CH345651A - Procédé pour la préparation de nouvelles amines dérivées de la phénothiazine - Google Patents

Description

  Procédé pour la préparation de nouvelles amines dérivées de la     phénothiazine       La. présente invention a pour objet un     procédé    pour la préparation de nouvelles amines     racémiques    et       optiquement    actives, dérivées de la     phénothiazine,    de     formule     
EMI0001.0007     
    Dans la     formule    ci-dessus et dans les formules suivantes, Y     représente    un radical alcoyle ou     alcoyloxy     comportant au plus 4 atomes de carbone,     Rl    un radical méthyle ou éthyle et     -N(R)

  2    un     radical        dialcoyl-          amino    dont les restes alcoyles     comportent    chacun dei 2 à 8 atomes de carbone, ou un radical     hétérocyclique,     tel que     pyrrolidino,        pipéridino    ou     morpholino.     



  Le     procédé    selon l'invention est     caractérisé    en     ce    que l'on fait réagir un composé de formule     HN(R)2    avec  une     phénothiazine    de formule  
EMI0001.0026     
    dans laquelle X représente un reste d'ester réactif, tel qu'un atome d'halogène ou reste     d'ester        sulfurique    ou       sulfonique.     



  La réaction. peut être     effectuée        avec    ou sans solvant, en     présence    ou non, d'agent de     condensation    appar  tenant au     groupe    des métaux alcalins et de leurs     dérivés,    par exemple hydroxydes,     hydrures,,        amidures    ou       alcoolates,    et plus     particulièrement        hydroxyde    ou     amidure    de sodium.  



  Les     amines    obtenues au moyen du procédé selon     l'invention    sont douées de propriétés pharmacodyna  miques précieuses.. Elles ont en particulier une     action        remarquable    sur les spasmes,     rigidités    et contractu-           res        d'origines    diverses.

   Cette     action    peut     être        mise     en     évidence    au laboratoire par     l'abolition    du réflexe       chimique    de la     grenouille    spinale     (Gautrelet,    Techni  que     physiologique,    p.

   387, Masson     ed.,    Paris (1932))  ou par la     réduc'don    de la     sommation    algébrique  réflexe des extenseurs et des     fléchisseurs    ou tonus de  posture chez le     lapin.        (Gautrelet,        loc.        cit.    p. 3l5). A  cet égard, un composé     particulièrement        actif    est       l'éthyl-3-(diméthylamino-3'-butyl)-10-phénothiazine.     



  Ces nouvelles     amines    possèdent également des  propriétés     freinatrices    hypophysaires très intéressan  tes que l'on peut     mettre    en évidence,     pàr    exemple,  par l'action antagoniste     sur    la     croissance    des ovaires  du rat sous     l'influence    de     l'hormone        gonadotrope     (Bure,     Biologische        Auswertungsmethode,    p. 137,       Julius        Springer        ed.,    Berlin 1937).

   A cet égard, un  composé     particulièrement    actif est, par exemple, la       méthyl    -     3-(diméthylamino-3'-butyl)-10-phénothiazine.          Lesdites    amines peuvent également trouver emploi       comme        potentialisateurs    des anesthésiques et des  analgésiques, comme antichoc,     antiémétiques,        s6da-          tifs,        hypothermisants,        anti-inflammatoires    et     antihis-          taminiques.     



  Les bases     répondant    à la     formule    1 peuvent être  converties en sels; dérivés     ammonium    quaternaire et       composés,        d'addition    avec les     halogéno-8-xanthines.          Comme    ces produits sont destinés à des emplois     thé-          rapeutiques,    ils ne doivent     naturellement    pas     conte-          nir    de     groupements    toxiques.

   Comme exemples de  sels non toxiques, on peut citer les chlorhydrates,  phosphates, nitrates,     sulfates,        maléates,        fumarates,          tartrates:,        oxalates,    méthane     sulfonates    et     éthane        di-          sulfonates.        Comme    exemples de dérivés d'ammonium       quaternaire        thérapeutiquement    acceptables, on peut  citer les     chloro-,        bromo-    et     iodométhylates,

      les       chloro-,    brome- et     iodoéthylates,    les     chloro-    et       bromobenzylates,    et les     chloro-    et     bromoallylates.          Enfin,        comme    exemples de sels     d'halogéno-8        xanthi-          nes,    on peut     citer    les     chloro-8        théophyllinates    et       bromo-8        théophyllin.ates.     



  Dans     les    exemples suivants, les points de fusion  ont été déterminés au banc     Kofler.    Toutes les tem  pératures sont indiquées en degrés centigrades:.    <I>Exemple 1</I>    On chauffe à 1500 C pendant 5 heures     1/2    dans  un, autoclave en     acier        inoxydable,    17,4 g de     méthyl-          3-(chloro-3'-butyl)-10-phénothiazine    avec 17,9g de       diméthylamine    en, solution dans 100     cm-3        d'alcool          éthylique.    Après     refroidissement,

      on évapore à sec  en     chauffant    au     bain-marie.    On ajoute au résidu       100cm3    d'eau et 10     cm3    de soude (d = 1,33). On  extrait la base avec 2 fois 100     cm.3    d'éther. Les solu  tions éthérées     réunies    sont     épuisées    avec 2 fois  50     cm3    d'acide     chlorhydrique    N.

   Les solutions chlor  hydriques sont lavées avec 50     cm3    d'éther     puis,        trai-          tées        par    de la soude<B>(</B>d = 1,3.3) jusqu'à     alcalinité    à  la     phénolphtaléine.        On    extrait avec 2 fois 50     em3     d'éther,     sèche    les solutions éthérées réunies sur du       sulfate    de sodium et évapore le solvant.

   Le résidu    pesant 13 g est distillé sous vide et l'on recueille  9,2g de     méthyl-3-(dim6thylamino-3'-butyl)-10-phé-          nothiazine        (Ebo,2,    = 195 -     200,1).    Le chlorhydrate de  cette base, obtenu par action de gaz chlorhydrique  sur la base en solution dans l'acétone, fond à 198   200o.  



  La     méthyl    - 3 -     (chloro        -3'-butyl)-10-phénothiazine     est obtenue par action du     chlorure    de     thionyle    dans  le benzène en présence de     pyridine,    sur la     méthyl-3-          (hydroxy-3'-butyl)-10-ph6notlùazine        (Ebo,,    = 200  2060) obtenue elle-même par action du     chloro-1-          tétrahydropyrannyloxy-3-butane        (Eb2    = 79 - 810  sur la     méthyl-3-phénothiazine,    dans le xylène,

   en       présence        d'amidure    de sodium, le dérivé     pyrannylé     obtenu étant hydrolysé par l'acide chlorhydrique  dilué.  



  Le     chloro-1-tétrahydropyrannyloxy-3-butane    est  préparé par action du     dihydropyranne    sur le     chloro-          1-butanol-3.       <I>Exemple 2</I>    En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir  de 18,2g     d'éthyl-    3 -     (chloro-        3'-butyl)-10-ph6nothia-          zine    et de 17,9 g de     diméthylamine    en solution dans  100     cms        d'alcool    éthylique, on obtient 10,05 g       d'éthyl-3    -     (diméthylamino-3'-butyl)

  -10-phén.othiazine          (Ebo,3    = 195 -     200o).    Le     chlorhydrate    de cette base,  obtenu par action de gaz chlorhydrique en     solution     dans l'éther sur la base en solution dans l'acétate       d'éthyle,    fond vers 138 - 1410.     L'iodométhylate,    ob  tenu par action de l'iodure de méthyle sur la base  dans, l'acétone, fond vers 169 - 170e.  



       L'éthyl-    3 -     (chloro-        3'-butyl)-10-phénothiazine    est  préparée par analogie avec la     méthyl-3-(chloro-3'-          butyl)-10-phénothiazin.e    (exemple 1).

      <I>Exemple 3</I>    En opérant     comme    à l'exemple 1, mais à     partir     de 17 g     d'éthyl-3-(chloro-3'-pentyl)-10-phénothiazine     et de 17,9 g de     diméthylamine    en solution dans  100     cm3    d'alcool éthylique, on obtient 6,03 g     d'éthyl-          3-(dim6thylamino-3'-pentyl)-10-phénothiazine        (Ebo,,#     = 195 - 2050. Le chlorhydrate de cette     base    obtenu  par     action.    de gaz chlorhydrique en solution dans  l'éther sur     la    base dans     l'acétate    d'éthyle fond à 128   130o.  



       L'éthyl-3-(chloro.3'-pentyl)-10-phénothiazine    est  obtenue par action du     chlorure    de     thionyle,    dans le  benzène, en présence de     pyridine,    sur     l'éthyl-3-(hy-          droxy-3'-pentyl)-10-phénothiazine        (Ebo,3    = 215   2250), laquelle est obtenue par action du     chloro-l-          t6trahydropyra.nnyloxy-3        -pentane        (Eb2   <I>=</I> 86 - 880)  sur     l'éthyl-3-phénothiazine    dans le     xylène,    en,

   pré  sence     d'amidure    de sodium, le dérivé     pyrannylé    ob  tenu     étant    hydrolysé par     l'acide    chlorhydrique dilué.  



  Le     chloro-1-tétrahydropyrannyloxy-3-pentane    est  préparé par     action    du     dihydropyranne    sur le     chloro-          1-pentanol-3.  

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé pour la préparation d'amines racémiques et o@ptiquement actives dérivées de la phénothiazine, de formule EMI0003.0004 dans laquelle Y représente un radical alcoyle ou alcoyloxy comportant au plus 4 atomes de carbone, RI un radical méthyle ou éthyle et -N(R)z un radical dialcoylamino, dont les restes alcoyles comportent chacun de 2 à 8 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique,

   caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule: HN(R)2 sur une phénothiazine de formule EMI0003.0016 dans laquelle X représente un reste d'ester réactif.