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L'invention est relative aux procédés de préparation de dérivés d'acide salicylique solubles dans l'eau et de solutions analgésiques et antipyrétiques aqueuses de ces dérivés.
L'acide salicylique et certains de ses dérivés occupent une place très importante dans la pharmacopée. Ils sont utilisés d'une manière très répandue et en grandes quantités comme analgé- siques, pour remédier aux douleurs peu intenses. Comme ils ont un effet antipyrétique prononcé, ils sont utilisés souvent pour modérer et éliminer les fièvres, particulièrement chez les enfants.
Ils ont également un effet spécifique contre le rhumatisme et l'ar- thrite. Le traitement est, dans ce, cas, doublement avantageux puis-
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que la thérapeuticue au salicylate fait disparaîtra la douleur et, en même temps, a un effet curatif sur la cause de celle-ci. La toxicité des salicylates est tellement faible que les cas dempoi- sonnement sont pour ainsi dire inconnus quand les remèdes sont uti- lisés aux doses prescrites. L'acide salicylique et le salicylate de sodium sont un peu plus toxiques que certains dérivés. Les formes les plus communément utilisées sont donc l'acide acétyl- salicylique, l'acide salicylsalicylique et le salicylamide.
En général, les salicylates ne produisent pour ainsi dire pas de réactions secondaires, les cas d'idiosyncrasie se produisent rarement et d'autres effets fâcheux sont à la fois rares et peu importants.
Comme les dérivés de l'acide salicylique ayant l'effica- cité la plus grande avéc la toxicité la plus faible, tels que l'acide acétylsalicylique, l'acide salicylsalicylique et le salicylamide, sont seulement.solubles dans l'eau à un degré correspondant à une fraction de 1%, ils doivent nécessairement être administrés à l'état solide sous forme de comprimés, de capsules ou de poudres. Dans la plupart des cas ceci est satisfaisant mais, dans certains cas, il n'est pas possible d'administrer un médicament solide. Une partie importante des adultes, par exemple, sont incapables d'avaler une capsule ou un comprimé. Tout essai dans ce sens provoque un haut-le-coeur et la dose est régurgitée.
Pour les enfants, le problème se présente également ; ceux-ci refusent souvent d'avaler un comprimé, plus spécialement quand celui-ci a le goût aigre et âcre d'un salicylate. Si le comprimé est revêtu de sucre pour masquer le goût, le danger existe que l'enfant, croyant qu' il s'agit d'un bonbon, en avale clandestinement une quantité excessive. L'administration de médicaments nécessaires au salicylate, à l'état solide, peut également être impossible dans le cas de certains malades. Ceux qui sont inconscients, fortement débilités ou ceux qui ont des défauts d'oesophage,
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sont tous incapables d'aval:.+ un comprime.
On a admis, pendant longtemps, dans le domaine pharmaceutique, que ces inconvénients pouvaient être écartés si l'on trouvait une méthode pour administrer un dérivé d'acide salicylique approprie sous forme d'une solution.
Une telle solution ne présenterait aucune gêne pour ceux qui ne peuvent avaler un comprimée elle pourrait être mélan- gée à du lai t, du jus de fruit ou un quelconque de la douzaine de breuvages ordinaires qui existent pour enfants et elle pour- rait être administrée à l'aide d'un tube nasal ou même par injection hypodermique si cela était nécessaire. Il existe au moins deux moyens possibles d'obtenir ce résultat : des salicylates utilisés jusqu'ici pourrait être dissous dans un solvant autre que l'eau, ou un dérivé satisfaisant et nouveau, soluble dans l'eau, pourrait être recherché.
La première variante ne paraît pas convenir. Un grand nombre de solvants ont été essayés sans succès. Certains de ceux- ci, qui ont un pouvoir dissolvant suffisant, sont trop toxiques., Ceux qui pourraient être utilisés sans danger sont des solvants±. trop faibles ou provoquent la décomposition de la matière dissoute.
L autre variante a été étudiée d'une manière approfondie.
Le salicylate de sodium est très soluble dans !:'eau et peut être utilisé dans certains cas. Il n'est toutefois pas bien considéré car sa toxicité est excessivement élevée et il a tendance à produire des irritations gastro-intestinales . L'acide:acétylsalicylique est fortement recommandé car sa toxicité ainsi que la production de réactions secondaires sont réduites au minimum. Il forme des sels ayant une solubilité élevée dans l'eau mais ces sels sont mal- heureusement extrêmement instables, même à l'état sec. La neutrali- sation du groupement carboxyle dans l'acide acétylsalicylique semble rendre la liaison acétyle extrêmement sensible à l'hydrolyse.
L'acide acétique est libéré immédiatement, même dans les con- ditions les plus modérées, et la décomposition progresse rapide-
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ment. L'acide salicylsalicylique se comporte d'une manière analogue. Aucun problème d'instabilité, due à l'hydrolyse, n'existe pour le salicylamide. Il ne comporte pas de groupement carboxyle libre pour former un sel et ne peut donc pas être rendu soluble de la manière indiquée plus haut. Il peut tou- tefois être divisé très finement et mis en suspension dans l'eau pour former une préparation liquide ayant une bonne stabi- lité.
Cette suspension ne procure, toutefois, qu'une satisfaction partielle, car un dépôt se forme, quel que soit le degré de subdi- vision pratiquement possible, et les propriétés pharmacologiques du salicylamide sont suffisamment différentes de celles de l'acide acétylsalicylique, de sorte que ces deux produits ne sont pas toujours interchangeables.
L'invention permet d'obtenir des sels alcalins ou alcalino- terreux d'esters salicyliques ou acylsalicyliques sulfoalcoylés et sulfoaralcoylés.
En particulier, on à découvert qu'un dérivé de l'acide acétylsalicylique, dans lequel une courte chaîne de carbone portant un groupement acide sulfonique est liée au noyau par le groupement carboxyle, est très soluble dans l'eau et permet d'obtenir une solution essentiellement neutre. On a constaté, en outre, qu'il a une activité analgésique légèrement plus élevée et une toxicité légèrement inférieure à celles de l'acide acétylsalicylique lui- même. L'hydrolyse en solution est très lente, cette hydrolyse se faisant à une vitesse qui correspond à .une fraction très faible de celle à laquelle l'hydrolyse de l'acide acétylsalicylique a lieu.
Elle peut être diminuée davantage, sans réduire la solubilité, par addition d'adjuvants inoffensifs tels que des sucres, de la glycé- rin e, de sorbitol et analogues.
Des substances de ce genre peuvent être préparées aisément et économiquement par la réaction d'une sultone avec le sel de 1'acide-carboxylique correspondant. Une sultone est l'ester interne d'un acide hydroxysulfonique ayant une
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Cl" (:Je ny;.ro¯yc.rbo ,y! .:.,¯Ltev Plusieurs exemples 1>i :-;;; produits; pari!d- lesquels on peut ci ter la propane suites (la sut cône de 1'acïrve 3- hydroxypropane sulfonique), la b¯7.cane s'JI t,)l1e (]¯i sultone de l' acide k-hydloxyb";1tane sulfonique) et 1;:-. tolyl sultone
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(la sultane de ].'acide alcool 1Jer'.Lzylj.qu::: o-sulfonique) se trouvent dans le ct1?s12?'Ce Pour déclencher la combinaison les réactifssont mélangés intimement dans les proportions convenables et sont chauffés. La sultone est un noyau qui s'ouvre pour cette réaction. La fonction alcoolique s'unit au groupement carboxyle pour former une liaison ester alors que la partie formée par le sel sodique est transférée depuis le groupement carboxyle au groupement sulfonique.
Le produit
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est le sel sodique d'un sulfoester de l'acide carboxylique initial.
La réaction est restreinte, pour les buts de l'invention, à l'acide salicylique lui-même ou, plus précisément, à ses sels, c'est-à-dire qu'elle ne peut voir lieu avec. un dérivé de l'acide salicylique autre que ses sels simples. Si on l'essaie avec un dérivé qui comporte le groupement carboxyle tel que l'amide ou un ester, aucune réaction n'a lieu. Le carboxylate semble donc être indispensable pour la mise en oeuvre de l'invention. De même, si on l'essaie avec un dérivé qui fait intervenir la fonction hydro- xylique, tel oue l'acide acétylsalicylique ou un sel de celui.-ci, une décomposition importante a lieu avec. libération diacides acéti- tique et salicylique libres et le produit désiré n'est pas obtenu.
Pour préparer un sulfoester de 7¯'acide acétylsalicylique il est donc nécessaire de préparer le sulfoester de 1' acide salicylique et, ensuite, d'acyler ce produit intermédiaire.
Alors que la combinaison de la sultone avec 1-'acide carboxylique peut être obtenue simplement par chauffage en
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l'absence éP'Ul1. un solvant est, néanmoinsj désirable
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car, de cette manière, un mêlant plus intime est-obtenu et la sultone est empêchée de sortir de la zone de réaction par sublimation. Le rendement et la pureté du produit sont ainsi améliorés. Les solvants usuels pour le salicylate de sodium, notamment l'eau, et les alcools inférieurs,,ne conviennent donc pas car dans ceux-ci la solvolyse du sel a lieu jusqu'à un certain degré.
Il résulte que la sultane réagit en partie avec le solvant en formant des sous-produi ts qui doivent en- suite être enlevés avec difficulté. Cette difficulté est écar-
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tée en utilisant un solvant non solvoly'-iue. Pour cette ap- plication, on a constaté que la formamide de diméthyle est très efficace. Il a un pouvoir dissolvant très élevé pour les deux réactifs et, comme il ne contient pas d'hydrogène acide, il est incapable de produire la solvolyse du sel.
L'acylation du produit intermédiaire est obtenue - aisément par les méthodes usuelles. Aucune complication ne se présente pour l'acylation du sel sodique d'un sulfoester.L'a- cylation se fait doucement comme avec l'acide salicylique.
L'anhydride d'acide est le réactif préféré. On peut utiliser le chlorure d'acide dans ce cas, mais il est mains avantageux que l'anhydride correspondante car le dégagement de HCl a un effet nuisible sur le sulfonate de sodium. L'acide carboxylique correspondant lui-même peut également être utilisé, mais il n'est également pas avantageux car l'eau, formée au cours de l'acylation, tend à hydrolyser la liaison sulfoester jusqu'à un certain degré.
Certains exemples de dérivés de l'acide salicylique
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obtenus selon l'invention ont été essayés zoologiquement, en ce qui concerne leur toxicité et leur activité analgésique.
Le TM50 (taux de mortalité) est déterminé pour des rats, des
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lapins et des chiens p,ar% des =#4t;;ofies c '.t¯c i : e;:, -- i -!.-. - 1 - trant des solutions aqueuses i:1tragz.striC:ë.le".:ent. L'efficacité
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comme analgésique est mesurée pour des rats nar deux méthodes: par le temps qui s'écoule avant que l'animal essaie d'échapper à un stimulant ordinaire produit par la chaleur et agissant sur sa queue et par la. tension qui doit être appliquée à une électrode rectale pour que l'animal lance un cri. Pour ces deux métnodes, Inefficacité est établie en recherchant la dose nécessaire pour produire le même degré d'analgésie qu'une dose déterminée diacide acétylsalicylique ordinaire.
Le tableau suivant représente les résultats obtenus avec l'ester sulfopropyl acé-. tylsalicylate de sodium, préparé en acylant le produit de réaction de propane sultone et de salicylate de sodium.
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[gamma]-sulfopropyl
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<tb> TM50 <SEP> pour <SEP> des <SEP> rats <SEP> 1830 <SEP> mg/kg <SEP> 1350 <SEP> mg/kg
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On voit que le [gamma]-sulfopropyl acétylsalicylate de sodium est environ 120% plus efficace que l'acide acétyl-sali- cylique et qu'il n'est que 75% aussi toxique. Le rapport thérapeu- tique de ce produit (le rapport du TM50 par rapport à la dose thérapeutique) est donc presque deux fois plus avantageux que pour l'aspirine.
Les dérivés d'acide salicylique de ce genre ont un champ d'application très étendu. La solubilité élevée dans.l'eau permet leur administration sous forme d'une dose concentrée et, comme leurs solutions sont effectivement neutres et qu'ils ne sont pas
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précipités hors de celles-ci par des acides ou par des bases, elle les rend compatibles pour la plupart des aliments, des mé- dicaments et des fluides biologiques. Ils conviennent très bien à l'injection hypodermique.
EXEMPLE I. - Préparation du [gamma]-sulfopropyl salicylate de sodium.
On broie ensemble une mole (160 g) de salicylate de sodium sec et une mole (122 g) de propane sultone jusqu'à ce qu'on obtienne un mélange uniforme- On place ce mélange dans un flacon faiblement bouché qui est plongé dans un bain d'huile maintenu à 130-150 . La sultone fond d'abord pour former une pâte avec le salicylate de sodium. Peu après une réaction rapide a lieu par laquelle l'ensemble est transformé rapidement en une matière solide blanche uniforme non fusible. Quand la réaction a eu lieu, la masse'est refroidie et dissoute dans une quantité minimum de méthanol bouillant. Environ 5 litres du solvant sont nécessaires. La solution est filtrée rapidement par gravité si elle n'est pas parfaitement claire et elle est refroidie fortement pendant 12 heures ou plus.
Le produit se sépare sous forme de nodules verruqueux constitués par des rosettes de fines aiguilles. Il est recueilli sur un filtre, lavé avec un peu de méthanol froid et séché à environ 80 . Le produit sec est une poudre blanche comme neige, hygroscopique et très soluble dans l'eau pour donner une solution claire. Le pH de cette solution est compris entre 5 et 6. Aucune turbidité n'est produite ni par un acide, ni par une base- On obtient 230 g. En concentrant les liqueurs-mères méthanoliques jusau'à ce qu'elles aient environ un cinquième de leur volume, une récolte supplémentaire d'environ 40 g peut être obtenue. L'analyse élémentaire de cette matière correspond à l'hémihydrate du [gamma]-sulfopropyl salicylate de sodium.
L'analyse du C10H11O6SNa. 1/2 H20 donne par calcul: carbone = 41,3%; hydrogène = 4,13%; soufre = 11,0%; sodium = 7,90%;
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eau (par la méthode Fischer-Johns) = 3,1%. On trouve carbone = 41,3%; hydrogène = 4,195; soufre = 11,2%; sodium = 7,94%; eau =.3,4%.
EXEMPLE II.-- Préparation du [gamma]-sulfopropyl s - 'icylate de sodium.
On verse une mole (160 g) de salicylate de sodium sec et une mole (1.22 g) de propane sultone dans un appareil à reflux en même temps que 300 cm3 de formamide de diméthyle. Par chauffage, les deux matières se dissolvent complètement. La solution obtenue est soumise à un reflux modéré pendant 15 à 3C minutes. A la fin de cette période, le mélange de réaction est un peu refroidi et l'appareil est modifié pour permettre l'obtention de la distilla- tion du solvant sous vide.. La formamide de diméthyle est enlevée le plus possible sur un bain de vapeur ou d'eau bouillante sous la pression la plus faible que l'on puisse obtenir aisément.
La pression ne peut pas être notablement supérieure à 30 rani de mercure si le solvant doit être récupéré d'une manière efficace.
Quand on n'observe plus de distillation, le résidu sec est recris- tallisé hors de méthanol comme dans l'exemple I. Une deuxième recristallisation est conseillable dans ce cas pour enlever la dernière trace de formamide de diméthyle. Le rendement et les pro- priétés du produit sont les mêmes que ceux cités dans l'exemple I.
EXEMPLE III.- Préparation du -sulfopropyl acétylsalicylate de sodium.
On verse une mole (282 g) de [gamma]-sulfopropyl salicylate de sodium dans un appareil à reflux.. Il n'est pas nécessaire d'uti- liser un produit purifié car le produit de réaction brut, préparé comme indiqué dans l'exemple I ou II, est entièrement satisfaisant.
L'anhydride acétique (2,5 moles ou 250 cm3) est ajouté et le mélange est chauffé. La matière solide se dissout complètement avant que le point d'ébullition soit atteint. La solution, soumise à un reflux modéré pendant 15 à 30 minutes., est ensuite refroidie et le solvant est séparé aussi complètement que possible par distil-
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lation sous vide sur un bain de vapeur ou d'eau bouillante. Une seconde portion de 200 à 250 cm3 d'anhydride acétique est ajoutée et le mélange est soumis à un. reflux pendant peu de temps.
Le solvant est évaporé à nouveau aussi complètement que possible de la même manière, ce qui laisse un résidu sirupeux qui durcit, en étant laissé au repos dans le froid, pour former un gâteau cristallin. Celui-ci est dissous dans 1200-1500 cm3 d'alcool à 95% bouillant et on le filtre rapidement, à chaud et par gra- vité, s'il n'est pas parfaitement clair. Le produit se sépare de cette solution, en étant au repos pendant plusieurs heures à froid, sous la forme de minces paillettes blanches. Une deuxième recristallisation est conseillable si l'on utilise un produit intermédiaire brut préparé dans de la formamide de diméthyle.
Le gâteau final, recueilli sur le filtre, est agité soigneusement avec 1000-1500 cm3 d'un liquide organique volatil miscible à l'alcool mais qui ne dissout pas le produit, tel que l'éther ou l'acétone- Le produit est préssé, jusqu'à être séché le plus pos- sible, sur le filtre, quand ce liquide de lavage a été séparé, car l'alcool résiduel contenu dans le gâteau tend à gêner le séchage.
Les dernières traces du solvant sont enlevées par évaporation dans un four à air chaud en partant de la température ambiante et en augmentant la chaleur graduellement, à mesure que le séchage progresse, jusqu'au maximum de 70 à 80 . On obtient ainsi 250 g d'une poudre blanche comme neige. Par concentration des liqueurs- mères alcooliques jusqu'à environ 1/5ème de leur volume, on peut obtenir environ 50 g supplémentaires. Le produit est quelque peu hygroscopique et très soluble dans l'eau, il se dissout en formant une solution claire avec un pH de 5 à 6. Aucun acide ni aucune base ne donne lieu à aucune turbidité. L'analyse élémentaire de cette matière montre qu'elle correspond au 'il -sulfopropyl acétylsalicy- late de sodium.
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115'2analys#1 du 1?bI0SNa dC.j;h'; par calculs carbone l4,M'o; hydrogêne = A.,01;Po; soufre 9,8>eèi,',; sodium eé 09%. 0n trouve: carbone = ..,3%; hydrogène = A., 17% soufre = 9,73%; sodium = 7,08%.
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EXEMPLE S<- Préparation du i -sulfopropyl acétylsalicylate de sodium.
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On place une mole bzz$? g) de '!-sUlfopropyl salicy- late de sodium dans un appareil de distillation. Il n'est pas nécessaire d'utiliser un produit purifié -car le produit de réaction brut, tel qu'obtenu comme indiqué dans !-'exemple I ou II ci-dessus,est entièrement satisfaisant.
De l'anhydride acétique (5 moles ou 500 cm3) est ajouté et le mélange est graduellement amené jusqu'à ébullition* Le solvant est séparé très lentement du produit de réaction par-distillation à la pression atmosphérique en surveillant de près la température de vapeur dans la tête de l'appareil de distillation. Cette température doit être approximativement égale à 120 au début de la distillation et la vitesse à laquelle le liquide passe doit être réglée de manière telle que la température de vapeur ne dépasse pas 135 jusqu'à ce qu'au moins 50 cm3 du distillat aient été recueillis. La température dans la tête de distil- lation peut ensuite monter jusqu'à 1400 ou plus sans danger.
La distillation à la pression atmosphérique est continuée jusqu'à ce qu'environ 200 cm3 de distillat aient été recueillis en tout.
On fait le vide dans l'appareil, à ce moment, et on continue l'enlèvement du solvant, avec de la vapeur ou de l'eau bouil- lante comme source de chaleur jusau'à ce qu'on ne puisse plus obtenir d'autre distillat. Le résidu est un sirop qui durcit en refroidissant et au repos, jusqu'à former un gâteau cristal- lin dur. Celui-ci est recristallisé hors d'alcool, lavé avec de l'éther ou de l'acétone et est séché, comme décrit dans l'exem- ple III ci-dessus. Le rendement et les propriétés du produit sont les mêmes que ceux cités dans l'exemple III.
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Bien que l'invention ait été décrite à l'aide d'exemples préférés, il est bien entendu que diverses modifications et opérations supplémentaires peuvent être utilisées pour la mise en oeuvre de l'invention.
Par exemple, d'autres solvants ionisants non solvoly- tiques, tels que l'acétamide de diméthyle ou le bioxyde de soufre liquide,peuvent remplacer la formamide de diméthyle dans l'opération additionnelle de la réaction, et d'autres sultones telles que la butane sultone (la sultone de l'acide 4-oxybutane-sulfonique) ou la tolyl sultone (la sultone de l'acide alcool benzylique o-sulfonique) peuvent remplacer la propane sultone.
REVENDICATIONS l.- Procédé pour préparer un sel de métal alcalin ou al- calino-terreux d'un ester d'acide salicylique caractérisé en ce qu'on fait réagir un salicylate d'un métal alcalin ou alcalino- terreux avec une sultone alcoylée ou aralcoylée et, si on le désire on acyle la fonction hydroxylique du produit obtenu pour obtenir le dérivé acylsalicylate correspondant.