CH380136A - Procédé de préparation d'esters basiques de la phénothiazine - Google Patents

Description

  Procédé de     préparation    d'esters basiques de la     phénothiazine       La présente invention a pour objet un procédé  de préparation de nouveaux esters basiques     alcoyl-          thioalcoyle    de l'acide     phénothiazine-10-carboxylique,     de formule générale  
EMI0001.0006     
    dans laquelle R représente un radical alcoyle infé  rieur. Ces composés forment des sels d'addition  d'acide avec des acides inorganiques et organiques,  ainsi que des     sels    d'ammonium     quaternaire    avec des  halogénures d'alcoyle inférieurs.  



  Parmi les acides inorganiques qui     conviennent    à  cet effet, on peut mentionner par exemple les hydr  acides     halogénés    tels que les acides chlorhydrique,  bromhydrique et     iodhydrique,    ainsi que les acides       sulfurique    et nitrique. L'acide     fluorhydrique    est indé  sirable en raison de sa toxicité.

   Parmi les acides  organiques convenables, on peut citer les acides gras  inférieurs tels que les acides acétique,     propionique     et butyrique, des diacides tels que les acides     maloni-          que    et succinique, des acides     hydroxylés    tels que les  acides malique et citrique, et des acides non saturés  comme l'acide maléique.     bes    halogénures d'alcoyle  appropriés sont par exemple le bromure de méthyle  et l'iodure d'éthyle.  



  En vue de son emploi comme agent bactério  statique, la substance active est généralement asso  ciée à un     support    convenable, qui peut comprendre  des gommes végétales ou synthétiques, du sucre, de    l'amidon, du     stéarate    de magnésium et des     aromes,     pour former des tablettes à     mastiquer.     



  Les sels d'addition d'acide et les sels d'ammo  nium quaternaire sont, de même que les bases     libres,          pharmacologiquement    actifs. Les composés préférés  sont le     phénothiazine-10-carboxylate    de     2'-(diméthyl-          aminoéthylthio)éthyle,    le     phénothiazine-10-carboxy-          late    de     2'-(diéthylaminoéthylthio)éthyle,    et le     phéno-          thiazine-10-carboxylate    de     2'-(diisopropylamina-          éthylthio)éthyle.    Les sels préférés sont les     maléates,

       les citrates, et les     métho-bromures.     



  Pour préparer ces nouveaux esters basiques, on  peut faire réagir un halogénure d'acide     phéno-          thiazine-10-carboxylique    avec un     éthylthioéthanol    à  substituant basique. Cette réaction s'effectue aisé  ment en mettant les réactifs en présence dans un di  luant et en chauffant le mélange réactionnel à tempé  rature élevée, par exemple de 90 à 1100 C envi  ron.

   Un     diluant    préféré est la     pyridine.    Après re  froidissement, l'ester basique peut être     libéré    par  addition d'une base telle qu'un hydroxyde de métal  alcalin, par exemple de l'hydroxyde de sodium ou  de l'hydroxyde de potassium, au mélange réactionnel  préalablement dilué     par    addition d'eau à une tem  pérature suffisamment basse pour éviter une hydro  lyse,     ordinairement    à 320 C environ. L'ester basique  est alors facilement isolé par extraction du mélange  réactionnel au moyen d'un solvant organique, suivie  de lavage à l'eau et évaporation du solvant.

   Comme       solvant    approprié, on peut citer l'éther, le benzène  et les hydrocarbures chlorés, par exemple le chloro  forme et le tétrachlorure de carbone.  



  Les sels d'addition d'acide des esters basiques  sont     facilement    préparés par     addition    d'un léger  excès de l'acide dont le sel est désiré à une solution  de     l'esther    basique     libre    dans un solvant tel que      l'éther. Les sels d'ammonium quaternaire sont pré  parés de façon analogue par addition à une solution  de la base libre dans un solvant organique, d'une  solution d'un halogénure d'alcoyle dans un solvant  miscible audit solvant organique. Parmi les solvants  appropriés, on peut citer l'éther, l'acétone et la     mé-          thyléthylcétone.     



  Les nouveaux composés sont doués d'activité  antibactérienne envers des bactéries     gram-positives     et     gram-négatives.    En tant qu'agents bactériostati  ques, ils sont de deux à quatre fois plus actifs contre  un groupe représentatif de bactéries gram-positives  et gram-négatives que les composés oxygénés cor  respondants.  



  A titre d'exemple typique, on donne ci-dessous  les concentrations inhibitrices     minimums    du sel  d'acide maléique du     phénothiazine-10-carboxylate    de       2'-(diméthylaminoéthylthio)éthyle,    l'un des nouveaux  composés, lorsqu'il est     utilisé    comme agent bactério  statique contre une série représentative de bactéries:

           Staphylococcus        pyogenes    3200  (Sensible à la pénicilline)       Staphylococcus        pyogenes    3200  (Résistant à la pénicilline)       Sarcina        Lutea        >6400          Streptococcus        faecalis        >6400          Aerobacter        aerogenes    1600       Pseudomonas        aeruginosa    3200  Proteus     vulgaris    1600    Ces concentrations inhibitrices     minimums    sont les  concentrations 

  nécessaires pour une inhibition com  plète de la croissance, exprimées en nombre de par  ties de solution nutritive par     partie    de la substance  essayée.  



  A titre de comparaison, les concentrations     Mhi-          bitrices    minimums contre les mêmes bactéries du  chlorhydrate de     phénothiazine-10-carboxylate    de       2'-(diméthylaminoéthoxy)éthyle,    se sont montrées  être les suivantes         Staphylococcus        pyogenes    1600  (Sensible à la     pénicilline)          Staphylococcus        pyogenes    1600       (Résistant    à la pénicilline)

         Sarcina        Lutea    3200       Streptococcus        faecalis    3200       Aerobacter        aerogenes    800       Pseudomonas        aeruginosa    800  Proteus     vulgaris    800    Ces résultats montrent que les composés sulfurés  du procédé selon l'invention sont de deux à quatre  fois plus actifs comme agents bactériostatiques que  les composés oxygénés analogues.

      <I>Exemple 1</I>    On ajoute goutte à goutte en agitant une solu  tion de 17,7 g (0,1 mole) de     (i-diéthylaminoéthylthio-          éthanol    dans 50 ml de     pyridine    à une suspension de  26,1 g (0,1 mole) de chlorure d'acide phénothiazine-    10 carboxylique dans 50 ml de     pyridine    sèche. L'ad  dition se fait en environ 20 minutes, en maintenant  le mélange réactionnel approximativement à la tem  pérature ordinaire grâce à une réfrigération externe.  



  On élève ensuite la température à     900C    par  chauffage, au cours de 30 minutes. On maintient le  mélange à cette température en poursuivant le chauf  fage pendant encore 45 minutes. On refroidit la solu  tion et on la coule sur 400 ml d'eau glacée. On  libère l'ester basique, qui est le     phénothiazine-10          carboxylate    de     2'-(diéthylaminoéthylthio)éthyle,    par  addition d'une solution d'hydroxyde de sodium. On  extrait le composé à l'éther et on le débarrasse de  la     pyridine    par extractions répétées à l'eau. Après  avoir chassé le solvant par évaporation, on obtient  l'ester basique sous forme d'un produit huileux  sombre.  



  On dissout une certaine quantité du     phénothi-          azine-10        carboxylate    de     2'-(diéthylaminoéthylthio)     éthyle dans de l'éther et on le traite par un poids  égal d'acide citrique dissous dans de l'acétone. On  forme ainsi le sel d'acide citrique du     phénothiazine-          10        carboxylate    de     2'-(diéthylaminoéthylthio)éthyle     qui fond à     99-101a    C     (déc.)    après recristallisation  dans de l'acétone.  



  L'analyse confirme la formule     bruteC@;H.3@N_@O,@S.,     du citrate.    Théorie: C = 54,53 ; H = 5,76 ; S = 10,78  Trouvé : C = 55,17 ; H = 5,93 ; S = 10,98    On     traite    une autre quantité de l'ester     basique     dissous dans de l'éther par du bromure de méthyle.  On obtient ainsi le     méthobromure    de     phénothiazine-          10        carboxylate    de     2'-(diéthylaminoéthylthio)éthyle        9o     qui fond à 155-160 C     (déc.)    après recristallisation  dans un mélange     éthanol-éther.     



       L'analyse        confirme        la        formule        brute        CZZH,,        .)N,Oz          S,Br    du     méthobromure.       Théorie : Br = 16,06 ; S = 12,89  Trouvé : Br = 15,89 ; S = 12,50    <I>Exemple 2</I>    On traite une autre quantité de l'ester basique  chlorure d'acide     phénothiazine-10-carboxylique    dans  de la     pyridine,    par une solution de 16,4 g (0,1 mole)  de     (3-diméthylaminoéthylthioéthanol    dans la     pyridine,     en procédant comme décrit à l'exemple 1.

   Après  chauffage, refroidissement, addition de solution  d'hydroxyde de sodium, extraction de l'ester basique  à l'éther suivie de lavage et d'évaporation du sol  vant, comme à l'exemple 1, on obtient 44 g d'une  huile lourde de couleur sombre. On chromatographie  ce produit sur de l'alumine à partir d'une solution  dans un mélange à 45 % de     benzène    dans de       l'hexane,    et on obtient l'ester brut que l'on     purifie     encore par addition d'acide chlorhydrique dilué,  extraction au benzène et libération de l'ester basique  par addition d'ammoniaque.

   Par extraction de la  couche aqueuse à l'éther et     élimination    du solvant,  on obtient 9,5 g de     phénothiazine-10-carboxylate    de           2'-(diméthylaminoéthylthio)éthyle    sous forme d'un  produit huileux.  



  On ajoute un excès d'acide     rnaléique    à une solu  tion éthérée de l'ester     basique    pour former le sel  d'acide maléique du     phénothiazine-10-carboxylate     de     2'-(diméthylaminoéthylthio)éthyle.    Ce produit  forme des cristaux blancs fondant à 106-109  C  après recristallisation dans un mélange éthanol-éther.  



  L'analyse confirme la formule brute     G3HzAOGS.,     du     maléate.       Théorie:<B>C=56,32;</B>     H=5,34;   <B>N=5,71</B>  Trouvé:<B>C=56,43; H=5,55; N=5,66</B>    <I>Exemple 3</I>    On dissout 99,5 g (0,5 mole) de chlorhydrate de  chlorure de     diisopropylaminoéthyle    dans 100 ml de  méthanol. On ajoute lentement à cette solution une  solution de 27 g (0,5 mole) de     méthylate    de sodium  dans 200 ml de méthanol et on agite le mélange du  rant l'addition.

   On filtre les solutions mélangées et  on ajoute goutte à goutte le filtrat à une solution  contenant 39,0 g (0,5 mole) de     mercaptoéthanol    et  27,0 g (0,5 mole) de     méthylate    de sodium dans  500 ml de méthanol.  



  On chauffe ensuite le mélange réactionnel à  reflux pendant 21/2 h, après quoi on le refroidit, on  le filtre et on le distille sous pression réduite. On  obtient ainsi le     thioalcool    substitué, c'est-à-dire le       @-diisopropylaminoéthylthioéthanol,    bouillant à     100(IC     sous 0,3 mm Hg     (nD    = 1,4879).  



  L'analyse confirme la formule brute     C1oH.,3NOS.     Théorie<B>:</B> N = 6,82 ; S = 15,62  Trouvé<B>:</B> N = 6,29 ; S = 15,63    <I>Exemple 4</I>  On suspend 26,1 g (0,1 mole) de chlorure d'acide  5     phénothiazine-10-carboxylique    dans 50 ml de     pyri-          dine    sèche, et on lui ajoute goutte à goutte en agitant  une solution de 20,5 g (0,1 mole) de     S-diisopropyl-          aminoéthyléthanol    dans de la     pyridine    sèche. On  suit ensuite le mode opératoire décrit à l'exemple 1.

    Après refroidissement, addition de solution d'hydr  oxyde de sodium, extraction à l'éther et élimination  du solvant par évaporation, on obtient 39 g de       phénothiazine-10        carboxylate        de2'-(diisopropylamino-          éthylthio)éthyle    sous forme d'une huile de couleur  <B>5</B> sombre. On purifie cet ester basique brut par chro-         matographie    sur alumine à partir d'une solution ben  zénique, suivie d'extraction au benzène, addition  d'ammoniaque, et nouvelle extraction de l'ester basi  que purifié par addition d'éther, en suivant de façon       générale    le mode opératoire de l'exemple 2.

   Après  avoir chassé le solvant, on obtient l'ester basique  purifié, le     phénothiazine-10        carboxylate    de     2'-diiso-          propylaminoéthylthio)éthyle    sous forme d'un produit       huileux.     



  Par traitement d'une petite quantité de l'ester ba  sique par un excès d'acide citrique en solution     dans     de l'acétone, on obtient le sel d'acide citrique du       phénothiazine-10        carboxylate    de     2'-(diisopropyl-          aminoéthylthio)éthyle.    On le purifie en le dissolvant  dans de     l'isopropanol    puis en le précipitant par ad  dition d'éther. Le sel purifié est un solide amorphe  blanc fondant à 49-54 C.  



  L'analyse confirme la formule brute     GqH38N#iOqS-,     du citrate.    Théorie<B>:</B> N = 4,50 ; S =10,29  Trouvé<B>:</B> N = 4,62 ; S = 10,21

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation d'un ester basique de formule EMI0003.0043 dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur, ca ractérisé en ce que l'on met en contact, à tempéra ture élevée et en solution dans un solvant, du chlo rure d'acide phénothiazine-10-carboxylique avec un thioéthanol substitué de formule EMI0003.0046 dans laquelle R est tel que défini ci-dessus.