CH350965A

CH350965A - Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung eine niedrige Alkylgruppe und in 11-Stellung eine Sauerstoffunktion aufweisenden 17a-Oxy-4-pregnen-3,20-dionen

Info

Publication number: CH350965A
Authority: CH
Inventors: Paul Schneider William; Harris Jr Lincoln Frank; Alexander Hogg John
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1955-11-16
Filing date: 1956-10-19
Publication date: 1960-12-31

Description


      Verfahren    zur Herstellung von in     2-Stellung        eine    niedrige     Alkylgruppe     und in     11-Stellung        eine        Sauerstoffunktion    aufweisenden     17a-Oxy-4-pregnen-3,20-dionen       Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver  fahren zur Herstellung neuer Steroidverbindungen  und befasst sich speziell mit     17a-Oxyprogesteronen,     die in     2-Stellung    niedrig     alkyliert    sind und in     11-Stel-          lung    eine Sauerstoffunktion tragen,

   aus der Gruppe  bestehend aus     2-niedrig        Alkyl-11ss,17a-dioxy-4-pre-          gnen-3,20-dion,        2-niedrig        Alkyl-17a-oxy-4-pregnen-          3,11,20-trion,        2-niedrig    Alkyl-9a-halogen-11ss,17a-         dioxy-4-pregnen-3,20-dion    und     2-niedrig        Alkyl-9a-          halogen-17a-oxy-4-pregiien-3,11,20-trion,

      in denen  das Halogenatom ein Atomgewicht zwischen 17 und  131 aufweist und der niedrige     Alkylrest    1 bis 8     Koh-          lenstoffatome    enthalten kann.  



  Das erfindungsgemässe     Verfahren    kann zum Bei  spiel durch die Formel 11-V dargestellt werden:  
EMI0001.0029     
    
EMI0002.0001     
    in denen R Wasserstoff oder ein Halogen mit einem  Atomgewicht zwischen 17 bis 131 ist,     Alkyl    ein       Alkylrest    mit 1 bis 8     Kohlenstoffatomen    bedeutet.       Ac    in Formel I ist die     Acylgruppe    einer organischen       Carbonsäure    mit 1 bis 8     Kohlenstoffatomen.     



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man ein in     2-Stellung    niedrig     alky-          liertes    und in 11 -Stellung eine Sauerstoffunktion auf  weisendes     17a,21-Dioxy-4-pregnen-3,20-dion    mit  einem organischen     Sulfonsäurechlorid    zu dem ent  sprechenden     21-Sulfonat    umsetzt, letzteres durch Er  hitzen in Aceton mit einem     Alkalijodid    in das ent  sprechende     21-Jodderivat    überführt und dieses mit  einem Reduktionsmittel in das entsprechende,

   in     2-          Stellung    niedrig     alkylierte    und in     11-Stellung    eine  Sauerstoffunktion tragende     17a-Oxy-4-pregnen-3,20-          dion    umwandelt.     Gewünschtenfalls    können erhaltene       4-Pregnen-3,20-dione    durch Oxydation mit Chrom  säureanhydrid in saurer Lösung in     4-Pregnen-3,11,20-          trione    (vgl. Formel     VI)    umgewandelt werden.  



  Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können  zum Beispiel folgende Verbindungen hergestellt wer  den: in     2-Stellung    niedrig     alkylierte        lla,17a-Dioxy-          4-pregnen-3,20-dione,        17a-Oxy-4-pregnen-3,11,20-          trione,        9a-Halogen-llss,17a-dioxy-4-pregnen-3,2-di-          one,        9a-Halogen-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trione,     ferner     2-Methyl-i        lss,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion,          2-Methyl-17a-oxy-4-pregnen-3,11,

  20-trion    und deren       9a-Fluorderivate.     



  Die neuen, in     2-Stellung    niedrig     alkylierten    11 ss  17a-Dioxy-4-pregnen-3,20-dione sowie die in     2-Stel-          lung    niedrig     alkylierten        17a-Oxy-4-pregnen-3,11,20-          trione    und ihre entsprechenden     9a-Halogenderivate,     insbesondere die     9a-Fluorverbindungen,    besitzen eine  hohe physiologische Wirksamkeit und Wirkungsspek  tren,

   die von denjenigen der in der Natur gefundenen       Adrenocorticalhormone    wie     Hydrocortison    und     Cor-          tison    verschieden sind. Sie besitzen entzündungshem  mende,     Glucorticoide,        anästhetische,        unterine,        ovariale,          adrenal    wachstumsvermindernde und     adrenal        corti-          coide    Wirkung.

   Die entzündungshemmende Wirkung  ist für alle Steroide der vorliegenden Erfindung be  sonders bemerkenswert.'  Die neuen, in     2-Stellung    niedrig     alkylierten        llss,          17a-Dioxy-4-pregnen-3,20-dione    und     17a-Oxy-4-pre-          gnen-3,11,20-trione    eignen sich für oral zu verab-    reichende Präparate sowie für die äusserliche Anwen  dung.  



       2-Methyl-11ss,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion,    die       11-Ketoverbindungen    und die entsprechenden     9-Ha-          logenderivate    eignen sich ferner auch als Ausgangs  stoffe für die Herstellung anderer physiologisch wich  tiger Stoffe.

   So kann man beispielsweise aus     2-Me-          thyl-llss,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion    das     11/3,          17ss-Dioxy-2,17a-dimethyl-4-androsten-3-on    herstel  len, wenn man dasselbe in wässriger     Methanollösung     mit     Natriumborhydrid    zum     2-Methyl-3   <I>a,11</I>     ss,17a,20-          tetraoxy-4-pregnen        reduziert,    die Seitenkette mit     Per-          jodsäure,    oder durch mikrobiologische     Fermentierung     mittels Pilzen vom Genus     Penicillium,

      z. B.     Penicil-          lium        lilacini,    oder Pilzen vom Genus     Gliocladium,     z. B. der Gattung     Gliocladium        catenulatum,        abspal-          ist,    wobei man     2-Methyl-3,11ss-dioxy-4-androsten-          17-on    erhält, das durch Behandlung mit     Methyl-          magnesiumbromid    in das     2,17-Dimethyl-3,11        ss,        l7i3-          trioxy-4-androsten    übergeht,

   welches durch Oxyda  tion mit     Mangandioxyd    das     11,3,17/3-Dioxy-2,17-di-          methyl-4-androsten-3-on    liefert, das eine hohe     ana-          bolische    Wirkung besitzt.  



  Die Ausgangsstoffe für die vorliegende Erfindung,  die in     2-Stellung    niedrig     alkylierten        11@,17a-21-Tri-          oxy-4-pregnen-3,20-dione    und in     2-Stellung    niedrig       alkylsubstituierten        17a,21-Dioxy-4-pregnen-3,11,20-          trione    kann man aus deren 21 -Ester mit organischen       Carbonsäuren    erhalten, und zwar indem man die in       2-Stellung    niedrig     alkylsubstituierten        11i3,17a-Dioxy-          21-acyloxy-4-pregnen-3,20-dione    (vgl.

   Formel 1),       17a-Oxy-21-acyloxy-4-pregnen-3,11,20-trione    oder  deren     9a-Halogenderivate    der sauren oder basischen  Hydrolyse unterwirft.  



  Bei der Durchführung des erfindungsgemässen  Verfahrens wird zum Beispiel ein in     2-Stellung    nied  rig     alkylsubstituiertes,        llss,17a,21-Trioxy-4-pregnen-          3,20-dion    oder ein     9a-Halogenderivat    desselben mit  einem organischen     Sulfonsäurechlorid,    wie     Toluol-          sulfonylchlorid,        Benzolsulfonylchlorid,        Methansulfo-          nylchlorid,    substituierte     Benzolsulfonylchloride,    wie  o-, m- oder     p-Chlor-sulfonylchlorid,    o-,

   m- oder     p-          Nitro-benzolsulfonylchlorid,    durch andere     Halogen-          Nitro-,        Methoxy-Äthoxy-    und dergleichen     Gruppen     substituierte     Benzolsulfonylchloride    oder dergleichen,  wobei     Toluolsulfonylchlorid    bevorzugt wird, verestert.      Die     Veresterung    erfolgt zweckmässig in Lösung unter  Verwendung von     Pyridin    oder neutralen Lösungsmit  teln, wie Benzol,     Toluol,    Chloroform oder derglei  chen als Lösungsmittel.

   Das organische     Sulfonylchlo-          rid    wird vorteilhaft in Mengen von 1-1,2     Mol    pro       Mol        Steroid        verwendet.    Kleinere oder grössere Mengen  des     Sulfonylchlorids    lassen sich ebenfalls verwenden.  Das organische     Sulfonylchlorid    wird in der Regel in  einem Lösungsmittel, wie     Methylenchlorid,    Benzol,  Chloroform,     Tetrachlorkohlenstoff,    gelöst unter Rüh  ren in die zum Beispiel auf -20 bis +     10     C ge  kühlte Reaktionsmischung eingetropft.

   Nachdem alles  zugegeben ist, wird die Mischung     vorteilhaft    eine bis  48 Stunden auf -20 bis + 10  C gehalten. Hernach  kann das Produkt, ein     2-Methyl-llss,17a-dioxy-21-          organischsulfonyl-oxy-4-pregnen-3,20-dion    nach übli  chen Methoden isoliert werden, z.

   B. indem man das  Reaktionsgemisch in einen     überschuss    von Wasser  giesst, mit einem in Wasser nicht löslichen Lösungs  mittel, wie Benzol, Chloroform,     Tetrachlorkohlen-          stoff,        Dichloräthylen,        Methylenchlorid,    Äther usw.,  extrahiert, die organische, das     Steroid    enthaltende  Phase trocknet, das Lösungsmittel verdampft und  den Rückstand durch     Umkristallisieren,        Chromato-          graphie    oder dergleichen nach Bedarf reinigt.

   Für die  nächste Reaktion ist es nicht unbedingt notwendig,  den     Sulfonsäureester    zu reinigen, da man dazu auch  das rohe Produkt verwenden kann.  



  Der organische     Sulfonsäureester    des in     2-Stellung     niedrig     alkylierten    1     lss,17a,21    -     Trioxy    - 4 -     pregnen-          3,20-dions    wird in     acetonischer    Lösung vorzugsweise  mit überschüssigem     Alkalimetalljodid,    in der Regel  2-5     Mol    Natrium-, Kalium- oder     Lithiumjodid    pro       Mol    Steroidverbindung, behandelt. Das Reaktions  gemisch wird zum Beispiel unter Rühren 5-60 Mi  nuten erwärmt und dann unter vermindertem Druck  eingedampft.

   Das so erhaltene Rohprodukt kann  direkt für die nachfolgende Reduktion verwendet  werden oder man kann es durch     Umkristallisieren    aus  organischen Lösungsmitteln, wie Aceton,     Athanol,     Methanol,     Skellysolve    B,     Hexane    oder dergleichen,  reinigen und so zum reinen, in     2-Stellung    niedrig     alky-          lierten        11ss,17a-Dioxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dionge-          langen.     



  Die Reduktion des rohen oder umkristallisierten  Jodderivates wird mit einem Reduktionsmittel, z. B.  Zink und Essigsäure, Natrium- oder     Kaliumsulfit,     Natrium- oder     Kaliumhydrosulfit,    Natrium- oder       Kaliumthiosulfat    usw., durchgeführt. Die bevorzugte  Arbeitsweise verwendet Essigsäure und Zink, wobei  die Essigsäure gleichzeitig als Lösungsmittel dient.  Es kann zum Beispiel in der Weise verfahren wer  den, dass     21-Jodsteroid    in Essigsäure suspendiert und  nach 10 Minuten bis eine Stunde Rühren die Suspen  sion mit 2-l0     Mol    Zink pro     Mol        Steroid    versetzt  wird.

   Man rührt hierauf 5-60 Minuten weiter und  filtriert vom überschüssigen Zink ab. Aus dem Filtrat  isoliert man das erhaltene     2-niedrig        Alkyl-llss,17a-          dioxy-4-pregnen-3,20-dion    in üblicher Weise, z. B.

    durch Neutralisieren der Lösung mit einer Base, wie         wässrige    Lösungen von Natrium- oder     Kaliumbikar-          bonat,    Natrium- oder     Kaliumhydroxyd,    Ammoniak  oder dergleichen, Extraktion der Mischung mit  einem in Wasser nichtlöslichen Lösungsmittel, wie       Methylenchlorid,        Dichloräthylen,        Tetrachlorkohlen-          stoff,    Chloroform, Äther, Benzol,     Toluol    oder der  gleichen, und     Eindampfen    der Extrakte zwecks Ge  winnung des rohen     2-niedrig        Alkyl-11fl,

  17a-dioxy-4-          pregnen-3,20-dions.    Das rohe     kristalline    Material  kann nach bekannten Methoden wie     Umkristallisie-          ren,    weitere Extraktion von Verunreinigungen oder       chromatographisch    weiter gereinigt werden.  



  Das so erhaltene     2-Methyl-llss,17a-dioxy-4-pre-          gnen-3,20-dion    kann     gewünschtenfalls    durch Oxyda  tion mit Chromsäure in homogenem oder heterogenem  Medium in das     2-Methyl-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-          trion    übergeführt werden. Im homogenen Medium  kann die Reaktion durch Auflösen des     Steroids    in  Essigsäure und Zugabe der berechneten, theoretisch  erforderlichen Menge Chromsäure, gegebenenfalls in  einem kleinen     flberschuss    von 10-20      /o-,    erfolgen.

    Das in der handelsüblichen Essigsäure enthaltene  Wasser kann genügen, um die Oxydation mit Chrom  säure zu bewirken, sonst kann man, wenn hochreiner  Eisessig verwendet wurde, 5-10     q/9    Wasser zusetzen.  Die Reaktion wird gewöhnlich bei Temperaturen zwi  schen 0 und 30  C durchgeführt, und die bevorzugten  Temperaturen liegen     zwischen    5 und 15  C. Auch  höhere oder niedrigere Temperaturen sind verwend  bar. Je nach Arbeitstemperatur beträgt die Reak  tionszeit im bevorzugten Temperaturbereich 2 bis  6 Stunden. Gewöhnlich arbeitet man unter Rühren.  



  Bei Verwendung eines heterogenen Mediums für  die Oxydation kann das     Steroid    in einem in Wasser  nicht löslichen Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, To  luol,     Tetrachlorkohlenstoff,    vorzugsweise aber in  Benzol gelöst, und unter ständigem Rühren mit einer       wässrigen        Schwefelsäurelösung    von Natrium- oder       Kaliumbichromat    umgesetzt werden. Die Menge des       Alkalibichromats        liegt    vorteilhaft zwischen 0,5 und  5     Mol    pro     Mol        Steroid,    wobei auch grössere oder  kleinere Mengen anwendbar sind.

   Die Arbeitstem  peratur liegt vorzugsweise zwischen -15 und 30  C,  doch sind auch niedrigere und höhere     Temperaturen     anwendbar. Je nach der Arbeitstemperatur dauert die  Reaktion eine bis 12 Stunden. Nach Beendigung der  Reaktion kann die     wässrige    Phase von der organi  schen Phase getrennt, letztere wiederholt mit     Alkali-          lösungen,    wie     wässriges        Natriumbikarbonat,    Natrium  karbonat,     Kaliumkarbonat,    Natrium- oder     Kalium-          hydroxyd    und dann mit Wasser ausgeschüttelt, ge  trocknet und eingedampft werden.

   Das so erhaltene  Rohprodukt kann durch     Umkristallisieren    am     Skelly-          solve    B     Hexanen,        Äthylacetat,    Aceton, Methanol,       Athanol    und Mischungen derselben oder durch     Chro-          matographie,    je nach Bedarf gereinigt werden.  



  Bei der Herstellung der Ausgangsstoffe kann auch  ein in     2-Stellung    niedrig     alkyliertes        11ss,17a-Dioxy-          21-acyloxy-4-pregnen-3,20-dion    zunächst in das ent-      sprechende     3,11,20-trion    übergeführt werden, das  dann     hydrolysiert    wird.  



  <I>Präparat 1.</I>     2-Methyl-llss,17a,21-trioxy-4-pre-          gnen-3,20-dion.     



  Eine Lösung von 3 g     2-Methyl-llss,17a-21-tri-          oxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat    in 150 ml Metha  nol wird 5 Minuten mit Stickstoff geblasen, um den  Sauerstoff zu     entfernen.    In gleicher Weise macht man  eine Lösung von 1,4 g (0,014     Mol)        Kaliumbicarbonat          sauerstofffrei    und vermischt sie mit der Steroidlösung.  Die Mischung wird in Stickstoffatmosphäre 5 Stunden       gerührt.    Dann gibt man eine Lösung von 2 ml Essig  säure in 50 ml Wasser zu und     konzentriert    unter ver  mindertem Druck auf etwa 75 ml.

   Nach Kühlen über  Nacht werden die Kristalle gesammelt, mit Wasser  gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält  2,25 g (85,6 0/0 Ausbeute)     2-Methyl-l        lss,17a,21-tri-          oxy-4-pregnen-3,20-dion    vom     Smp.    233-239  C.

    Nach     Umkristallisieren    aus Aceton erhält man das  reine Produkt vom     Smp.    237-238  C,
EMI0004.0019  
    
EMI0004.0020  
       lall)    + 185  (95 0/0     Äthanol).     Analyse, berechnet für C     22H3205:    C 70,18; H 8,57  gefunden: C 70,14;

   H 8,61    In der gleichen Weise wie unter Präparat 1 beschrie  ben, wurde     2-Äthyl-llss,17a,21-trioxy-4-pregnen-          3,20-dion-21-acetat    mit     Kaliumbikarbonat    in     Atha-          nollösung    unter     Sauerstoffausschluss    zum     2-Athyl-          llss,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion        hydrolysiert.     



  <I>Präparat 2.</I>     2-Methyl-9a-brom-11ss,17a,21-trioxy-          4-pregnen-3,20-dion.     



  Eine Lösung von 1 g     2-Methyl-9a-brom-1        lss,17a,          21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat    in 100 ml       Dioxan    wurde mit l ml in 5m1 Wasser gelöster  Schwefelsäure behandelt. Die Reaktionsmischung  wurde 48 Stunden bei Zimmertemperatur, etwa 25  C,  gehalten und dann auf 100 g Eis gegossen. Die     wäss-          rige    Lösung wurde     filtriert    und der Niederschlag aus       Aceton-Skellysolve    B     Hexan    umkristallisiert, wobei  man reines     2-Methyl-9a-brom-llss,17a,21-trioxy-4-          pregnen-3,20-dion    erhielt.  



  In der gleichen Weise wie in Präparat 2 beschrie  ben ergibt die Hydrolyse von     2-Methyl-9ä-chlor-          11        ss,17a,21-        trioxy-    4     -pregnen-    3,20 -     dion    - 21-     acetat     oder anderer     21-Acylate    in saurem Medium     2-Methyl-          9a-chlor-llss,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion.    Als  saures Medium kann man anstelle von     Dioxan    und  Schwefelsäure Methanol, Äthanol, Aceton,

       tert.        Bu-          tylalkohol    und andere organische Lösungsmittel zu  sammen mit Schwefel-, Salz-,     Perchlor-,    Chlor- oder       p-Toluolsulfosäure    verwenden.  



  In der gleichen Weise werden andere     2-Methyl-          llss,17a-dioxy-21-acyloxy-4-pregnen-3,20-dione,    de  ren     Acylrest    derjenige einer der früher genannten  Säuren ist, in die entsprechenden     2-Methyl-Ilss,17a,          21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione    übergeführt.  



  In der gleichen Weise wie in den Präparaten 1  und 2 beschrieben lassen sich auch andere in 2-Stel-         lung    niedrig     alkylierte        llss,17a-Dioxy-21-acyloxy-4-          pregnen-3,20-dione,    in denen die niedrige     Alkyl-          gruppe    -und die     Acyloxygruppe    die früher genannte  Bedeutung haben, in die entsprechenden, in     2-Stel-          lung    niedrig     alkylierten        11ss,17a,21-Trioxy-4-pregnen-          3,20-dione    umwandeln.  



  In den nachfolgenden Beispielen     1-4    wird die  Umsetzung zu den     21-Sulfonaten    und in den Beispie  len 5-8 die Umsetzung zu den     21-Jodderivaten    und  die anschliessende Reduktion beschrieben.    <I>Beispiel 1</I>       21-Toluolsulfonat    des     2-Methyl-1lss,17a,21-trioxy-          4-pregnen-3,20-dions     Eine Lösung von 3,4 g (0,00905     Mol)        2-Methyl-          1        1ss,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion    in 30 m1     Pyridin     wird auf 0  C gekühlt und unter Rühren tropfenweise  mit einer Lösung von 2,0 g (0,

  0105     Mol)        Toluolsul-          fonylchlorid    in 25 ml     Methylenchlorid    versetzt. Der  Zusatz     dauert    10 Minuten, wonach die Lösung 18  Stunden bei + 5  C gehalten wurde. Dann wird in  Wasser gegossen und mit einer     grossen    Menge     Methy-          lenchlorid    extrahiert.

   Die vereinigten Extrakte werden       mit        kalter        5%iger        Salzsäure,        zur        Entfernung        des          Pyridins,    dann mit kalter     50/0iger        Natriumbikarbonat-          lösung    und schliesslich mit Wasser gewaschen. Nach  dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird  der Extrakt bei vermindertem Druck verdampft.

   Der  Rückstand ist das     21-Toluolsulfonat    des     2-Methyl-          11        ss,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dions.     



  <I>Beispiel 2</I>       2-Äthyl-11        ss,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-          21-methansulfonat     In gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhält man  durch Umsetzung von     2-Athyl-l1ss,17a,21-trioxy-4-          pregnen-3,20-dion    mit     Methansulfonylchlorid    das     21-          Methansulfonat    des     2-Äthyl-        11ss,17a,21-trioxy-4-pre-          gnen-3,20-dions.     



  <I>Beispiel 3</I>       21-Toluolsulfonat    des     2-Methyl-9a-fluor-l1ss,17a,21-          trioxy-4-pregnen-3,20-dions     In     gleicher    Weise wie im Beispiel 1 erhält man  die vorstehend genannte Verbindung durch Behand  lung von     2-Methyl-9a-fluor-11ss,17a,21-trioxy-4-pre-          gnen-3,20-dion    mit     Toluolsulfonylchlorid    in     Pyridin-          lösung.     



  In gleicher Weise wie im Beispiel 3 kann man die  entsprechenden     9a-Chlor-,        9a-Brom-    und     9a-Jodderi-          vate    des in     21-Stellung    mit einer organischen     Sulfo-          säure    umgesetzten     2-Methyl-I1ss,17a,21-trioxy-4-pre-          gnen-3,20-dions    erhalten, indem man das gewünschte       2-Methyl-        9a-halogen-11        ss,17a,21-trioxy-4-pregnen-          3,20-dion    mit dem gewünschten     Sulfochlorid    umsetzt.

    <I>Beispiel 4</I>       21-Toluolsulfonat    des     2-Methyl-9a-fluor-17a,21-          dioxy-4-pregnen-3,11,20-trions     In gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhält man  die vorstehend genannte Verbindung durch Behand-      Jung von     2-Methyl-9a-fluor-17a,21-dioxy-4-pregnen-          3,11,20-trion    mit     Toluolsulfonylchlorid.     



  In der gleichen Weise wie in den Beispielen 2, 3  und 4 erhält man andere in     2-Stellung    niedrig     alky-          lierte        llss,17a,21-Trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-          toluolsulfonate,        -benzolsulfonate,        -methansulfonate,          -ss-naphthylsulfonate    und     dergleichen,    in denen die  niedrige     Alkylgruppe        Methyl,    Äthyl,     Propyl,        Isopro-          pyl,        Butyl,        Isobutyl,

          Pentyl    oder     Hexyl    ist und in  denen die     9a-Stellung    durch ein Halogenatom mit  dem Atomgewicht zwischen 17 und 131 substituiert  sein kann.  



  <I>Beispiel 5</I>       2-Methyl-1        lss,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion     Das gemäss Beispiel 1 erhaltene rohe     2-Methyl-          11        /3,17a,21-trioxy        -4-pregnen-3,20-dion-21-toluolsul-          fonat    wird in 100 ml warmem Aceton gelöst und mit  einer Lösung von 4 g     Natriumjodid    in 50 ml Aceton  versetzt. Man rührt 15 Minuten den     Rückfluss    und  verdampft dann unter vermindertem Druck. Man er  hält rohes     2-Methyl-11ss,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-          3,20-dion.     



  Das Rohprodukt wird in 50 ml Essigsäure suspen  diert und 45 Minuten gerührt. Dann gibt man 3 g  Zinkstaub zu und rührt weitere 15 Minuten bei Zim  mertemperatur (etwa 22  C). Die Reaktionsmischung  wird dann durch Filtration vom überschüssigen Zink  befreit und das Zink auf dem Filter mit 10 ml Essig  säure und dann mit     Methylenchlorid    ausgewaschen.  Die so erhaltenen Waschflüssigkeiten werden mit  Wasser verdünnt und mit viel     Methylenchlorid    extra  hiert. Die     Methylenchloridextrakte    werden mit kalter  5     11,'o        iger        Natriumbikarbonatlösung    neutral gewaschen,  dann mit Wasser und schliesslich über wasserfreiem  Natriumsulfat getrocknet.

   Nach Verdampfen des Lö  sungsmittels unter vermindertem Druck erhält man  einen kristallinen Niederschlag, der nach mehrmali  gem     Umkristallisieren    aus Aceton reines     2-Methyl-          I1/3,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion    vom     Smp.    260  bis 264  C gibt.

      Analyse, berechnet für     C22113204:    C 73,30; H 8,95  gefunden: C 72,98; H 9,02    <I>Beispiel 6</I>       2-Methyl-9        a-fluor-11        ss,17a-dioxy-4-pregnen-          3,20-dion       In der gleichen Weise wie im Beispiel 5 wird in  Aceton gelöstes     9a-Fluor-Ilss,17a,21-trioxy-4-pre-          gnen-3,20-dion-21-toluolsulfonat    mit     Natriumjodid    in  das entsprechende     2-Methyl-9a-fluor-11ss,17a-dioxy-          21-jod-4-pregnen-3,20-dion-    umgewandelt, das mit  Zink und Essigsäure zum     2-Methyl-9a-fluor-11ss,

  17a-          dioxy-4-pregnen-3,20-dion    reduziert wird.    <I>Beispiel 7</I>       2-Äthyl-1        lss,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion     In gleicher Weise wie im Beispiel 5 wird in Ace  ton gelöstes     2-Äthyl-llss,17a,21-trioxy-4-pregnen-          3,20-dion-21-methansulfonat    mit     Kaliumjodid    in das    entsprechende     2-Äthyl-11ss,17a-dioxy-21-jod-4-pre-          gnen-3,20-dion    übergeführt.

   Dieses wird in     Dioxan,          das    5     %        Wasser        enthält,        gelöst        und        mit        einem        grossen          überschuss    an     Natriumhydrosulfit    versetzt. Man hält  eine Stunde bei 40  C, filtriert und entfernt das Was  ser und     Dioxan    unter     vermindertem    Druck.

   Der  Rückstand wird aus Aceton und     Skellysolve    B um  kristallisiert, und man erhält reines     2-Athyl-llss,17a-          dioxy-4-pregnen-3,20-dion.     



  In der gleichen Weise, wie in den Beispielen 1-7  gezeigt,     kann    man andere     21-Sulfonate    wie     21-To-          luolsulfonate,        Methansulfonate,        Benzolsulfonate,        a-          und        ss-Naphthylsulfonate,    und durch     Nitro-,    Halogen-,

         Methyl-Methoxy-    oder     Athoxygruppen    substituierte       Benzol-    und     Toluolsulfonate    von in     2-Stellung    nied  rig     alkylierten        l1ss,17a,21-Trioxy-4-pregnen-3,20-          dionen    herstellen, in denen die niedrige     Alkylgruppe          Methyl,    Äthyl,     Propyl,        Isopropyl,        Butyl,        Isobutyl,          Pentyl,        Hexyl,

          Heptyl    oder     Octyl    ist und die zusätz  lich     in        9a-Stellung    durch Chlor, Brom, Fluor oder  Jod     substituiert    sein können, mit     Alkalimetalljodiden     in Aceton in die entsprechenden     21-Jodverbindungen          überführen,    die dann mit     Zink    und Essigsäure,     Na-          triumhydrosulfit,        Natriumthiosulfit,

          Natriumsulfit    oder  dergleichen zu den entsprechenden     2-niedrig        Alkyl-          llss,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dionen    reduziert wer  den.    <I>Beispiel 8</I>       2-Methyl-9a-fluor-4-pregnen-3,11,20-trion     Das     21-Toluolsulfonat    des     2-Methyl-9a-fluor-          17a,21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trions,    hergestellt  nach Beispiel 4,

   wird in Aceton gelöst und wie im  Beispiel 5 beschrieben mit in Aceton gelöstem     Na-          triumjodid    zum entsprechenden     2-Methyl-9a-fluor-          17a-oxy-21-jod-4-pregnen-3,11,20-trion    übergeführt.  Die Reduktion dieser Verbindung mit Zink und  Essigsäure liefert das entsprechende     2-Methyl-9a-          fluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion.     



  Gleich wie im Beispiel 8 kann-man auch     2-nied-          rig        Alkyl-9a-halogen-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-tri-          one    herstellen, indem man die entsprechenden niedrig       Alkyl-    9 a -     halogen    -17a -     oxy    - 21-     toluolsulfonyloxy-4-          pregnen-3,11,20-trione    in die entsprechenden     21-          Jodverbindungen    überführt und diese mit     einem    Re  duktionsmittel, wie Zink und     Essigsäure,

          Natrium-          oder        Kaliumsulfit,    Natrium- oder     Kaliumhydrosulfit,     Natrium- oder     Kaliumthiosulfat    oder dergleichen,  reduziert.  



  Nach dem erfindungsgemässen Verfahren herge  stellte     11ss-Oxy-4-pregnen-3,20-dione    können     ge-          wünschtenfalls    zu den entsprechenden     4-Pregnen-          3,11,20-trionen    oxydiert werden:       2-Methyl-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion     Man löst 200 mg     2-Methyl-11ss,17a-dioxy-4-pre-          gnen-3,20-dion    in 50 ml Essigsäure und 2 ml Wasser  und setzt 75 mg     Chromsäureanhydrid    zu. Man schüt  telt und lässt dann 16 Stunden bei     Zimmertemperatur     (etwa 25  C) stehen.

   Dann giesst man auf Eis, neu  tralisiert mit     Natriumbicarbonat    und filtriert. Der      Niederschlag ist     2-Methyl-17        a-oxy-4-pregnen-3,11,20-          trion.    Das Rohprodukt wird aus     Aceton-Skellysolve    B       Hexanen    umkristallisiert, wobei das Produkt rein er  halten wird.  



       2-Äthyl-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion     In gleicher Weise oxydiert man     2-Äthyl-1        lss,l7a-          dioxy-4-pregnen-3,20-dion    mit Chromsäure in Essig  säurelösung zum     2-Athyl-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-          trion.     



       2-Methyl-9a-chlor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion     In gleicher Weise oxydiert man     2-Methyl-9a-          chlor-l        1ss,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion    mit Chrom  säureanhydrid in     Essigsäurelösung    zum     2-Methyl-9a-          chlor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion.            2-Methyl-9a-fluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion     Eine Lösung von     2-Methyl-9a-fluor-llss,17a-di-          oxy-4-pregnen-3,20-dion    in Benzol wird kräftig mit  einer Lösung von     Kaliumbichromat    in Wasser,

   die  pro Teil     Steroid    in der     Benzolschicht        i/2-1    Teil     Bi-          chromat    zusammen mit     1I/2    Teilen Schwefelsäure ent  hält, während 6 Stunden bei etwa 25  C gerührt.  Dann wird die     Benzolschicht    von der Wasserschicht       getrennt,    mit     Natriumbikarbonat    und Wasser gewa  schen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrock  net. Dann wird das.

   Benzol     verdampft    und der Rück  stand aus     Aceton-Skellysolve    B umkristallisiert, um  das     2-Methyl-9a-fluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-          trion    rein herzustellen.  



  In der gleichen Weise kann man andere     2-niedrig          Alkyl-llss,l7a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione,    die in  der     9a-Stellung    weiter durch Fluor, Chlor, Brom oder  Jod     substituiert        sein    können, mit Chromsäure zu den  entsprechenden     2-niedrig        Alkyl-17a-oxy-4-pregnen-          3,11,20-trionen    oxydieren, in denen die niedrige Al  kylgruppe     Methyl,    Äthyl,     Propyl,        Isopropyl,        Butyl,          Isobutyl,

          Pentyl    oder     Hexyl    ist.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung eine niedrige Alkylgruppe und in 11 -Stellung eine Sauer stoffunktion aufweisenden 17a-Oxy-4-pregnen-3,20- dionen, dadurch gekennzeichnet, dass man in 2-Stel- lung eine niedrige Alkylgruppe und in 11-Stellung eine Sauerstoffunktion aufweisende 17a,21-Dioxy-4- pregnen-3,

20-dione mit einem organischen Sulfon- säurechlorid zu den entsprechenden 21-Sulfonaten umsetzt, letztere durch Erhitzen mit einem Alkali- jodid in Aceton in die entsprechenden 21-Jodderivate überführt und diese durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel in die entsprechenden, in 2-Stel- lung durch eine niedrige Alkylgruppe substituierten, in 11-Stellung eine Sauerstoffunktion tragenden 17a- Oxy-4-pregnen-3,20-dione umwandelt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von einem in 2-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen substi- tuierten llss,l7a,21-Trioxy-4-pregnen-3,20-dion aus geht. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von einem in 2-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen substi tuierten 17a,21-Dioxy-4-pregnen-3,11,20-trion aus geht.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von einem in 2-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen sub stituierten 9a-Halogen-llss,17a,21-trioxy-4-pregnen- 3,20-dion, in dem das Halogen ein Atomgewicht zwi schen 17 und 131 hat, ausgeht. 4.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von einem in 2-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen sub stituierten 9a-Halogen-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,11, 20-trion ausgeht, in dem das Halogen ein Atom gewicht zwischen 17 und 131 hat. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als organisches Sulfonsäure- chlorid Toluolsulfonylchlorid verwendet. 6.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als organisches Sulfonsäure- chlorid Benzolsulfonylchlorid verwendet. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als organisches Sulfonsäure- chlorid Methansulfonylchlorid verwendet. B. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als organisches Sulfonsäure- chlorid Naphthylsulfonylchlorid verwendet. 9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Zink staub und Essigsäure verwendet. 10.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel ein Al- kalimetällthiosulfat verwendet. 11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel ein Al kalimetallsulfit verwendet. 12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel ein Al- kalimetallhydrosulfit verwendet. 13.

Verfahren nach Patentanspruch, zur Herstel lung von 2-Methyl-llss,17a-dioxy-4-pregnen-3,20- dion, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl- 1 lss,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion mit Toluol- sulfonylchlorid in das entsprechende 21-Toluolsulfo- nat überführt, dieses mit einem Alkalimetalljodid in Aceton in das 2-Methyl-llss,17a-dioxy-21-jod-4-pre- gnen-3,

20-dion umwandelt und letzteres mit Zink staub und Essigsäure reduziert. 14. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstel lung von 2-Methyl-9a-fluor-llss,17a-dioxy-4-pregnen- 3,20-dion, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Me- thyl-9a-fluor-l lss,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion mit Toluolsulfonylchlorid in das entsprechende 21- Toluolsulfonat umwandelt, dieses mit einem Alkali- metalljodid in Aceton in das 2-Methyl-9a-fluor-11ss,

17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dion überführt und letzteres mit Zinkstaub und Essigsäure reduziert. 15. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man 2- Methyl -11 ss,17a - dioxy - 4 - pregnen - 3,20 - dion mit Chromsäure in 11-Stellung zum 2-Methyl-17a-oxy- 4-pregnen-3,11,20-trion oxydiert. 16.

Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man 2- Methyl-9a-fluor-1 I f,17a-dioxy-4 - pregnen-3,20-dion mit Chromsäure in 11-Stellung zum 2-Methyl-9a- fluor-lla-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion oxydiert. 17.

Verfahren nach Patentanspruch zur Herstel lung von 2-Äthyl-11ss,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Athyl-lli3,17a- 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion mit Toluolsulfonyl- chlorid in das entsprechende 21-Toluolsulfonat um wandelt, dieses mit einem Alkalimetalljodid in Aceton in das 21-Jodderivat überführt und letzteres mit Zink und Essigsäure reduziert.