qu'au moins 50 cm3 du distillat aient été recueillis. La température dans la tte de distillation peut ensuite monter jusqu'à 1400 ou plus sans danger. La distillation à la pression atmosphérique est continuée jusqu'à ce qu'environ 200 cm3 de distillat aient été recueillis en tout.

On fait le vide dans l'appareil, à ce moment, et on continue l'enlèvement du solvant, avec de la vapeur ou de l'eau bouillante comme source de chaleur jusqu'à ce qu'on ne puisse plus obtenir d'autre distillat. Le résidu est un sirop qui durcit en refroidissant et au repos, jusqu'à former un gâteau cristallin dur. Celui-ci est recristallisé hors d'alcool, lavé avec de l'éther ou de l'acétone et est séché, comme décrit dans l'exemple III ci-dessus. Le rendement et les propriétés du produit sont les mmes que ceux cités dans l'exemple III.

Bien que l'invention ait été décrite à l'aide d'exemples préférés, d'autres solvants ionisants non solvolytiques, tels que J'acétamide de diméthyle ou le bioxyde de soufre liquide, peuvent remplacer la formamide de diméthyle dans l'opération additionnelle de la réaction, et d'autres sultones telles que la butane sultone (la sultone de l'acide 4-oxybutanesulfonique) ou la tolyl sultone (la sultone de l'acide alcool benzyiique o-sulfonique) peuvent remplacer la propane sultone.

Claims

REVENDICATION Procédé pour préparer un sulfonate de métal alcalin ou alcalino-terreux d'un ester d'acide salicylique, caractérisé en ce qu'on fait réagir un salicylate d'un métal alcalin ou alcalino-terreux avec un alcoyl ou aralcoylsultone.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on acyle la fonction hydroxylique du produit pour obtenir le dérivé acylsalicylate correspondant.

2. Procédé selon la revendication pour préparer le sel sodique du y-suif opropyl salicylate, caractérisé en ce qu'on chauffe du salicylate de sodium avec la propane sultone.

3. Procédé selon les sous-revendications 1 et 2 pour préparer le sel sodique du y-sulfopropyl acétylsalicylate, caractérisé en ce qu'on chauffe le sel sodique du y-sulfopropyl salicylate obtenu avec un excès d'anhydride acétique.

4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la réaction entre le salicylate et la sultone a lieu dans un solvant ionisant non solvolytique.

5. Procédé selon la sous-revendication 4, caractérisé en ce que le solvant est la formamide de diméthyle.