CH383972A - Procédé de préparation de phényloxyméthyl-2-oxazolidinones - Google Patents

Description

Procédé de préparation de phényloxyméthyl-2-oxazolidinones La présente invention se rapporte à un procédé pour la préparation de phényloxyméthyl-2-oxazoli- dinones répondant à la formule générale

dans laquelle le groupe phényle peut être substitué par des radicaux alkoxy ou alcoyle renfermant jus qu'à 6 atomes de carbone ou par des radicaux halo gène, R représentant de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ou cycloalcoyle ne renfermant pas plus de 6 atomes de carbone ou un groupe phénylalcoyle ne renfermant pas plus de 10 atomes de carbone.

Les composés préparés suivant la présente inven tion possèdent des propriétés physiologiques intéres santes en tant qu'agents tranquillisants ( tranquili- zers ) et ataraxiques. Ils présentent une faible toxi cité et se distinguent des agents tranquillisants connus par une action de longue durée et l'absence d'une excitation initiale, d'une action hypnotique indési rable et d'une activité hypotensive.

Selon la présente invention, on obtient les com posés susmentionnés par un procédé qui consiste à cycliser un dérivé phényloxypropane de formule générale

dans laquelle le groupe phényle peut être substitué par des groupes alkoxy ou alcoyle renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone ou par des groupes halogène et dans laquelle

O O il II (a) Y représente -NR-COR', -NR-C-Hal, O II -NCO ou -NR-C-NH2, lorsque Z est un groupe OH, O O II II (b) Y représente -NR-C-OR' ou NR-COM, lorsque Z est un halogène, et (c) Y représente un halogène lorsque Z est

alors que R a la susdite définition. On peut alcoyler, le cas échéant, l'oxyzolidinone résultante, si R est de l'hydrogène, pour remplacer l'hydrogène par un groupe alcoyle ou un groupe cycloalcoyle ne renfer mant pas plus de 6 atomes de carbone ou un groupe phénylalcoyle ne renfermant pas plus de 10 atomes de carbone.

Un avantage particulier de l'invention réside dans le fait que, sous les conditions opératoires du pro cédé, on peut utiliser une gamme de températures assez vaste. Le dérivé phényloxypropane peut être préparé in situ en faisant réagir un dérivé alcoxy- phénoxypropanique de formule

dans laquelle X représente un groupe OH ou les deux X sont reliés de manière à former un noyau oxirane, avec une urée ou un uréthane de formule

dans laquelle B représente un groupement NH, ou OR' où R' est le reste d'un alcool. On obtient ainsi <I>in situ</I> un composé de formule II dans lequel Z est un groupe OH et Y est un groupement

Pour produire la cyclisation, on utilise de préférence des températures comprises entre 150 et 200o C. Lorsque B représente un groupe NHz, la gamme de températures la plus favorable est comprise entre 170 et 1800 C, tandis que, lorsque B représente un groupe OR' et les deux X représentent, ensemble, le groupe

on utilise de préférence des tempé ratures comprises entre 190 et 200o C. <I>Exemple 1</I> Le dérivé phényloxypropane de départ peut être obtenu in situ ainsi, on charge un récipient de réaction de 99 g de 1,2-dihydroxy-3-(o-méthoxyphé- noxy)-propane. On chauffe le contenu du récipient à une température de 140-150 C à l'aide d'un bain d'huile. On ajoute par portion 37,5 g d'urée et, une fois l'addition terminée, on relie le récipient à un condenseur à reflux et augmente la température à 170-1801) C. On maintient cette température pendant 9 heures et ensuite on ajoute au mélange réactionnel un supplément de 8 g d'urée. On chauffe le mélange réactionnel renfermant le dérivé phényloxypropane pendant 5 heures à la même température comprise entre<B>170</B> et 1800 C. Lorsque la réaction est ter minée, on laisse refroidir le mélange réactionnel à une température de 80-900 C et on le verse dans un litre d'eau froide. On obtient ainsi une poudre blan che collante que l'on recristallise à plusieurs reprises à partir d'eau bouillante. On obtient ainsi une poudre blanche cristalline, F. 141-143 C. <I>Exemple 2</I> On chauffe 36,2g de 1,2-époxy-3-(o-méthoxyphé- noxy)-propane et 36g d'uréthane jusqu'à obtention d'une solution limpide à laquelle on ajoute une sus pension de 0,5 g d'hydroxyde de potassium dans 1 cc de méthanol. On chauffe le mélange réactionnel à une température comprise entre 190 et 2000 C. L'éthanol formé dans la réaction s'échappe par distil lation. Lorsque la réaction est terminée, on verse le mélange réactionnel chaud dans 200 à 500 cc d'eau froide et on laisse reposer le tout jusqu'à ce qu'un produit brut ait précipité. On recristallise ensuite ce produit brut à partir de 200 cc d'acétate d'éthyle. Le produit ainsi obtenu est identique à celui de l'exemple 1. <I>Exemple 3</I> On procède de la manière décrite dans l'exem ple 2, en remplaçant toutefois le 1,2-époxy-3-(o- méthoxyphénoxy)-propane par la même quantité en poids de l'isomère méta. On obtient ainsi la 5-(m méthoxyphénoxyméthyl)-2-oxazolidinone correspon dante, F. 121-123 C. <I>Exemple 4</I> On procède de la manière décrite dans l'exem ple 2 en utilisant la même quantité de 1,2-époxy-3- (p-méthoxyphénoxy)-propane et 40 g d'uréthane. On recristallise le produit brut à partir de 250 cc de méthanol bouillant. Le produit ainsi obtenu fond à 135-136,5) C. <I>Exemple 5</I> On fait réagir 38,8 g de 1,2-époxy-3-(o-éthoxy- phénoxy)-propane avec 38 g d'uréthane de la ma nière décrite dans les exemples 2 à 4. On recristal lise le produit brut à partir de 200 cc d'acétate d'éthyle pour obtenir la 5-(o-éthoxyphénoxyméthyl)- 2-oxazolidinone, F. 98-1000 C. <I>Exemple 6</I> A un mélange de 36,1 g de 3-(o-méthoxyphé- noxy)-1,2-époxypropane, 100 cc d'alcool absolu et 19,5 g de cyanate de potassium, on ajoute graduel lement 17,2 cc d'acide chlorhydrique concentré, tout en maintenant la température au-dessous de 301>C par refroidissement extérieur. L'addition demande une demi-heure. On n'isole pas les produits intermé diaires. On chauffe le mélange réactionnel à la tem pérature du reflux pendant 4 heures et ensuite on le verse dans 2 litres d'eau. Le produit brut qui se sépare est purifié par recristallisation à partir d'alcool isopropylique. Le produit ainsi obtenu fond à 135 1370 C. Par une recristallisation ultérieure, également à partir d'alcool isopropylique, on obtient la 5-(o- méthoxyphénoxyméthyl) - 2 - oxazolidinone pure, F. 140-14l C. <I>Exemple 7</I> On agite vigoureusement un mélange de 19,7g de 1-amino-3-(o-méthoxyphénoxy)-2-propanol, 195 cc de toluène et 260 cc d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 12,5 % et on ajoute graduellement une solution formée de 31,2 g de phosgène dans 65 cc de toluène. Pendant l'addition, on maintient la température à 39-400 C en refroidis sant extérieurement. L'addition demande environ 25 minutes. On n'isole pas le produit intermédiaire, le 1-chlorocarbamylamino-3-(o-méthoxyphénoxy)-2- propanol. On continue à agiter le mélange pendant 30 minutes et ensuite on le refroidit à environ 50 C. On recueille la 5-(o-méthoxyphénoxyméthyl)-2-oxa- zolidinone et la purifie par recristallisation à partir d'alcool isopropylique, F. 141-142 C. <I>Exemple 8</I> On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 40 g de carbamate de 1-chloro-3-(o-méthoxy- phénoxy)-2-propyle et 15 g d'hydroxyde de potas sium dans 150 cc d'éthanol. Après refroidissement, on isole le produit de la réaction et le purifie par recristallisation à partir d'alcool. On obtient ainsi la 5 - (o - méthoxyphénoxyméthyl) - 2 - oxazolidinone pure qui fond à 141-1420 C.

<I>Exemple 9</I> On traite par 0,75 mole de chlorure de thionyle 0,5 mole de [2-hydroxy-3-(o-méthoxyphénoxy)-pro- pyl]-carbamate d'éthyle préparé<I>lia situ</I> à partir de 0,5 mole de 1-amino-3-(o-méthoxyphénoxy)-2-pro- panol et de 0,5 mole de chloroformiate d'éthyle en effectuant la réaction au sein de 200 cc de toluène en présence de 0,5 mole de carbonate de potassium, en séparant le sel d'avec le toluène et en éliminant par distillation azéotropique l'eau qui se forme, le volume du toluène étant porté à sa valeur primitive avant de poursuivre la réaction. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et ensuite on le concentre sous pression réduite pour éliminer l'excès de chlorure de thionyle et de sol vant. On chauffe ensuite le résidu à<B>180-2000C</B> pendant 21/2 heures et le refroidit. On isole le pro duit de la réaction et le recristallise à partir d'iso- propanol pour obtenir la 5-(o-méthoxyphénoxy- méthyl)-2-oxazolidinone qui fond à 141-142o C.

<I>Exemple 10</I> A un mélange de 57 g de 1-éthylamino-3-(o- méthoxyphénoxyméthyl)-2-propanoI et 40 g de car bonate de potassium anhydre dans 200 cc de toluène, on ajoute graduellement, en agitant vigoureusement, 27 g de chloroformiate d'éthyle. Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel sur bain de vapeur pendant 11/2 heure, tout en continuant à agiter. On élimine le résidu inorganique par filtra tion et ensuite on élimine l'eau à partir du filtrat par distillation azéotropique. On traite la solution toluénique sèche par 40 g de chlorure de thionyle, en ajoutant graduellement celui-ci, à la température ambiante. Après agitation pendant 2 heures, on chauffe le mélange réactionnel sur bain de vapeur, sous pression réduite, pour éliminer l'excès de chlo rure de thionyle et de solvant. On chauffe ensuite le résidu à 180-2000 C pendant 2 heures et on verse le mélange réactionnel chaud dans de l'eau froide. On épuise le mélange avec plusieurs portions de benzène, on concentre les extraits benzéniques réunis pour éliminer le solvant et on distille le résidu sous pression réduite. On recueille la fraction qui distille à 175-178 C/0,1 mm. Cette fraction est constituée par le produit voulu, à savoir la 3-éthyl-5-(o- méthoxyphénoxyméthyl)-2-oxazolidinone. <I>Exemple 11</I> A une solution de 40 g de 1-chloro-3-(o-chloro- phénoxy)-2-propanol dans 150 cc de toluène anhy dre, on ajoute une solution de 19,6 g de phosgène dans 125 cc de toluène anhydre, tout en agitant. Après agitation pendant 1 1/2 heure à la température ambiante, on ajoute 24 g de diméthylaniline, tout en maintenant la température au-dessous de 200 C. On lave la couche toluénique avec de l'eau glacée, de l'acide chlorhydrique à 5 % glacé et de nouveau avec de l'eau glacée et ensuite on l'ajoute, à 0-50 C, à 200 cc de méthylamine aqueuse à 25 %. On agite le mélange à 0-5() C pendant 4 heures et on recueille le produit intermédiaire, à savoir le 1-chloro-3-(o- chlorophénoxyméthyl)-2-propyhnéthyl-carbamate. On le dissout, sans l'avoir purifié préalablement, dans 100 cc d'éthanol et on chauffe à reflux la solution pendant 2 heures en présence de 8 g d'hydroxyde de potassium. On élimine le résidu inorganique, par fil tration et on isole le produit à partir de la solution alcoolique. Après recristallisation à partir de ben zène, en ajoutant de l'éther, le produit, à savoir la 5 - (o - chlorophénoxyméthyl)-3-méthyl-2-oxazolidi- none, fond à<B>76-790C.</B>

<I>Exemple 12</I> On chauffe 36g de 1,2-époxy-3-(o-méthoxyphé- noxy)-propane et 42g de méthylcarbamate d'éthyle jusqu'à obtention d'une solution limpide et on ajoute à celle-ci une suspension de 0,5 g d'hydroxyde de potassium dans 1 cc de méthanol. On chauffe le mélange réactionnel à une température de<B>190-</B> <B>2000C.</B> L'éthanol formé dans la réaction s'échappe par distillation. Une fois la réaction terminée, on verse le mélange réactionnel chaud dans 200 à 500 ce d'eau froide et on laisse reposer le tout jusqu'à ce que le produit brut se soit séparé. On recristallise ce produit à partir de benzène en y ajoutant de l'éther. On obtient ainsi la 3-méthyl-5-(o-méthoxy- phénoxyméthyl)-2-oxazolidinone, F. 72,5-75,01) C. <I>Exemple 13</I> On agite vigoureusement un mélange de<B>22g</B> de 1-(o-méthoxyphénoxy)-3-méthylamino-2-propanol (préparé<I>in situ</I> par réaction de quantités équimolé culaires de 1,2-époxy-3-(o-méthoxyphénoxy)-propane et de méthylamïne au sein de toluène), 200 ce de toluène et 260 cc de solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 12,5 % et on ajoute graduellement une solution de 31 g de phosgène dans 65 cc de toluène. Pendant l'addition, on maintient la tempé rature à environ 400C en refroidissant extérieure ment. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minu- tes. On isole le produit brut par concentration de la couche organique et le purifie par recristallisation à partir de benzène en ajoutant de l'éther. On obtient ainsi la 5 - (o - méthoxyphénoxyméthyl) - 3 - méthyl- 2- oxazolidinone, F. 72,5-75,0o C. <I>Exemple 14</I> On chauffe à environ 180-200o C, pendant plu sieurs heures,<B>40g</B> de 1-[3-(o-chlorophénoxy)-2- hydroxypropyl]-l-méthylurée (préparée<I>in situ</I> par réaction de 3 - (o - chlorophénoxy) -1-méthylamino-2- propanol avec de l'acide cyanique) et ensuite on verse le mélange réactionnel chaud dans de l'eau froide. On isole le produit brut et le purifie par recristallisation à partir de benzène en ajoutant de l'éther. On obtient ainsi la 5-(o-chlorophénoxymé- thyl)-3-méthyl-2-oxazolidinone pure, F. 79-81C. <I>Exemple<B>15</B></I> On chauffe pendant plusieurs heures, à environ 180-200C, 40g de [3-(o-méthoxyphénoxy)-2-hy- droxypropyl]-éthyl-carbamate d'éthyle et 0,2g de méthylate de sodium anhydre et ensuite on verse le mélange réactionnel chaud dans de l'eau froide. On épuise le mélange avec plusieurs portions de benzène, on concentre les extraits benzéniques réunis pour éliminer le solvant et on distille le résidu sous pres sion réduite. On recueille la fraction qui distille à 175-1780 C/0,1 mm. Cette fraction est le produit voulu, à savoir la 3-éthyl-5-(o-méthoxyphénoxymé- thyl)-2-oxazolidinone.

On peut préparer les dérivés alcoylés des oxa- zolidinones obtenus dans les exemples précédents de la manière suivante - On chauffe à environ 100,1 C pendant 2 heures dans une atmosphère d'azote, en agitant, un mélange de 21 g de 5-(o-méthoxyphénoxyméthyl)-2-oxazoli- dinone, 5 g d'une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale et 400 cm3 de toluène sec. On laisse refroidir le mélange réaction nel à environ 750 C et on l'additionne graduellement de 16 g de sulfate diméthylique, en agitant continuel lement. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe le mélange à la température de reflux jusqu'à ce que la réaction soit pratiquement terminée, ce qui demande environ 2 heures. Ensuite, on traite le mélange par 15 cc d'éthanol absolu et on dilue le tout avec de l'eau. On sépare la couche organique, la sèche sur carbonate de potassium anhydre et éva pore le solvant pour obtenir le produit brut. On recristallise ce produit à partir de benzène chaud en y ajoutant de l'éther pour obtenir la 5-(o-méthoxy- phénoxyméthyl)-3-méthyl-2-oxazolidinone, F. 72,5 75,0o C.

- En traitant 21 g de 5-(p-méthoxyphénoxyméthyl)- 2-oxazolidinone par 16 g de sulfate diméthylique de la manière décrite dans l'exemple 16, on obtient la 5-(p-méthoxyphénoxyméthyl)-3-méthyl-2-oxazoli- dinone.

- En traitant 32,5 g de 5-(o-chlorophénoxyméthyl)- 2-oxazolidinone et 5 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % par 17,5 g de sulfate diméthylique, de la manière décrite dans l'exemple 16, on obtient la 5 - (o - chlorophénoxyméthyl)-3-méthyl-2-oxazolidi- none, F. 79-8111C.

- En traitant 32,5g de 5-(m-chlorophénoxymé- thyl)-2-oxazolidinone et 5 g d'une dispersion d7hy- drure de sodium à 50 % par 17,5 g de sulfate dimé- thylique, de la manière décrite dans l'exemple 16, on obtient la 5-(m-chlorophénoxyméthyl)-3-méthyl- 2-oxazolidinone.

- En traitant 20 g de 5-(m-toloxyméthyl)-2-oxazo- lidinone et 6 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % par 13 g de sulfate diméthylique, de la manière décrite dans l'exemple 16, on obtient la 3-méthyl-5-(m-toloxyméthyl)-2-oxazolidinone, F. 73 75o C.

- En traitant 22,3 g de 5-(o-méthoxyphénoxymé- thyl)-2-oxazolidinone et 5 g d'une dispersion d'hy drure de sodium à 50 % par 16 g de sulfate diéthy- lique, de la manière décrite dans l'exemple 16, on obtient la 3-éthyl-5-(o-méthoxyphénoxyméthyl)-2- oxazolidinone que l'on isole par distillation. Le point d'ébullition de cette substance est de 175-178 C/ 0,1 mm.

- En traitant 22,3 g de 5-(o-méthoxyphénoxymé- thyl)-2-oxazolidinone et 2,5 g de sodium métallique par 11 g de bromure d'éthyle, on peut obtenir la 3-éthyl-5-(o-méthoxyphénoxynméthyl)-2-oxazolidinone dont le point d'ébullition se trouve à 175-178 C/ 0,1 mm.