Verfahren zur Herstellung von Chloramphenicol.
EMI0001.0002
Die <SEP> Erfindung <SEP> betrifft <SEP> ein <SEP> Verfahren <SEP> zur
<tb> Verstellung <SEP> von <SEP> Chloramphenicol <SEP> [D-(+) threo-1-(p-Nitro-plien <SEP> )-1) <SEP> -2-dichloracetainino 1,3-propandiol].
<tb>
Gemäss <SEP> der <SEP> Erfindung <SEP> wird <SEP> Chlorampheni col <SEP> in <SEP> folgender <SEP> Weise <SEP> gewonnen: <SEP> Durch <SEP> Um setzung <SEP> des <SEP> D-(+)-threo-ss-Phenyl-serin-ätliy-1 esters <SEP> (I) <SEP> mit <SEP> Acetimido-äthylätlier <SEP> erhält
<tb> man <SEP> das <SEP> 1)-(+ <SEP> )-threo-2-Methyl-4-earbäthoYt- 5-phenyloxazolin <SEP> (1I), <SEP> welches <SEP> durch <SEP> Reduk tion <SEP> mit <SEP> Lithiumaluminiumhydrid, <SEP> vorzugs weise <SEP> etwa <SEP> 0,5 <SEP> Mol, <SEP> in <SEP> guter <SEP> Ausbeute <SEP> in <SEP> das
<tb> 1)- <SEP> (+) <SEP> - <SEP> 2-.Rlethy <SEP> 1-4-oxymethyl <SEP> - <SEP> 5 <SEP> - <SEP> phenyl-oxazo lin <SEP> (11I) <SEP> übergeführt <SEP> wird.
<SEP> Durch <SEP> saure <SEP> Hy drolyse <SEP> des <SEP> letzteren <SEP> entsteht <SEP> das <SEP> D-(-) 1-Phenyl-2-amino-1,3-propandiol <SEP> (IV), <SEP> wel ches <SEP> mit <SEP> Dicliloressigsäuremethylester <SEP> leicht
<tb> und <SEP> in <SEP> guter <SEP> Ausbeute <SEP> in <SEP> das <SEP> D-(-)-threo 1- <SEP> Pheny-1- <SEP> 2- <SEP> dicbloracetimino <SEP> -1,3 <SEP> - <SEP> propandiol
<tb> (V) <SEP> umgewandelt. <SEP> werden <SEP> kann. <SEP> Durch <SEP> Ace tylierung <SEP> entsteht <SEP> daraus <SEP> das <SEP> D-(-)-threo 1-Plienyl-2-dieliloracet.imino-1,3-diacetoxy-pro pan <SEP> (V1). <SEP> Letzteres <SEP> wird, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> mit <SEP> rauchen der <SEP> Salpetersäure, <SEP> nitriert <SEP> und <SEP> das <SEP> Nitro produkt. <SEP> (VII), <SEP> z. <SEP> B.
<SEP> mit <SEP> alkoholischem <SEP> Ammo niak, <SEP> partiell <SEP> zum <SEP> Chloramphenicol <SEP> (VIII)
<tb> verseift.
<tb>
Das <SEP> Verfahren <SEP> kann <SEP> durch <SEP> folgende <SEP> For meln <SEP> veransebaulieht <SEP> werden:
EMI0001.0003
EMI0002.0001
Der Ausgangsstoff, der D- (+ )-thr eo-ss- Phenyl-serin-äthy lester, kann dadurch gewon nen werden, dass man DL-threo-ss-Plienyl- serin N-acetyliert, vom Acetylderivat das Chininsalz aus Wasser fraktioniert kristalli siert, die schwerer lösliche Komponente mit Alkali in D-(+)
-tlireo-N-acetyl-ss-phenyl-serin spaltet, anschliessend zum D-(-)-threo-li- Pheny l-serin elitaeetyliert und verestert.
Beispiel: Man suspendiert 135 Gewichtsteile Acet- imidoäther-livdroclilorid in 160 V olumteilen Benzol und versetzt mit. einer eiskalten Lö sung von 46 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in 200 Voluinteilen Wasser, schüttelt -gut durch und trennt, die belizolisehe Lösung des Acetiinidoäthers ab. Nun gibt man auf ein mal 200 Gewichtsteile D-(-)-tlireo-ss-Plienyl- serin-äthvlester-hy=drochloi-id zur benzoliselien Lösung und rührt während 12 Stunden.
Dann löst man das abgeschiedene Ammonehlorid in \300 Volumteilen Wasser, trennt die beri- zolische Lösung ab und wäscht sie zweimal mit je 100 Volumteilen Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft das Benzol im Vakuum ab.
Der Rückstand, das D-(+ )- threo=-Metliyl-4-carbäthoxy - 5 -pheny 1- oxazo - lin, destilliert im Hochvakuum (0,15 nini) bei 118 C. [a.] D = +2140 (e = \? in CH30H). Ausbeute: 170 Gewichtsteile.
150 Gewichtsteile D - ( + ) - threo - 2 - Methyl- 4-carbäthoxy-5-pheny l-oxazolin werden in 1000 Volumteilen absolutem Äther gelöst und auf 0 C gekühlt. Im Verlaufe von \? Stunden gibt man 13,4 Gewichtsteile fein pulverisiertes Lithiumaluminiunihvdrid in kleinen Por tionen hinzu und rührt 12 Stunden weiter. Darauf zersetzt, man das Reaktionsuemiseb mit 45 Volumteilen Wasser, rührt 1 Stunde weiter, lässt die anorganischen Salze absitzen und dekantiert den Äther ab.
Der Rückstand wird noch dreimal mit je 200 Volumteilen Essigester ausgezogen.
Sowohl die Äther- als aueli die Essigester- lösung werden über Natriumsulfat getrocknet., dann werden zuerst der Äther und naehlier der Essigester abgetrieben. Als Rückstand hint.erbleiben 117 Gewichtsteile des rollen Oxazolinalkohols. Diese werden in<B>100</B> Volum- teilen 3-n-Salzsäure 1 Stunde auf dem Dampf bad erwärmt, dann abgekühlt und mit 200 Volumteilen Essigester ausgeschüttelt.
Die wässerige Sehieht wird im Vakuum bei 40 bis 50 C vollständig eingedampft, zum Schluss mehrmals unter Zugabe von absolutem Alko hol, wobei das Hydrochlorid des D-(-)- 1-Phen@#1-2-amino-1,3-propandiols in kristalli sierter Form abgeschieden wird.
Um die freie Base herzustellen, wird das Hydrochlorid in etwa 300 Volumteilen Methanol gelöst, mit einer äquivalenten Menge Natriummethylat versetzt, vom ausgeschiedenen Natriumehlorid abf iltriert und die methanolische Lösung im Vakuum eingedampft. -Man erhält 80 Ge wichtsteile D-(-)-threo-l-Phenyl-2-amino-1,3- propandiol, welches, aus Essigester umgelöst, hei 11-1-115 C schmilzt und eine spezifische Drehung von [a] D = -27,6 (c = 2,95 in C113011) zeigt.
50 Gew iehtsteile dieser Base werden mit 52 Gewichtsteilen Dichloressigsäure-methyl- ester während 1 Stunde auf 50 C erwärmt. Darauf dampft man die flüchtigen Bestand teile im Vakuum ab, löst den öligen Rück stand in 100 Volumteilen Äthylenchlorid, kühlt und versetzt vorsichtig mit Petroläther, wor auf das D-( -)-threo-l-Phenyl 2-dichloracet- amino-l,3-propandiol allmählich auskristalli siert. Ausbeute: 71 Gewichtsteile.
Aus Äthylen- ehlorid-Petroläther umgelöst, schmilzt es bei 91-92\1 C und zeigt eine spezifische Drehung von [a] D = -3,95 (c = 2,28 in CH3OH).
48 CTewiehtsteile dieser Verbindung werden in 250 Volumteilen Pyridin gelöst, auf 0 C gekühlt und allmählich mit 60 Volumteilen Aeetanhy drid versetzt. Nach Stehen über Nacht giesst man auf Eis, zieht mit. Essigester aus, wäscht die Essigesterlösung mit verdünn ter Schwefelsäure, Bicarbonatlösung und Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Essigesters im Vakuum hinterbleibt ein öliger Rückstand von 60 Gewichtsteilen.
Man löst in wenig Xylol und versetzt vorsichtig mit Petroläther, wor auf das D-(-)-threo-l-Phenyl-2-diclilora.cetat- amino-1.3-diaeetoxy-propan beim Stehen in der Kälte auskristallisiert..
Aus Äther-Petrol- ät.her umgelöst, schmilzt es bei 71-73 C und zeigt eine spezifische Drehung von [a] D = -30,0 (c - 3,58 in CH3OH). 10 Gewichtsteile D-(-)-threo-l-Phenyl-2- dichloracetamino-1,3-diacetoxy-propan werden innerhalb 5 -Minuten in 30 Volumteile rau ehender Salpetersäure von -20 C eingetra gen, wobei die Temperatur auf + 8 C steigt.
Nun giesst man sofort auf 200 Gewichtsteile Eis und zieht mit Essigester aus, wäscht letz tere Lösung mit Natriumbiearbonatlösung neu tral, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft im Vakuum das Lösungsmittel ab. Rückstand = 11,3 Gewichtsteile. Zur par tiellen Verseifung löst man das Nitroprodukt in 100 Volumteilen Methanol, versetzt mit 50 Volumteilen met.hanolisehem Ammoniak und lässt 12 Stunden bei 0 C stehen.
Darauf dampft man im Vakuum bei 30-10 C voll ständig ein, löst den öligen Rückstand in 150 Volumteilen heissem Wasser, filtriert unter Zusatz von Tierkohle und engt. die klare, wässerige Lösung auf etwa 80-100 Volumteile ein. Beim langsamen Abkühlen und Stehen in der Kälte scheiden sich 3,6 Gewichtsteile Kristalle ab, welche nach einmaligem Um lösen aus Wasser reines Chloramphenicol dar stellen.