CH380135A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénothiazine - Google Patents
Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénothiazineInfo
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Description
Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénothiazine La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénothiazine représentés par la formule suivante:
EMI0001.0000
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, RI un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et X un radical méthanesulfonyle ou diméthylsulfamido.
Le procédé selon l'invention, est caractérisé en ce que l'on condense: a) une phénothiazine de formule:
EMI0001.0001
sur un ester réactif de formule<B>:</B>
EMI0001.0002
ou en ce que l'on condense un ester réactif de formule<B>:</B>
EMI0001.0003
sur une pipérazine de formule :
EMI0002.0000
ou en ce que l'on condense une phénothiazine de formule<B>:</B>
EMI0002.0001
sur un ester réactif de formule<B>:</B> Y-CH2-CH2-O-CH2-CH2OR2 Y représentant le reste acide<B>de</B> rester réactif et R. représentant un atome d'hydrogène, un radical acé tyle ou un radical tétrahydropyrannyle, et en ce que, dans ce dernier cas, l'on remplace R., par un atome d'hydrogène.
Ce procédé est de préférence effectué au sein d'un diluant organique inerte dans les conditions opé ratoires, tel qu'un hydrocarbure aromatique, de pré férence benzène, toluène, xylène, en présence d'un agent de condensation du groupe des métaux alcalins et de leurs dérivés ou des amines tertiaires.
On opère<B>à</B> la température ordinaire ou<B>à</B> une température supérieure suivant la nature des réactifs et éventuellement du solvant et de ragent de conden sation.
Lorsque R représente un atome d'hydrogène, il peut être avantageux de protéger la fonction alcool en opérant sur le dérivé tétrahydropyrannylé corres pondant. En fin de réaction on libère la fonction al cool, par exemple par hydrolyse.
Les nouveaux dérivés de la phénothiazine obtenus par le procédé selon l'invention possèdent d'intéres santes propriétés pharmacodynamiques ; ils sont en particulier très actifs comme sédatifs, antiémétiques et antihistaminiques.
Pour l'emploi thérapeutique, les nouveaux dérivés peuvent être utilisés sous forme de base ou de sels d'addition avec des acides thérapeutiquement accep tables, tels que chlorhydrates, sulfates, maléates, fu- marates, tartrates, oxalates, méthanesulfonates, étha- nedisulfonates.
Dans les exemples qui suivent, les points de fusion ont été déterminés au banc Kofler.
<I>Exemple<B>1</B></I> On chauffe pendant<B>6</B> heures<B>à</B> reflux une solu tion de 6 g de diméthylsulfamido-3 [(pipérazinyl-l")- 3' propyl]-10 phénothiazine, 2,6g de chloroéthoxy- éthanol et 2,11 g de triéthylamine dans 10 cm3 de xylène anhydre.
Après refroidissement, on épuise la masse réac tionnelle avec 65 cm3 d'acide sulfurique normal. On alcalinise la phase aqueuse sulfurique avec 20 cm3 <B>de</B> solution aqueuse saturée<B>de</B> carbonate de potas sium, on extrait la base libérée avec du chloroforme, on sèche la solution chloroformique sur carbonate de potassium anhydre et on l'évapore à sec au bain- marie.
On dissout le résidu huileux, pesant<B>7 g</B> dans 100 ce du mélange benzène-acétate d'éthyle (7 : 3) ; on filtre la solution sur une colonne de<B>100 g</B> d'alu mine pour chromatographie et on élue successivement avec 700 cm3 du même mélange, 500 cm3 d'acétate d'éthyle et 300 cm3 du mélange acétate d'éthyle-mé thanol (20 : 1). Après concentration à sec des diffé rents éluats, on obtient au total 5,6 g de base purifiée que l'on transforme en dichlorhydrate dans l'éthanol.
Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 3,3 g de dichlorhydrate de diméthylsulfamido-3 [(hydroxy- éthoxyéthyl-4" pipérazinyl-1")-3' propyl]-10 phéno- thiazine, poudre cristalline jaune pâle fondant avec décomposition vers 2100.
La diméthylsulfamido-3 [(pipérazinyl-1")-3' pro- pyl]-10 phénothiazine (P.F. 13211) est obtenue par hydrolyse de la diméthylsulfamido-3 [(acétyl-4" pipé- razinyl-1")-3' propyl]-10-phénothiazine au moyen d'acide chlorhydrique 2<B>N</B> pendant<B>10</B> heures<B>à</B> re flux ; ce dérivé acétylé (oxalate acide, P.F. 190-193-) est lui-même obtenu par condensation de l'acétyl-1 (chloro-3' propyl)-4 pipérazine sur la diméthylsulfa- mido-3 phénothiazine dans le toluène à reflux, en utilisant comme agent de condensation le tertiobuty- late de sodium.
<I>Exemple 2</I> On chauffe pendant<B>6</B> heures<B>à</B> reflux une solu tion de 6 g de méthanesulfonyl-3 [(pipérazinyl-1")-3' propyl]-10 phénothiazine, 2,75 g de chloroéthoxy- éthanol et 2,25 g de triéthylamine dans 13 cm3 de xylène anhydre.
Après refroidissement, on dilue la masse réaction nelle avec 80 cm3 de benzène et on épuise avec 80 cm3 d'eau en 3 fois. On épuise ensuite la phase organique avec 40 cm' d'acide chlorhydrique normal<B>;</B> on alcalinise la phase aqueuse chlorhydrique avec 5 cm3 de lessive de soude (d = 1,33), on extrait la base libérée avec du benzène, on sèche la solution benzénique sur carbonate de potassium anhydre et on l'évapore<B>à</B> sec au bain-marie. On obtient ainsi 4,6 g de base brute que l'on transforme en dimaléate acide dans l'éthanol.
Après recristallisation dans l'éthanol on obtient 3,3 g de dimaléate acide de mé- thanesulfonyl-3 [(hydroxyéthoxyéthyl-4" pipérazinyl- 1")-3' propyl]-10 phénothiazine, poudre cristalline jaune pâle fondant<B>à</B> 151-153".
La méthanesulfonyl-3 [(pipérazinyl-1")-3' pro- pyl]-10 phénothiazine de départ (diméthanesulfonate, P.F. 226-2280) est préparée par hydrolyse de la mé- thanesulfonyl-3 [(acétyl-4" pipérazinyl-1")-3' pro- pyl]-10 phénothiazine au moyen d'acide chlorhydri que 4<B>N</B> pendant<B>10</B> heures<B>à</B> reflux<B>;
</B> ce dérivé acé- tylé est obtenu par décarboxylation entre<B>1700</B> et 2200 sous une pression de<B>1</B> mm de mercure du (méthane- sulfonyl-3" phénothiazinyl-10") carboxylate d'(acé- tyl-4' pipérazinyl-l')-3 propyle (P.F. 1350 environ), lui-même obtenu par condensation du chlorure de l'acide (méthanesulfonyl-3 phénothiazinyl-10) carbo xylique (P.F. 2000) sur l'acétyl-1 (hydroxy-3' pro- pyl)-4 pipérazine.
<I>Exemple<B>3</B></I> 6g de diméthylsulfamido-3 [(pipérazinyl-1")-3' méthyl-2' propyl]-10 phénothiazine (P.F. = 1490) en solution dans 6 cm3 de toluène, sont chauffés avec <B>2,4g de</B> carbonate de potassium sec et<B>2,2g</B> de chloroéthoxyéthanol pendant 5 heures à 1150.
Lorsque la réaction est terminée, le mélange réac tionnel est refroidi puis traité avec 25 cm3 de chloro forme et 25 cm3 d'eau. Après décantation de la por tion aqueuse, la solution chloroformique est lavée plusieurs fois avec de l'acide sulfurique dilué. On réu nit les portions acides et alcalinise avec une solution de carbonate de sodium<B>à 10%</B> puis extrait les pro duits basiques plusieurs fois au chloroforme. Après lavage à l'eau de la solution chloroformique, celle-ci est séchée sur carbonate de potassium anhydre<B>;</B> le solvant est ensuite distillé sous pression réduite, et on obtient<B>7,5 g</B> de base résineuse brute.
La purification de cette base est effectuée succes sivement par formation du dichlorhydrate au sein de l'acétone anhydre puis après décomposition de ce sel au moyen d'une solution aqueuse de carbonate de sodium, extraction au chloroforme et évaporation du solvant sous pression réduite, la base obtenue est transformée en dioxalate acide au sein du méthanol. Après recristallisation du sel formé dans le méthanol, on obtient finalement 4,9 g de dioxalate acide de di- méthylsulfamido-3 [(hydroxyéthoxyéthyl-4" pipérazi- nyl-1")-3' méthyl-2' propyl] - 10 phénothiazine fondant <B>à</B> 179-180().
<I>Exemple 4</I> 6 g de méthanesulfonyl-3 [(pipérazinyl-1")-3' mé- thyl-2' propyl]-10 phénothiazine (P.F. = 182-1830) en solution dans<B>6</B> =3 de toluène, sont chauffés avec <B>2,6 g</B> de carbonate de potassium sec et<B>2,32 g de</B> chloroéthoxyéthanol, pendant 8 heures à 115o.
Lorsque, la réaction est terminée, le mélange réac tionnel est refroidi puis traité avec 50 cm3 de chloro forme et 25 cm3 d'eau. Après décantation de la por- tion aqueuse, la solution chloroformique est extraite plusieurs fois avec de l'acide chlorhydrique dilué. On réunit les portions acides et les alcalinise avec une solution de, carbonate de sodium<B>à 10%,</B> puis extrait les produits basiques plusieurs fois au chloroforme. Après lavage à l'eau de la solution chloroformique, celle-ci est séchée sur carbonate de potassium anhydre; le solvant est ensuite distillé sous pression réduite et on obtient<B>6,7 g</B> de base cristallisée impure.
Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient finalement 6 g de méthanesulfonyl-3 [(hy- droxyéthoxyéthyl-4" pipérazinyl-1")-3' méthyl-2' pro- pyl]-10 phénothiazine fondant à 125o.
On décrit ci-dessous comment les dérivés de la phénothiazine obtenus par le procédé selon l'inven tion peuvent être acylés : On dissout 0,4 g de méthanesulfonyl-3 [(hydroxy- éthoxyéthyl-4" pipérazinyl-1")-3' propyl]-10 phéno- thiazine, préparée comme décrit dans l'exemple 2, dans 4 cm3 de pyridine. On ajoute 0,5 cm3 d'anhy dride acétique et on chauffe<B>à</B> reflux 2 heures. On concentre sous vide puis on reprend avec 15 cm3 de chloroforme. On lave avec 10 cm3 de solution aqueuse<B>à 10%</B> de bicarbonate de sodium puis avec 10 cm3 d'eau. On sèche sur sulfate de sodium, chasse le solvant et sèche sous vide.
On reprend le résidu dissous dans 5 cm3 d'éthanol avec une solution de 0,2 g d'acide maléique dans 3 cm3 d'éthanol. On ob tient 0,3 g de dimaléate acide de méthanesulfonyl-3 [(acétoxyéthoxyéthyl-4" pipérazinyl-1")-3' propyl]-10 phénothiazine, fondant à 1360.
On dissout 0,4 g de diméthylsulfamido-3 [(hy- droxyéthoxyéthyl-4" pipérazinyl-1")-3' propyl]-10 phénothiazine, préparée comme décrit dans l'exemple 1, dans 4 cm3 de pyridine. On ajoute 0,5 cm' d'anhy dride acétique et on chauffe<B>à</B> reflux pendant deux heures. On concentre sous vide puis on reprend avec 15 cm3 de chloroforme. On lave avec 10 cm3 de so lution aqueuse<B>à 10 %</B> de bicarbonate de sodium puis avec 10 cm3 d'eau. On sèche sur sulfate de sodium, chasse le solvant et sèche sous vide. On reprend le résidu dissous dans 5 cm3 d'éthanol avec une solution de 0,2 g d'acide maléique dans 3 cm3 d'éthanol.
On obtient 0,5 g de dimaléate acide de diméthylsulfamido-3 [(acétoxyéthoxyéthyl-4" pipéra- zinyl-1")-3 propyl]-10 phénothiazine fondant à 168o.
Claims (1)
- <B>REVENDICATION</B> Procédé de préparation des dérivés de la phénothiazine de formule: EMI0003.0025 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, RI un atome & hydrogène ou un radi- cal méthyle et X un radical méthanesulfonyle ou diméthylsulfamido, caractérisé en ce que l'on condense une phénothiazine de formule: EMI0004.0000 sur un ester réactif<B>de</B> formule<B>-</B> EMI0004.0001 ou en ce que l'on condense un ester réactif de formule<B>:</B> EMI0004.0002 sur une pipérazine de formule.EMI0004.0003 ou en ce que l'on condense une phénothiazine de for mule<B>:</B> EMI0004.0004 sur un ester réactif de formule<B>:</B> Y-CH2-CH2-O-CH2-CH2OR2 Y représntant le reste acide de l'ester réactif et R, représentant un atome d'hydrogène, un radical acé tyle ou un radical tétrahydropyrannyle, et en ce que, dans ce dernier cas, l'on remplac R2 par un atome d'hydrogène. SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait supplémentairement réagir un dérivé de la phénothiazine dans la formule duquel R représente un atome d'hydrogène, avec un agent d'acétylation.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR728471 | 1956-12-27 | ||
| FR731471 | 1957-02-11 | ||
| FR731743 | 1957-02-14 | ||
| FR734099 | 1957-03-15 | ||
| FR737286 | 1957-04-26 | ||
| FR743682 | 1957-07-19 | ||
| FR752606A FR72528E (fr) | 1956-12-27 | 1957-11-28 | Nouveaux dérivés de al phénothiazine substitués à l'azote par une chaîne comportant un radical pipérazine et leur préparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH380135A true CH380135A (fr) | 1964-07-31 |
Family
ID=27562342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH5583858A CH380135A (fr) | 1956-12-27 | 1958-02-13 | Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénothiazine |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH380135A (fr) |
| FR (1) | FR72528E (fr) |
-
1957
- 1957-11-28 FR FR752606A patent/FR72528E/fr not_active Expired
-
1958
- 1958-02-13 CH CH5583858A patent/CH380135A/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR72528E (fr) | 1960-04-14 |
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