CH378886A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénothiazine - Google Patents
Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénothiazineInfo
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Description
Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénothiazine La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phéno- thiazine de formule
EMI0001.0004
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, Ri un atome d'hydrogène ou un reste mé thyle; n est égal à 2 ou 3 et m à 1, 2 ou 3, Lorsque m est égal à 2 ou: 3, les radicaux (CnH2nO) peuvent être identiques ou différents.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on condense de la méthylthio-3 phénothia- zine sur un ester réactif de formule
EMI0001.0010
ou l'un de ses sels, ou en ce que l'on condense une pipérazine de formule
EMI0001.0012
sur un ester réactif de formule<B>:
</B>
EMI0001.0014
ou en ce que l'on condense une phénothiazine de formule
EMI0001.0015
sur un ester réactif de formule X - (CnH2nO)mR2 X représentant le reste acide de l'ester réactif et R2 représentant un atome d'hydrogène, un groupe acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un groupe tétrahydropyrannyle, et en ce que, dans ce dernier cas, l'on remplace R2 par un atome d'hy drogène.
La réaction peut être effectuée avec ou sans solvant en présence ou non d'un agent de conden sation. Il est avantageux d'opérer dans un solvant du groupe des hydrocarbures aromatiques (par exemple toluène ou xylène) en présence d'un agent de con densation de préférence du groupe des métaux alca- lins et de leurs dérivés ou des amines tertiaires. On opère à la température ordinaire ou à. une tempéra- ture supérieure suivant la nature des réactifs. et éven tuellement du solvant et de l'agent de condensation.
Dans le cas où R = H il peut être préférable d'effectuer la condensation. avec le dérivé tétrahydro- pyrannylé correspondant:
EMI0001.0031
et dépyrannyler (par hydrolyse acide) le produit de réaction obtenu.
Lorsque R = acyle, il est plus indiqué d'effectuer la condensation en présence d'un agent tel qu'un métal alcalin; un amidure ou un hydrure de préfé rence à un hydroxyde ou un alcoolate.
Les dérivés de -la phénothiazine obtenus par le procédé selon l'invention possèdent une action toute particulière sur le système nerveux central en même temps qu'ils sont des déconnecteurs du système ner veux végétatif:
Plus spécialement ce sont des tran quillisants remarquables ainsi que d'excellents anti- émétiques. Sur l'ensemble des tests classiques d'acti- vité centrale (potentialisation de narcose, test du réflexe conditionné, test de Winter et Flataker), et spécialement tests d'activité antiémétique et cata- leptique,
ils possèdent une activité supérieure à celle des produits les plus actifs connus dans ce domaine.
Ces dérivés sont utilisés de préférence sous forme de bases ou de sels d'addition renfermant des anions pharmaceutiquement acceptables tels que par exem ple: chlorhydrates, phosphates, sulfates, maléates, fumarates, citrates..., mais on peut également les uti liser sous forme de sels d'ammonium quaternaire tels que iodométhylates, chlorométhylates...
Dans les exemples qui suivent, les points de fusion ont été déterminés au banc Kofler.
<I>Exemple 1</I> 10;2g de méthylthio-3 (tosyloxy-3' propyl)-10 phénothiazine en solution dans 80 cm3 de toluène anhydre sont chauffés à l'ébullition pendant 2 heures avec 6 g d'hydroxyéthylpipérazine. Après refroidis sement, la suspension cristalline est traitée par 50 cm3 d'éther et lavée plusieurs fois à l'eau. La phase organique est séparée, puis épuisée avec de l'acide sulfurique à 10 % ; l'extrait acide est alcali- nisé avec de la lessive de soude (d = 1,33).
Après extraction au chloroforme; lavage à l'eau de la solu tion chloroformique, séchage sur carbonate de potas sium anhydre et évaporation du solvant, on recueille 7,3 g de méthylthio-3 [(hydroxyéthyl 4" pipérazinyl- 1'')-3' propyl]-10 phénothiazine dont le bis méthane sulfonate, recristallisé dans l'acétone, .fond à 1630.
Le produit de cet exemple peut être- acylé comme suit .
2,0 g de méthylthio-3 [(hydroxyéthyl-4'' pipéra- zinyl-1'')-3' propyl]-10 phénothiazine, en solution dans 21 cm3 de pyridine anhydre, sont chauffés pen dant 1 h 30 à l'ébullition avec 3 cm3 d'anhydride acétique. On chasse ensuite le- solvant en excès sous pression réduite et alcalinise le résidu obtenu avec 20 cm3 d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 5 %.
Après extraction nu choroforme, séchage des extraits chloroformiques sur carbonate de potassium anhydre et distillation du solvant sous pression réduite, on obtient 1,9 g de méthylthio-3 [(acétoxyéthyl-4'' pipérazinyl-1'')-3' propyl]-10 phé- nothiazine, dont le dimaléate acide, recristallisé dans l'éthanol, fond à 180-181(). <I>Exemple 2</I> 15g de méthylthio-3 [(pipérazinyl-1'')-3' mé- thyl-2' propyl]-10 phénothiazine de P.
F. = 1050, en solution dans 15 cm3 de toluène, sont chauffés avec 7 g de carbonate de potassium sec et 6,35 g de bromoéthanol pendant 5 heures à 115e. Après refroi dissement de la masse réactionnelle, celle-ci est trai tée avec 50 cm3 de chloroforme et 30 cm3 d'eau. On décante la portion aqueuse et extrait la solution chloroformique plusieurs fois avec de l'acide chlor- hydrique dilué. Après réunion des solutions acides, on alcalinise celles-ci avec du carbonate de potas sium : la base cristallisée précipite.
On filtre, lave plusieurs fois à l'eau et sèche sous pression réduite ; on obtient 18,7 g de base cristallisée impure. Après purifications successives par recristallisation dans l'isopropanol puis dans l'acétate d'éthyle, on obtient finalement 7;75 g de méthylthio-3 [(hydroxyéthyl-4'' pipérazinyl-1'')-3' méthyl-2' propyl]-10 phénothia- zine fondant à 132o.
Le produit de départ peut être préparé par désacétylation au moyen de potasse alcoolique, de la méthylthio-3 [(acétyl-4'' pipérazinyl-1'')-3' mé- thyl-2' propyl]-10 phénothiazine de P. F. = 1480, elle-même préparée par condensation de l'(acétyl-4'- pipérazinyl-1')-3 méthyl-2 chloro-1 propane sur la méthylthio-3 phénothiazine dans le xylène à reflux en présence d'amidure de sodium.
Le produit de cet exemple peut être acylé comme suit 2 g de méthylthio-3 [(hydroxyéthyl-4'' pipérazi- nyl-1'')-3' méthyl-2' propyl]-10 phénothiazine en solution dans 20 cm3 de pyridine anhydre sont chauf fés avec 2,8 cm3 d'anhydride acétique, pendant 90 minutes à l'ébullition. Lorsque la réaction est ter minée 1e solvant est distillé sous pression réduite et le résidu est traité avec 30 cm3 de chloroforme. La solution chloroformique est lavée plusieurs fois avec une solution de bicarbonate de sodium à 10 %, puis séchée sur carbonate de potassium anhydre.
Après évaporation du chloroforme sous pression réduite on obtient 2,25 g de base huileuse brute.
Par action d'acide maléique dans l'éthanol, on obtient 2,85 g de dimaléate acide de méthylthio-3 [(acétoxyéthyl-4'' pipérazinyl-1'')-3' méthyl-2' pro- pyl]-10 phénothiazine fondant à 186o. <I>Exemple 3</I> 6 g de méthylthio-3 [(pipérazinyl-1'')-3' méthyl- 2' propyl]-10 phénothiazine en solution dans 6 cm3 de toluène sont chauffés avec 2,8 g de carbonate de potassium anhydre et 2,5 g d'hydroxyéthoxy- chloréthane, pendant 8 heures à 1150.
Après refroidissement, le mélange réactionnel est traité avec 30 cm3 de chloroforme et 30 cm3 d'eau. On décante la portion aqueuse et extrait plusieurs fois la solution chloroformique, avec de l'acide chlorhydrique dilué. Les solutions acides réunies sont alcalinisées avec une solution de carbonate de so- dium à 10 % et les produits basiques sont extraits au chloroforme.
On lave les solutions chloroformi- ques réunies avec de l'eau et les sèche sur carbo nate de potassium anhydre. Après évaporation du chloroforme sous pression réduite; on isole 6 g de base impure qui est recristallisée dans le mélange isopropanol-heptane normal. On obtient finalement 4 g de méthylthio-3 [(hydroxyéthoxyéthyl-4'' pipéra- zinyl-1'')-3' méthyl-2' propyl]-10 phénothiazine fon dant à 84-85e.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation des dérivés de la phéno- thiazine de formule EMI0003.0010 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant au plus 4 "atomes de carbone, R1 un atome d'hydrogène ou un reste méthyle,<I>n</I> est égal à 2 ou 3 et<I>m à</I> 1, 2 ou 3, carac térisé en ce que l'on condense de la méthylthio-3 phénothiazine sur un ester réactif de formule EMI0003.0011 ou l'un de ses sels, ou en ce que l'on condense une pipérazine de formule EMI0003.0012 sur un ester réactif de formule EMI0003.0014 ou en ce que l'on condense, une phénothiazine de formule EMI0003.0015 sur un ester réactif de formule X _ (CnH2nO)mR2 X représentant le reste acide de l'ester réactif et R2 représentant un atome d'hydrogène, un groupe acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un groupe tétrahydropyrannyle, et en ce que; dans ce dernier cas, l'on remplace R2 par un atome d'hy drogène.SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication; caractérisé en ce que l'on fait supplémentairement réagir un dérivé de la phénothiazine, dans la formule duquel R repré sente un atome d'hydrogène; avec un composé capa ble de substituer à cet atome d'hydrogène un groupe acyle renfermant nu plus 4 atomes- de carbone.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR728471 | 1956-12-27 | ||
| FR730773 | 1957-01-31 | ||
| FR731471 | 1957-02-11 | ||
| FR731743 | 1957-02-14 | ||
| FR734099 | 1957-03-15 | ||
| FR737286 | 1957-04-26 | ||
| FR743682 | 1957-07-19 | ||
| FR752606A FR72528E (fr) | 1956-12-27 | 1957-11-28 | Nouveaux dérivés de al phénothiazine substitués à l'azote par une chaîne comportant un radical pipérazine et leur préparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH378886A true CH378886A (fr) | 1964-06-30 |
Family
ID=27571034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH5479458A CH378886A (fr) | 1956-12-27 | 1958-01-17 | Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénothiazine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH378886A (fr) |
-
1958
- 1958-01-17 CH CH5479458A patent/CH378886A/fr unknown
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