BE632394A

BE632394A -

Info

Publication number: BE632394A
Authority: BE
Priority date: 1962-05-16
Filing date: 1963-05-15
Publication date: 1963-11-18
Also published as: FR2611M; LU43648A1

Description


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  Nouveaux dérivés de l'iscthiazole. 



   La   présente   invention a trait à de nouveaux   dérivés   de l'isothiazole à propriété antivirus et à leur   préparation    
Les nouveaux   dérivés selon     l'invention     répondent   à la formule   générale   ; 
 EMI1.1 
 dans laquelle R1 et R2 identiques ou   différent*   représentent un atome   d'hydro-   gène ou un radical alcoyle contenant au plus 6 atomes de   carbone,   R3 représente un atome   d'hydrogène   ou un radical méthyle. 

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 EMI2.1 
 



  Les nouveaux dérive* de 11.oth1.zo1. postent dtinté  restant*$ propriétés antivirus tout .p4citle#ent contre 103 virus du groupe de la variole tels que variolae major et Yacciniat Les compo,ES. prr4ré..ont ceux pour lesquels % et R3 représentent des atomes d'hydrogène, par exemple la thlos*ml- carbazont du forayl-À 1.oth1a.ol, et celle du mîthyl-) foyayl-4 isothiatole sont particulièrement activée contre la nourovaccinlat   Les   produits de   formule   1 peuvent   être   préparés par réaction   selon     des   méthodes connues d'un   composé   de formule ;

   
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 ou d'un de ses dérivés tels qu'acétal, 41Ic'tat., oxiffie, 06tl" carbatone (R11 A2> B3 étant définit Gomme dl-desoui) 
 EMI2.4 
 sur la th10.emioarbaz1d. ou un de ses sels (par exemple ohlothydtatt La réaction peut être effectuée par exemple en milieu 
 EMI2.5 
 aqueux en présence d'un acide minéral tel que l'acide dhlothydr1- que# à température ambiante ou avec un léger chauffage, de pré- ference entre 10 et 40. 



  L'expression   "de   façon connue*1 employée dans le présent 
 EMI2.6 
 texte signifie 1 solon'les méthodes employées habituellement à cet effet ou décrites dans la littérature. 



   Des variantes peuvent naturellement être employées dans le cas de certaines significations particulières des divers symboles de la   formule)   c'est ainsi que: dans le cas où dans les produits de formule (I) R3 représente un atome d'hydrogène, à la place du dérivé   formyl-4   isothiazole 
 EMI2.7 
 on peut employer un dérivé rylsuli'any.-2 hydrazino carbonyl-4   isothiazole de formule ! s   

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 EMI3.1 
 (Ar représentant un radical aryle tel que phényle ou tolyle) R1 et R2 ayant les significations données   ci-dessus*   
La réaction est de préférence conduite en Milieu solvant polaire tel que glycérine ou éthylène glycol en présence d'un agent alcalin tel que carbonate alcalin, à chaud, de préférence à   130-1700.   



   La réaction s'effectue mieux et les rendements sont meilleurs si   l'on   opère en présence   d'un   matériau ierte à grande surface tel que poudre de verre ou laine de verre. 
 EMI3.2 
 



  Egalement on peut former l'hydrazont du composé de formule II, selon les méthodes   habituelle. -   par exemple par 
 EMI3.3 
 réaction avec lphydratinop puis faire réagir le composé obtenu       
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 R Rz, R étant définis eotnffle @i'"des)tUB aveo un thieeytfiifci alcalin de préférence thioôyanate de potassium in thicoyanate acide minéral tel que l'ao1d ohlorhydrique ou IUltufique. 



  Les intermédiaires de formules Ilp 111 et IV lônt eux-' ogmes des produits nouveaux, Loo compouds do formule Il peuvent être préparés par application de# méthodes gênérales par exemple 
Dans le cas où R3   représente   un atome   d'hydrogène,   application de la réaction de   Reissert   à un compos' de formule ;

   
 EMI3.6 
 

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 R1 et R2 étant définis   comme   ci-dessus avec la quinoléine et   le   cyanure de   potassium   selon le schéma réactionnel   suivant :   
 EMI4.1 
 
La réaction du chlorure   d'acide V   avec la   quinoléine   et le cyanure de potassium selon les méthodes connues donne un composé de 
Reissert qui par hydrolyse donne   l'aldéhyde     recherchée*     Les   composés de   formule   V peuvent eux-mêmes être pré- parés à partir des composés de formule ! 
 EMI4.2 
 dans   laquelle   R1 et R2 sont   définis   comme   ci-dessus     ,

  .ion   la   séquence réactionnelle suivante; s   
 EMI4.3 
 
La   réaction   du bromo-4 isothiazole VI avec le cyanure cuivreux selon les méthodes connues donne 16 nitrile correspondant lequel, par hydrolyse alcaline donne un acide, lequel par   traits-   ment au chlorure de thionyle donne le chlorure d'acide   cherché,   

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 EMI5.1 
 Les composas de formule VI dans lesquels 81 représente un atome d'hydrogène ou un racU.ca1l1étbyl. et Ba représente = atome d'hyc1rocène ont 4t4 décrits dans la l1tt4ratur. Càdms et Olack Jour. Chem.

   Soc. 3061# 3072 (1959j, Les composé, de formula VI dans lesquels 1\1 repr4.lnt. un radical 110011. et Rq un atome d'hrdro.'nt pouvoint ttft prd- 
 EMI5.2 
 pari. , partir des compo.4. 
 EMI5.3 
 
 EMI5.4 
 dans lesquels Ri, 11'lI1' un group  alcoyle 1'' selon la liC3itü itâât5,. suivant  1 
 EMI5.5 
 
 EMI5.6 
 La réaction d'un am1no' ïoothiazole avec le nitrite de sodiux et l'acide chlorhydrique donne le sel de diazoaium qui, par traitement avec 1$acide hypophosphoreux,

   donne un isothiazole qui par brom" ration donne le bromo-4 isoth1aJole recherché* Les composés de formule VI dans lesquels Ba repr4sonto = radical alcoyle peuvent être obtenuti à partir des composés de formule VI dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène par traitement du dérivé non substitue en $ avec un .10071- ou at11- 
 EMI5.7 
 lithium tel que butyl ou phënyllithium dans un êther tel que le t4tfft | hydrofuranne à une température Comprise entre -30 et èloo et rdaction1 

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 du dérivé lithié   en ?   correspondant (de   préférence   in   situ)   avec un   halogénure     d'alcoyle.   



     Les     composés   de formule II peuvent encore être pré-   parés   par réduction d'un composa de formule V   avec     l'hydrure   de tributoxy aluminium lithium. 



   On peut encore préparer les   composé    de formule II par la   réaction   de Beech à partir   d'un     composé   
 EMI6.1 
 selon le schéma réactionnel suivant ; 
 EMI6.2 
 L'amine de formule VIII est diazotés par le nitrite de   sodium   et l'acide chlorhydrique, puis traitée par la formaldoxime. On obtient l'oxime que   l'on   hydrolyse et qui donne ainsi   l'aldéhyde.   



   Les composés de formule VIII dans lesquels R2 est un atome d'hydrogène ont été décrits dans la littérature (adams et Slack loc.   cit)   les autres peuvent être préparés par nitration du composé 
 EMI6.3 
 

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 suivie   d'une   réduction selon les méthodes connues de réduction en groupe amino primaire. 



   Les composés de formule IX dans lesquels R2 représente un radical alcoyle peuvent être préparés à partir des composés de      formule IX dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène pax formation du dérivé lithium-5 suivi par traitement par un   halogénure   d'alcoyle. 



   Les composés de formule II dans laquelle F3 représente un radical méthyle peuvent être préparés par réaction d'un chlorure d'acide de formule V avec le diméthyl cadmium ou un halo- génure de méthylmagnésium en présence de chlorure ferrique à Basse température de préférence vers -40  
Les produits intermédiaires de formule III peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule : 
 EMI7.1 
 R1 et R2 étant définis comme ci-dessus avec un halogénure d'aryl-   sulfonyle   de formule Hal SO2 Ar, dans laquelle Hal représente   Un 1   atome d'halogène  La faction est effectuée de   préférence   à basse température telle que -5 à 0 , en présence   d'un   base faible   tele   que la pyridine. 



   Les composés de formule X peuvent eux-mémes être pré- parés à partir des halogénures d'isothiazole carbonyle de   formule   par réaction avec le méthanol de façon à former l'(isothiazole-4) carboxylate de méthyle que l'on fait réagir avec l'hydrazine. 



   On peut aussi préparer les intermédiaires de formule III par réaction d'un halogénure d'acide do formule v aur un aryl-J sulfonylhydrazide de formule H2N-NH-SO2Ar; Ar étant défini comme ci-dessus. 

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   Les intermédiaires de formule IV peuvent être préparés de façon connue à partir des composés de formule   II,   par exemple par réaction avec l'hydrazine. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention. 



   Exemple,1. 



     On   ajoute par portions en 5 minutes à un mélange agité et porté à 1650 de 120 cm de glycérine et 10 g de poudre de verre un mélange de 20 g de méthyl-3 (benzénesulfonyl-2' hydrazino- carbonyl)-4 isothiazole, 6 g de carbonate de sodium anhydre et de .6,2 g de thiosemicarbazide. On agite pendant encore 5 minutes à 
165 . refroidit et filtre. On filue le filtrat avec 200 cm d'eau, filtre et laisse reposer. 24 heures à 0 . On recueille le solide qui se sépare et on le fait cristalliser dans   l'éthanol.   On .obtient 1,0 g de la   thiosemicarbazone   de méthyl-3 formyl-4 Iso-   thiazole,   prismes incolores de point de fusion   198-201*.   temple 2. 



   On ajoute une solution de 1,0 g de méthyl-3 formyl-4   isothiazole   dans   5 cm    d*éthanol   à une solution de 1,0 g de thio- 
SOMICARBAZide dans 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 5 cm3 d'eau. On recueille par filtration le solide qui se sépare et on le fait recristalliser dans l'éthoxy-2 éthanol aqueux. On obtient 
1,0 g de thiosemicarbazone du méthyl-3   formyl-4   isothiazole, prismes .incolores de point de fusion 202-204 . 



    Exemple   
En opérant comme dans l'exemple 2 on ajoute une solution de 1 g de   méthyl-3   acétyl-4 isothiazole dans 5   cm de   méthanol à une solution de 1 g de thiosemicarbazide dans   1   cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 5 cm3d'eau. On obtient 0,75 g de thio-   semlcàrbazone   du méthyl-3   acétyl-4   isothiazole. Après recristalli- sation dans le méthanol aqueux le produit se présente sous forme de prismes jaune pâle de point de fusion   232-234    (Déc.). 

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    Exemple  4. 



  En opérant comme dans   l'exemple   2. par réaction du 
 EMI9.1 
 formyl-4 isothiazole et de la thiosemicarbazide, on obtient la thio- semicarbazone de formol-4 isothiazole qui fond à 205-206  avec   décomposition*     Exemple   "   On   prépare comme suit quatre solutions   A,.   B . C,   D..   
 EMI9.2 
 



  Solution A t On ajoute goutte à goutte une solution de 7,7 g 4e nitrite de Sodium dans 20 em3 d'eau à une solution agitée de 3*2,5 g d'amino-4   méthyl-3     isothiaaole   dans 40 cmd'acide sulfurique 
 EMI9.3 
 12 - Solution B j" On dissout 5,1 g de paraformaldéhyde et z g. de*   chlorhydrate d'hydroxylamine   dans 40 cm3   d'eau   chaude et on ajoute   22,5 g   d'acétate de sodium. On maintient au reflux perdant 15 minutes et on fait refroidir. 



  Solution C tOn dissout 5,3 g de   sulfate   de cuivre dans 17 cm3   d'eau'   
 EMI9.4 
 Solution,--D iOn dissout 72,5 g d'acétate de sodium et 0,45 g de sulfate de sodium dans 40 cm3  3 d'eau.   



   On'mélange les solutions C et D et on les ajoute goutte à goutte à la solution B, la température étant maintenue à 10    On   ajoute en dessous de la surface la solution A du sel de DIAZONIUM en maintenant la température à 10 .   On.   agite pendant encore 1 heure et on acidifie à pH 1 avec de l'acide sulfurique 2 N. On entraîne à la vapeur jusqu'à ce que   l'on   recueille un volume de distillat   de¯-500   cm3. On ajoute au distillât une solution de 10 g 
 EMI9.5 
 de chlorhydrate de thlosemicarbatide dans 50 cm3 d'eau. On obtient 3,5 g (16 %) de thiosemicarbaxbne de forayl-4 isothiazole que   l'on   isole par filtration. Point de fusion 200-202    (déc.).   



  Exemple 6. 
 EMI9.6 
 



  En opérant comme dans l'exemple 3 avec l'acétyl-4 isothiazole et la thlosemicarbazide on obtient la thiosenti- carbazone de,,l-lac6tyl-4 isothiazole de point de fusion 203-206*   (déc.)....   

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  Exemple 7. 



   En opérant comme dans   l'exemple   2 avec le diméthyl-3,5 
 EMI10.1 
 formyl-4 Isothiazole et la thiosemicarbazide, on obtient la thiasomicarbaxone du diméthyl-3,5 -formyl-4 isothiazole de point de fusion 237-238  (déc.). 



   La plupart des dérivés de   l'isothiazole   utilisés comme produits de départ sont nouveaux et comme tels font partie de l'invention. 



   Les exemples suivants illustrent leur procédé de pré- paration. 
 EMI10.2 
 



  ExcMple,8.. 



  Préparation du méthyl-3 (benznesu.'onyl-2 hydrazino- carbonyl)-4 isothiazole (produit de départ de l'exemple 1). 



   On maintient au reflux pendant 4 heures 46 g de   (méthyl-3     isothiazole-4)   carboxylate de méthyle, 21 g   d'hydrate     d'hydrazine,   90   cm 3   d'éthanol et 20   cm 3     d'eau,     Par   refroidissement on isole 28 g de mdthyl-3 hydrazino carbonyl-4   isothiazole   de point de 
 EMI10.3 
 fusion 149-152'.. 



   Par cristallisation dans l'eau on l'obtient sous forme d'aiguilles incolores de point de fusion   154-157 .   



   On met en suspension 28 g de méthyl-3   hydrazinocarbonyl-4     isothiazole   dans 200 cm de pyridine à -5* et on ajoute en 30 
 EMI10.4 
 minutes 33,5 g de chlorure de benzenesulfonyle en maintenant le   .   'mélange réactionnel à -5 . On laisse revenir à la température ambiante et on verse sur un mélange de   glace   et d'acide chlorhydrique 
 EMI10.5 
 concentré (200 em3). On obtient 49 g de méth1-3 '(benzènesultonYl-2' hydrazinocarbonyl-4) isothiazole de point de   fusion.191-193*.   
 EMI10.6 
 



  Le (méthyl-3 isothiazole-4) carboxylase de méthyle utilisé comme intermédiaire a été préparé comme suit On fait chauffer à 1000 198 g de méthyl-3 loothiazole L'Adt l et Slack, Journ. Chem, Soc,  An 3061-3072 (1959)¯7 dans 700 en 3  3 d'acide   acétique et on ajoute en 2 heures 320 g de brome. 

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   On chauffe le mélange à 100  encore pendant 6 heures puis on refroidit et verse sur de la glace. On extrait le mélange à   l'éther,   on sèche l'extrait   éthéré   sur sulfate de magnésium et, on filtre. On évapore le filtrat à sec et on distille   l'huile     résiduelle   sous pression réduite. On obtient 214 g (60 %) de 
 EMI11.1 
 bromo"4 méthyl-3 îoothiazole de point d'ébullition 84-8'. sous 22 mm de mercure. 



  On chauffe au bain d'huile & 2000 un mélange de 104 g de bromo-4 méthyl-3 isothiatols et 130 g de cyanure cuivreux, II It produit une réaction énergique et la température conte & 23006 Après 30 minutes, on distille le mélange r4aot1onntl août pr..,ton réduite et on obtient 116 g (90 %) de oyanc-4 mêthyll-3 1.o'b1..1. de point d'ébullition 81-85* Sous 10 mm. 



  On chauffe 116 g de oyc.4 ffléthyl*3 tlotha.o1. et 700 OM3 de soude 2 N au reflux pendant 30 minutés  On retro1dLt le mélange, on l'acidifie et on obtient 122 g (91 %) d'Acidft (wéthyl*3 1soth1azol'-4) carboxylique de point de fUsî0n 230,*93441# On chauffe au reflux pendant 1 heure 92 g décide (mthyl-3 loothiatoit-4) oarboxyliquo et 50 cm i d..h10f' .t thionyle. On évaporo 1#ëxoêo de chlorure de thionyle tt 1'oft   rectifié   le liquide résiduel. on obtient 19 g (77 %) de   chlorure   
 EMI11.2 
 de (méthyl-3 isothiazole-4) carbonyle de point d'ébullition 94-95* sous 11 mm de mercure. 



  On ajoute 55 g de chlorure de (mdthyl- i<othi<Kol<"< carbonyle dissous dans de l'4thtr . 100 cm) de mdthanôl OhIU4. 



  Par distillation fractionnée on obtient 445 g (79 %) de a'tny1-) isoth1azol'-4) carboxylate de méthyle de point d'ebullition   101-1020   sous 12 mm. 



    Exemple   
 EMI11.3 
 Préparation du mêthyl-3 formyl-4 i'oth1aJo1e (produit de départ de l'exemple 2). 



   On introduit une solution de 8,0 g de chlorure de   (méthyl-3   isothiazole-4) carbonyle (préparé comme décrit dans 

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 EMI12.1 
 l'exemple 8) dans 30 cm de diéthylèneglycol diméthyléther dans un ballon de 500 cm' équipé d'un condenseur d'un thermomètre peur basses températures, d'un agitateur et   d'une   ampoule de coulée. 



  On fait circuler dans le ballon un courant J'azote   se*   et on refroidit le ballon à -70  par un bain de neige carbonique- acétone. On ajoute alors en 45 minutes une solution filtrée 
 EMI12.2 
 d'hydrure de tri t.butoxyaluminium-lithium (préparée à partir de 11,1 g de tobutanol et de 2,0 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 150 om3 de diéthylèneglycol diméthyléther. On verge le mélange obtenu sur environ 600 g de glace et on extrait   avec 3   fois 
 EMI12.3 
 200 cm" d'éther, Les extraits éthérés sont réunis et odehde sur sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant et on distille le résidu, on obtient 4#0 g de méthyle formYl-4 ïacm thiazole de point d#dbuuitïon 56 sous 0#05 mm de morcureà WWt)-1.... 



  Préparation de l'aôetyl'4 aéthyl-3 1.oth11lo1e (preduit de départ de l'exemple 3). 



   Pour ce   produit   on peut employer l'une des   méthodes   
 EMI12.4 
 tuivantea ! a) - On ajoute à la température ambiante en 10 minuter 12 g dé chlorure de (mêthyl-3 îoothiatole-4) carbonyle 1 une solution de dîmdthylcadmium (préparée selon les méthodes connues à partir de 7,2 g de   magnésium,   42,6 g d'iodure de méthyle et 73,2 g de chlorure de cadmium) dans 300 cm3de   benzène*   On chauffe au reflux pendant 2 heures puis on   refroidit   et verse sur un mélange de   glace   
 EMI12.5 
 et diacide sulfurique 2 N (00 cm'). Il se sépare une couche organique que l'on isole, sèche sur sulfate de magnésium anhydre et évapore.

   On obtient un résidu   huileux   que l'on fractionnes 
 EMI12.6 
 On obtient 2,5 g d$âoétyl-4 méthyl-3 isothiazole de point dedbullï- tion   106-1080   sous 19 mm de mercure. b) - On prépare une solution éthérée d'iodure de méthylmagnésium dans l'éther à partir de 4,38 g de magnésium, 25,4 g d'iodure de 

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 EMI13.1 
 im4thyle et 100 cm3 dpdther et on l'ajouta on 41 minutes un 99416990 de chlorurl de (m'th11-' 1.oth1azoll-4) catbonylo# Oe5   de chlorure 
 EMI13.2 
 ferrique anhydre, 1, car de toluène et 75 at; dtither k -206 dans une atmosphère d'azote.

   On agite 1 heure et   laisse     monter   la 
 EMI13.3 
 température à 00, On ajoute 50 cm) d'eau et acidifie le mélange avec de   l'acide   chlorhydrique 2 N, On   sépare     la   couche   organique     formée   et on la lave   successivement   avec   une solution   saturée de 
 EMI13.4 
 bicarbonate de sodium, de l'eau, du thiotulfate de sodium t et de l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et fractionne* On obtient 11,0 g (59 iï) 4'acôtyl-4 méthyl-3 1.othiazole de point d'ébullition 56.57- sous 0,25 mm. 



  Exemple .11. 



  Préparation du tormyl-4 loothiazole (produit de départ de l'exemple   4).   
 EMI13.5 
 On ajoute goutte à goutte 16p85 g de chlorure d'(110-   thiazole-4.)   carbonyle en 3 heures à un mélange agité de 14,8 g de quinoléine, 13,0 g de cyanure de potassium, 125 cm3 de chlorure de méthylène et 60 cm3 d'eau. On agite le mélange encore pendant 12 heures à la température ordinaire. On sépare la couche organique, on la lave successivement avec de l'eau, de   1$acide   chlorhydrique 2 N, de   l'eau,   de la soude 2 N et de   l'eau,     puis   on la sèche sur sulfate de magnésium. On   évapore   et on obtient le composé de Reissert sous forme d'une huile brun foncé qui ne   cristallise   pas.

   On chauffe cette huile au bain de vapeur   avec   80 
 EMI13.6 
 cm3dpacîde sulfurique 9 N et on l'entraîne simultanément à la vapeur, Par extraction par i fois 100 cm' d'éther du liquide entraîné on obtient 2,' g (18 %) de tOfmfl-4 1.oth1a.o1t. 



  Le chlorure d'(18oth1azol¯-4) carbonyle de point dibr,.i.t.or 76-776 tous Il mm do mercure eit prêpard ..10ft A4im. et Slaok (100. oit#) à partir de l'acide (isoth1azOle-4) o.t- lique selon la   méthode   de   l'exemple   8, Exemple 12. 
 EMI13.7 
 Préparation de l'ao'tfl-4 1lothièjol. (produit de départ de   l'exemple   6). 

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 EMI14.1 
 On prépare ce produit (point d'ebullition 960 sous 12 m de mercure) à partir de chlorure dP(inothiazole-4) carbonyld selon la méthode décrite dans l'exemple 10 b). 



  Exemple 13. 
 EMI14.2 
 Préparation du d1#éthyl-'" fottayl-4 is*thï#iôlê (produit de départ de l'exemple 7). 



   Ce produit de point de   fusion   77-79  est préparé à 
 EMI14.3 
 partir du chlorure de (dïméthyl-3$5 isothiazole-4) carbonyle selon la méthode décrite dans l'exemple 11. 



  Le chlorure de (diméthyl-3,5 inothiatole-4) carbonyle est préparé comme suit à partir du bromo-4 diméthyl'-3,S loc- thiazole1 On opère comme dans   l'exemple   8. L'action du cyanure 
 EMI14.4 
 cuivreux sur le bromo-4 dîmdthyl-3p5 isothiazole donne le cyano-4 diméthyl-3" lnothiazole de point de fusion 50-546e que l'on hydrolyse avec de la soude 2 N. On obtient l'acide (diméthyl-3p5 isothiaz(tle-4) carboxylique de point de fusion 184-189 . 



  Par action du chlorure de thionylep on obtient le chlorure de (d1méthyl-3" isothiazole-4)earboiiyle de point d$dbullition 75* sous 0,3 mm de mercure. 



   Les compositions médicamenteuses comprenant'au moins un composé de formule i comme produit actif entrent également dans le champ de l'invention. 



   Ces   compositions   peuvent être présentées sous toutes formes pharmaceutiques connues telles que poudres,   granules,   comprima   cachets,     capsules,     sirop.,     émulsions,   suspensions, ampoules injectables ou   buvables,   suppositoires ou   autres.   



   Dans ces   formes   pharmaceutiques le produit peut   être     employa   soit seul soit en association avec un eu   plusieurs     autres.   composés physiologiquement actifs ou inertes compatibles physi- 
 EMI14.5 
 quement, chimiquement et phyoîôlogîqgemtnté XI n'est générsltmrnt pot n60.a1r' de présenter le produit de formule 1 sous forme de préparatieRaextemparanees* 

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Toutes ces formes pharmaceutiques peuvent être préparées par les techniques habituelles. 



   Les doses à utiliser varient naturellement selon la fume pharmaceutique employée, la voie   d'administration     choisit,   l'effet   thérapeutique     recherché,     les   réactions   particulières   du malade. 



   Les   formes   permettant une   administration   par   voit     ortie   
 EMI15.1 
 sont gdndralèmênt préférées. 



  L'exemple suivant 111.t'. les sempeameas ghamaetu" ques selon   l'invention :   
 EMI15.2 
 Thiosemlcarbàzone du m4thyl.' tÓ1.4 1Ioth1..o1t ...... '  Mg Lactose ...<.. t............. ...< t ...< t <.....*.<... . t ' 47 ne Amidon 106 ag Dextrine   *.,......., *.... ,*..* 100 ttg Stéarate de magnésium .................................. 2e5 rat pour un comprimé. 



  On mélange intimement le dérivé thlosemicarbagote  le lactose,   l'amidon,   la dextrine et l'on passe au tamis AFNOR module 25. Après addition du stéarate de magnésium on granule et comprime comme d'habitude. 



   Au lieu du dérivé thiosemicarbazone mentionné on peut prendre tout autre dérivé de formule I. 



   Pour le traitement des animaux les composés de formule 
 EMI15.3 
 générale 1 peuvent être incorporés à la nourriture, e'est-à-dire à tout produit organique ou minéral entrant dans la nourriture des animaux ou encore à   l'eau   de boisson. 



   Cette   incorporation   peut se faire par tous les noyons connus. 



   Le produit actif peut être incorporé en l'état ou sous la forme de dilutions telles que poudres comprenant le ou les produits actifs et un diluant inerte tel que talc, kaolin,   car.   

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Claims

bonate de calcium. On peut incorporer à ces poudres un ou plusieurs agents mouillants ou dispersants non toxiques, par exemple le produit de condensation de l'acide ss-naphtaléne- suflfonique et du formol ou le laurylsulfate de sodium. Les poudres contenant des produits mouillants ou dispersants peuvent être mélangea à l'eau et donner des émulsions ou des dispersions stables qui peuvent être ajoutées à l'eau de boisson' R E V E N D I C A T I O N S 1.

Nouveaux dérivés de l'isothiazole à formule général. : EMI16.1 dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comprenant au plus six atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle* 2.

Procédé de préparation des dérivés selon 1 caracté- risé en ce que l'on fait réagir un composé de formule : EMI16.2 soit en l'état soit sous la forme d'un de ses dérivés acétal, diacétate, oxime, semicarbazone avec la thiosemicarbazide ou un de son sels d'addition ou un composé de formule ; <Desc/Clms Page number 17> EMI17.1 EMI17.2 Ar représentant un radical phênile ou tolels alto 19 thicterd- carbatide ou un de ses d'r1v4., ou un composé EMI17.3 avec un thlocyanate alcalin en présence d'un acide oindrai 3. Les compositions pharmaceutique comprenant comme produit actif au moins un composa selon 1.

4. lies compositions vétérinaire comprenant comme produi actif au moins un composé $$lori 1.