CH394225A - Verfahren zur Herstellung von neuen Dibrom-Derivaten der Dihydro-lysergsäure - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen     Dibroin-Derivaten    der     Dihydro-lysergsäure       Es wurde gefunden, dass man zu neuen     Dibrom-          Derivaten    der     Dihydro-lysergsäure    der Formel  
EMI0001.0006     
    worin R     Carbalkoxyalkyl,        Carbamoylalkyl,        Carb-          alkoxyaralkyl    bedeutet, gelangt, indem man einen       Dihydro-lysergsäurealkyl-ester    mit elementarem Brom  oder mit bromabgebenden     Mittehe    behandelt,

   den  gebildeten     Dibrom-ester    mit wasserfreiem     Hydrazen     zum entsprechenden     Hydrazid    umsetzt, daraus durch  Behandeln mit salpetriger Säure das     Dibrom-dihydro-          lysergsäure-azid    herstellt und dieses     mit    einer     Amino-          verbindung    der Formel       H#@N-R        1I     umsetzt.  



  Das     Verfahren        wird    beispielsweise     ausgeführt,     indem man die Lösung von     Dihydro-D-lysergsäure-          methylester    in einem organischen Lösungsmittel, wie  z. B. Eisessig, Chloroform oder ein Gemisch davon,  mit     Pyridin-hydrobromid-perbromid    versetzt, die  Mischung eine Zeitlang unter Rühren stehenlässt und  dann nach bekannten Methoden aufarbeitet. Die       Bromierung    kann auch mit     andern        Bromierungsmit-          teln,    z. B.     N-Brom-succinimid,    oder auch mit ele  mentarem Brom ausgeführt werden.

   Für das Gelin  gen der Reaktion ist die Zugabe der     theoretisch       erforderlichen Menge     Bromierungsmittel    ausreichend,  wobei     indessen    zur Verbesserung der Ausbeute die  Verwendung eines Überschusses von 10-20     %    zweck  mässig ist. Zur Umsetzung des gebildeten     Dibrom-          dihydro-D-lysergsäure-methylesters    mit wasserfreiem  Hydrazen     erwärmt    man die     Reaktionsteilnehmer    auf  dem Wasserbad, versetzt die Mischung mit heissem  Wasser, wonach beim Erkalten das entsprechende       Hydrazid    auskristallisiert.

   Seine     überführung    in das       Azid    geschieht auf bekannte Weise durch Um  setzung mit salpetriger Säure. Zu diesem Zweck       gibt    man     seine    Lösung in Eisessig in     verdünnte     Schwefelsäure und versetzt diese Lösung in der Kälte  vorsichtig mit der berechneten Menge     einer    wässeri  gen Nitrit- z. B.     Natrium-nitritlösung,    und lässt     eine     Zeitlang unter Rühren bei tiefer Temperatur stehen.

    Aus der durch Zusatz von     Natriumcarbonat        alkalisch     gemachten Reaktionsmischung extrahiert man das  entstandene     Azid        mit    einem mit Wasser nicht misch  baren Lösungsmittel, z. B. Essigester. Die so erhal  tene Lösung des     Dibrom-dihydro-D        lysergsäure-azids     wird getrocknet und hierauf in einem organischen  Lösungsmittel, wie Essigester oder Chloroform, ge  löst und     mit    einer     Aminoverbindung    der Formel 11  in Substanz oder in einem Lösungsmittel versetzt.  Die Aufarbeitung geschieht nach bekannten Metho  den.  



  Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestell  ten bisher     unbekannten        Dibrom-Derivate    der     Di-          hydrolysergsäure    sind bei Zimmertemperatur feste,  kristallisierte Substanzen, die als Basen     mit    anorga  nischen oder organischen Säuren stabile, bei Zimmer  temperatur     kristallisierte        Salze    bilden.  



  Die     erfindungsgemäss    hergestellten Verbindungen       zeichnen;    sich vor     allem        durch        starke        oxytoxische     Wirkung aus, so     sind    z. B. zumindest einige davon  am Kaninchenuterus in     situ    und in     vitro        30-40mal         stärker wirksam als     Methergin.    Ausserdem verfügen  sie auch über eine charakteristische     mydriatische    und  narkosepotenzierende Wirkung, weswegen sie als       Heilmittel    vielseitig verwendbar sind.  



  In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle       Temperaturangaben    in Celsiusgraden. Die Schmelz  punkte sind     unkorrigiert.     



  <I>Beispiel 1</I>  Man versetzt die Lösung von 2,84 g     9,10-Di-          hydro-D        lysergsäure-methylester        in    50     cm3    Eisessig  und 25     cm3    Chloroform bei 0  mit 7,0 g     Pyridin-          hydrobromid-perbromid,    lässt die Mischung unter  Rühren 1 Stunde bei     Zimmertemperatur    stehen und  giesst sie auf Eis.

   Alsdann stellt man den     pH    der  Mischung     mit        Kaliumcarbonat    auf 8-9 ein und     extra-          hiert        mit    Chloroform.

   Der auf 50     cm3    eingeengte       Chloroformextrakt    wird über eine Säule von  2 X 15 cm     Aluminiumoxyd        filtriert.    Man verdrängt  das Chloroform durch Essigester, wobei der     Dibrom-          9,10-dihydro-D-lysergsäure-methylester        auskristalli-          siert.        Smp.    260-261 ;     [a]D    = -81,5  (c = 0,5 in       Pyridin).     



  Man erwärmt 6,4 g     Dibrom-9,10-dihydro-D-          lysergsäure-methylester        mit    30     cm3    wasserfreiem       Hydrazin    1 Stunde auf dem Wasserbad, gibt 30     cm3     heisses Wasser zu und filtriert das nach dem Erkalten  auskristallisierte     Dibrom-9,10-dihydro-D-lysergsäure-          hydrazid    ab.     Smp.    285      (Zers.).     



  Man     versetzt    unter Rühren 125     cm3    2n Schwefel  säure mit der Lösung von 4,42 g     Dibrom-9,10-di-          hydro-D-lysergsäure        hydrazid    in 39     cm3    Eisessig. Zu  der     mit    Eis gekühlten Mischung lässt man     innert    1  Minute 10,5     cm3    In     Natriumnitritlösung        zufliessen     und lässt die Mischung unter Rühren 30 Minuten bei  0  stehen.

   Dann gibt man 300     cms    Essigester und  die Lösung von 60 g     Natriumearbonat    in 200 cm?,  Wasser zu, schüttelt durch und     extrahiert    die wässe  rige Schicht noch dreimal mit Essigester. Die ver  einigten     Essigesterauszüge    (etwa 1000     cm3)    werden  mit     Kaliumcarbonat    getrocknet und 5 Minuten bei  Zimmertemperatur unter einem     Druck    von 12 mm     Hg     stehengelassen.  



  Man versetzt die Lösung des     Azids    mit der Lö  sung von 2,6 g     Glycinamid    in 80     cm3        Isopropanol     und lässt die Mischung 12 Stunden stehen, wobei       Dibrom    - 9,10 -     dihydro    - D -     lysergyl-glycinamid        aus-          kristallisiert,    das aus seiner Lösung in wenig Eisessig  nach Verdünnen mit Methanol und Ausfällen mit  Ammoniak rein     mit    dem     Smp.    297-298  erhalten  wird.     [aJD   <I>= -77,4  (c =</I> 0,2 in     Pyridin).     



  <I>Beispiel 2</I>  Die wie in Beispiel 1 hergestellte Lösung des       Azids    wird mit einer Lösung von 250 mg     Glycin-          methylester    in     wenig    Essigester über Nacht stehen  gelassen. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man  den     Dibrom    - 9,10 -     dihydro-D-lysergylglycin-methyl-          ester    durch Kristallisieren aus Methanol mit dem         Smp.    276-277  und der     spez.    Drehung     [a]D    =-84,1   (c = 0,2 in     Pyridin).     



  <I>Beispiel 3</I>  Man     verfährt    wie in Beispiel 2, verwendet aber  als     Aminosäureester    500 mg     L-Phenylalanin-methyl-          ester.    Der nach der üblichen Aufarbeitung und Kri  stallisation aus     Methanol-Aceton    mit dem     Smp.    197  bis 200  erhaltene     Dibrom-9,10-dihydro-D-lysergyl-          L-phenylalanin-methylester    zeigt die     spez.    Drehung       [a]D    = - 80  (c = 0,2 in     Pyridin).     



  <I>Beispiel 4</I>       Dibrom-9,10-dihydro-D-lysergyl-L-alanin-amid     2,21 g     Dibrom    - 9,10 -     dihydro    - D -     lysergsäure-          hydrazid    löst man in 62,5     em3    2n Schwefelsäure,  fügt 20     cms    Eisessig hinzu und kühlt das Gemisch  auf 0  ab.

   Nun lässt man 5,25     cm3        1n    Natrium  nitritlösung     zutropfen,    rührt noch 20 Minuten bei  0 ,     überschichtet    die wässerige Lösung mit 150     cm3     Essigester und macht durch Versetzen mit einer Lö  sung von 30 g Soda in<B>100</B> cm?, Wasser     alkalisch.     Die wässerige Phase wird noch 2mal mit Essigester       extrahiert    und die vereinigten organischen Phasen  über Pottasche getrocknet.

   Die so erhaltene Lösung  des     Dibrom-    9,10 -     dihydro    - D -     lysergsäure-azids        in     Essigester wird nun mit einer Lösung von 1;54 g       L-Alaninamid    in 40     cms        Isopropanol    versetzt, das       Gemisch    über Nacht bei Raumtemperatur stehen  gelassen, dann mit verdünnter     Bicarbonatlösung    aus  geschüttelt und die über     Pottasche    getrocknete orga  nische Phase am Vakuum zur Trockne verdampft.

    Zur Reinigung wird das Rohprodukt in das saure       Tartrat        übergeführt    (Prismen aus Methanol,     Smp.    239  bis 241 ). Die daraus freigesetzte reine Base ist in  den meisten, organischen Lösungsmitteln sehr schwer  löslich.     Smp.    286-290      (Zers.).     



       [al        D    = - 91   (c = 0,25 in     Pyridin).     



       Kellersche    Farbreaktion: violett, beim Durch  schütteln blau.  



       Van        Urksche    Farbreaktion: negativ.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     Dibrom-          9,10-dihydro-D-lysergsäure-hydrazid    wird wie folgt  erhalten: Man versetzt die Lösung von 2,84 g     9,10-          Dihydro-D-lysergsäure-methylester    in 50     cms    Eis  essig und 25     cm3    Chloroform bei 0      mit    7,0 g     Pyri-          din        hydrobromid-perbromid,    lässt die Mischung unter  Rühren 1 Stunde bei     Zimmertemperatur    stehen und  giesst sie auf Eis.

   Darauf stellt man den     pH    der  Mischung     mit        Kaliumcarbonat    auf 8-9 ein und extra  hiert mit Chloroform. Der auf 50     cm3    eingeengte       Chloroformextrakt        wird    über eine Säule von  2 X 15 cm Aluminiumoxyd filtriert. Man verdrängt  das     Chloroform    durch Essigester, wobei der     Dibrom          9,10-dihydro-D-lysergsäure-methylester    auskristalli  siert.     Smp.        260-261 ;        [a]D    =-81,5  (c = 0,5 in       Pyridin).     



  Man erwärmt 6,4 g     Dibrom-9,10-dihydro-D-          lysergsäure-methylester    mit 30     cm3    wasserfreiem           Hydrazin    1 Stunde auf dem Wasserbad, gibt 30     cm3     heisses Wasser zu und filtriert das nach dem Erkalten         auskristallisierte        Dibrom-9,10-dihydro-D-lysergsäure-          hydrazid    ab.     Smp.    285      (Zers.).  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Dibrom-Derivaten der Dihydro lysergsäure der Formel EMI0003.0011 worin R Carbalkoxyalkyl, Carbamoylalkyl, Carb- alkoxyaralkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Dihydro-lysergsäurealkylester mit elemen tarem Brom oder mit bromabgebenden Mitteln be handelt, den gebildeten Dibrom-ester mit wasser freiem Hydrazin zum entsprechenden Hydrazid um- setzt,

   daraus durch Behandeln mit salpetriger Säure das Dibrom-dihydrolysergsäure-azid herstellt und dieses mit einer Aminoverbindung der Formel H2N-R Il: umsetzt.