Procédé de préparation d'acides aminés
La préparation de l'acide amino-acétique au moyen de l'acide monochloracétique, agissant sur des solutions aqueuses d'ammoniaque suivant la réaction:
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est connue de longue date et a été étudiée par de nombreux auteurs.
Tous s'accordent à insister sur la nécessité d'employer un très grand excès d'ammoniaque par rapport à la quantité théorique pour obtenir de bons rendements.
C'est ainsi que Orten et Hill (Journ. of Amer.
Chem. Soc. 53-2797 (1931) proposent de faire réagir une molécule d'acide monochloracétique sur une solution aqueuse contenant 60 molécules de gaz ammoniac. Le rendement en acide amino-acétique est alors de 64 o/o en produit pur.
Avec un mode opératoire un peu amélioré mais comportant le meme excès d'ammoniaque, W. Tobic et G. B. Ayres (Journ. Amer. Chem. Soc. 64-725 (1942) annoncent un rendement de 75 à 77 o/o de la valeur théorique. C'est la production indésirable de dérivés polysubstitués à l'azote c'est-à-dire des acides ayant pour formules NH(CH2 - COOH)2 et N - COOH)3 qui s'oppose à l'obtention de rendements plus élevés, de même que la production d'acide glycolique OH-CH2-COCH qui doit se former inévitablement en milieu fortement alcalin.
En utilisant des mélanges de carbonate d'ammonium au lieu de solutions ammoniacales pures, on a pu ramener de 60 à 10 le nombre de molécules de NH mises en oeuvre tout en améliorant le rendement final. C'est ainsi que, d'après Cheronis et
Spitzmuller (Journ. of Org. Chem. 6-373, 1941) on arrive à obtenir 840/0 du rendement théorique en utilisant de telles conditions de travail.
Dans un ordre d'idées différent, on signalera que
Auger (Bull. Soc. Chim. série (3) t. 21, p. 6) a eu l'idée de faire réagir le chloracétate d'éthyle ou mieux le chloracétate de sodium sur l'hexaméthylènetétramine afin de préparer un produit d'addition ayant pour formule: (CH2) - CH2Cl - COOK (voir aussi Grignard, Traité de Chimie Organique, t. 13, p. 583, Masson Edr). Auger décompose ensuite ce produit d'addition par ébullition avec de l'alcool chlorhydrique; il y a production de formal et de l'ester éthylique de l'acide amino-acétique d'après la réaction:
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Le formal, peu soluble dans la solution, décante en couche supérieure. On le sépare pour la récupération de la formaldéhyde.
L'ester éthylique de l'acide amino-acétique est hydrolysé puis transformé en sel de cuivre; par ce moyen, Auger obtient un rendement de 71 0/o en produit pur.
Gunthler Hillmann et Anneliese Hillmann ont repris cette méthode (Z. Physiol. Chem. 283-71 (1948) tout en l'améliorant et en la généralisant mais ils passent toujours par l'intermédiaire du produit d'addition qu'ils séparent par filtration et décompo sent ensuite, comme Auger, par l'alcool chlorhydri que bouillant. Dans ces conditions et en mettant en oeuvre un poids d'hexaméthylène-tétramine égal à 3,5 fois le poids d'acide chloracétique, ils obtiennent un rendement de 92 /o.
Or, les titulaires ont trouvé qu'il était possible de préparer l'acide amino-acétique avec un rendement voisin du rendement théorique en faisant intervenir seulement de faibles proportions d'hexaméthylène-tétramine sans aucun excès d'ammoniaque et sans avoir à effectuer de séparation de produit d'addition comme dans la méthode d'Auger.
Ils ont trouvé également qu'en opérant dans des conditions similaires, on pouvait préparer avec de bons rendements les acides -aminés qui sont les homologues supérieurs de l'acide amino-acétique, particulièrement l'a-alanine et la dl-valine, à partir des acides a-halogéno alcanoiques correspondants, plus spécialement les acides a-chlorés et bromés.
Selon l'invention, on fait réagir, en milieu aqueux, un des acides a-mono-halogéno carboxyliques correspondant à l'a-amino acide désiré, l'halogène étant du chlore ou du brome, de l'hexaméthylène tétramine, à raison de moins d'une molécule pour deux de l'acide a-halogéno carboxylique, et de l'ammoniac en quantité telle que le mélange aqueux ait un pH de 4 à 8.
La quantité d'hexaméthylène-tétramine à mettre en oeuvre est donc notablement inférieure à celle qu'exigerait la méthode d'Auger, et l'on peut pour tant séparer le glycocolle directement sans devoir passer par un produit d'addition, ce qui est d'un grand intérêt pour la pratique industrielle.
I1 est possible d'utiliser par exemple le mono chloracétate d'ammonium, mais au lieu de le mettre en oeuvre tel quel, on peut l'utiliser sous la forme d'acide monochloracétique et d'ammoniac en quantités correspondantes. De même, on peut mettre l'hexaméthylène-tétramine en oeuvre sous la forme d'ammoniac et de formaldéhyde en quantités correspondantes.
Pour l'exécution pratique de l'invention, il convient que les réactifs soient en présence à une température d'au moins 400 et d'au plus 900.
Bien que l'on puisse travailler en solution aqueuse diluée, il y a intérêt à opérer dans un milieu aussi pauvre en eau que possible, car, l'acide amino-acétique étant très soluble dans l'eau, il faudrait ensuite ajouter de très grandes quantités d'alcool pour le précipiter; il est en effet très peu soluble dans l'alcool à haut titre, il l'est encore notablement dans l'alcool dilué.
Néanmoins le travail en solution aqueuse diluée est opérant et il suffit, en vue de la cristallisation, de concentrer la solution finale d'acide amino-acétique, de préférence sous vide.
Enfin, le milieu aqueux peut contenir de l'alcool éthylique et, dans ce cas, l'acide amino-acétique commence à précipiter en cours de réaction. On peut alors travailler avec une moindre concentration des réactifs que si l'on opérait en milieu purement aqueux sans qu'il en résulte d'inconvénient pour l'isolement de l'acide amino-acétique.
Tout se passe, dans la réaction, comme si la formaldéhyde était régénérée et agissait alors sur l'ammoniac ajouté à dessein avec nouvelle formation d'hexaméthylène-tétramine qui entre à son tour en réaction et ainsi de suite. De proche en proche, on conçoit que la totalité de l'acide chloracétique puisse être finalement transformée en acide amino-acétique d'après la réaction:
2 (CH 2) 6N4 + 4C1-CH2-COOH + 4NH3 + 1 2H2O >
4NH2 - CH2 - COOH + 4NH4C1 + l2HCHO
12HCHO + 8NH3 - 2(CH)GN1 + 12H2O
On s'explique ainsi qu'une quantité relativement faible d'hexaméthylène-tétramine soit suffisante pour faire démarrer la réaction puis l'amener à son terme.
Comme la réaction peut se produire à un pH très peu alcalin ou même légèrement acide, on observe alors que la proportion d'acide glycolique formée est très faible, de même qu'il se produit très peu d'acides polysubstitués à l'azote malgré l'absence d'un excès d'ammoniaque.
Au lieu de monochloracétate d'ammonium ou d'acide monochloracétique et d'ammoniac on peut aussi partir de monobromacétate d'ammonium ou d'acide monobromacétique et d'ammoniac; le rendement est encore très bon, quoique moindre qu'avec les composés chlorés ; la préférence est donc accordée à ceux-ci en pratique d'autant qu'ils sont moins onéreux à l'heure actuelle.
Le procédé défini ci-dessus demeure applicable, dans ses grandes lignes, à la préparation d'acides amino-carboxyliques qui sont des homologues supérieurs de l'acide amino-acétique, à la condition toutefois que le réactif de départ porte un atome d'halogène en et non dans une autre position, par rapport au groupe carboxylique.
C'est ainsi que l'acide chlore propionique Cl- CH2 - CH2COOH, traité comme il est exposé ci-dessus, ne donne qu'un rendement insignifiant en B-alanine NH2 - CH2 - CH2 - COOH, alors qu'au contraire l'acide cr-chloro propionique conduit à l'a-alanine
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avec un rendement de 74 o/o par rapport au rendement théorique.
On remarque, d'autre part, que, si on essaie d'appliquer le procédé, toujours en utilisant la quantité théorique d'ammoniaque mais sans faire intervenir l'hexaméthylène-tétramine (ou les mélanges de formaldéhyde et d'ammoniaque capables d'en produire) l'on obtient peu ou pas du tout de l'acide aminé attendu.
Les acides aliphatiques bromés peuvent être utilisés au même titre que les produits chlorés.
Pour la préparation des homologues supérieurs de l'acide amino-acétique, on part soit de l'acide - chlore ou a-brome alcanoïque soit de son sel d'ammonium ; on peut, en particulier, partir d'une dispersion aqueuse d'acide rx-chloro ou a-bromo alcanoïque et d'hexaméthylène-tétramine, l'amener aux environs de la neutralité par addition d'ammoniac puis la chauffer tout en ajoutant ce qu'il faut d'ammoniac pour maintenir le pH dans l'intervalle de 4 à 8, de façon à provoquer la formation de l'acide a-amino carboxylique désiré.
D'une façon générale, cette réaction d'amination se déclenche déjà à la température ordinaire mais elle est très lente ; en chauffant, on l'active beaucoup et les exemples montrent qu'on peut la conduire à son terme en peu de temps. Comme il y a des réactions secondaires qui se produisent on recherche la température la plus favorable pour activer au maximum la réaction principale aux dépens des réactions secondaires. L'expérience montre que cette température se tient généralement au voisinage de 50 à 800 mais cela ne veut pas dire qu'il convient nécessairement d'opérer, dans tous les cas, dans cet intervalle de température, même par exemple lorsqu'il s'agit de dérivés bromés plus fragiles.
Les exemples illustrent l'invention.
Exemple 1
Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un thermomètre plongeant dans le liquide et de tubulure pour l'arrivée des réactifs, on place une solution aqueuse contenant 105 g (0,75 mole) d'hexaméthylène-tétramine et 105 g d'eau.
On fait arriver séparément et simultanément dans cette solution, en agitant bien et en refroidissant, d'une part, une solution aqueuse d'acide monochloracétique obtenue en dissolvant 5 moles d'acide chloracétique soit 492,5 g d'acide commercial à 96 O/o de pureté dans le tiers de son poids d'eau (164 g) et, d'autre part, 520 cmS d'une solution aqueuse d'am moniaque à 280 Bé, destinée à apporter la quantité de Nlll suffisante pour neutraliser l'acide chloracétique et provoquer son aminatien.
On fait couler régulièrement et en continu la solution d'acide monochloracétique de manière que l'addition soit terminée en deux heures environ. On règle en conséquence l'addition de la solution ammoniacale de manière à maintenir constant le pH du mélange en réaction au voisinage de 6. On peut utiliser à cet effet un indicateur tel que le violet de bremocrésel qui vire au jaune pour pH 5 et devient violet pour pH 6,8 à défaut d'un pH-mètre.
Dès l'addition des réactifs dans la solution d'hexaméthylène-tétramine, la température tend à s'élever rapidement et la solution à devenir acide. On maintient la température au voisinage de 75-800 par refroidissement extérieur et on ajoute la solution ammoniacale pour maintenir le pH à la valeur voulue.
Quand l'addition des réactifs est terminée on laisse s'abaisser la température au-dessous du point d'ébullition du méthanol et en continuant l'agitation on ajoute peu à peu cinq litres de méthanol, la cristallisation de l'acide amino-acétique se produit instantanément. On refroidit bien le mélange, on filtre et on sèche les cristaux obtenus.
On obtient de premier jet 346 g d'acide aminoacétique dont la pureté est de 98,5 O/o et qui contient moins de 0, 12 O/o de chlorure d'ammonium. Le rendement est de 92 O/o du rendement théorique. En concentrant légèrement sous vide la liqueur aqueuse avant l'addition de méthanol et en forçant un peu le volume de celui-ci pour favoriser la précipitation de l'acide amino-acétique, on obtient d'ailleurs un rendement encore un peu augmenté mais la teneur en chlorure d'ammonium du produit brut est également accrue.
Exemple 2
On prépare à l'avance une solution concentrée d'hexaméthylène-tétramine ien saturant 360 kg de solution aqueuse à 30 o/o de formaldéhyde par de l'ammoniac gazeux.
Dans cette solution, portée à 60-700 et fortement agitée, on verse lentement 400 kg (4230 moles) d'acide monochloracétique dissous dans 120 litres d'eau. On introduit simultanément dans la cuve de réaction du gaz ammoniac de façon à maintenir le pH du liquide vers 7. On refroidit énergiquement pour éliminer la chaleur de réaction et on règle la vitesse d'addition d'acide chloracétique pour maintenir la température entre 60 et 700. La durée de la réaction est de 6 heures. On additionne ensuite 100 litres d'eau au liquide et on le maintient encore une heure vers 60-700.
On transvase le liquide dans une cuve de précipitation munie d'un dispositif d'agitation et de refroidissement et on ajoute alors 140 litres d'eau et 1300 litres de méthanol. On refroidit avec agitation et on maintient une heure vers 15-200. On filtre, on lave par deux fois avec 200 litres de méthanol et on sèche. On obtient 290 kg (3875 moles) de glycocolle à 99,5 O/o de pureté, soit un rendement de 91,5 O/o.
Par recristallisation dans l'eau précédée d'un passage au noir, on obtient un produit ayant la pureté requise par le Codex avec un rendement de recris taflisation de 98 /o.
Exemple 3
On procède comme pour l'exemple 1 mais on utilise une quantité d'hexaméthylène-tétramine deux fois moindre soit 0,375 mole pour 5 moles d'acide monochloracétique. Le rendement obtenu est de l'ordre de 89 O/o.
Exemple 4
On procède comme dans l'exemple 1 mais on utilise 150 g d'hexaméthylène-tétramine, soit 1,07 mole pour 5 moles d'acide monochloracétique. Dans ce cas, le rendement brut avoisine 94-95 O/o de la valeur théorique. n devient alors intéressant de récupérer l'hexaméthylène-tétramine mise en oeuvre car on la retrouve sensiblement inaltérée dans le filtrat duquel on a séparé l'acide amino-acétique.
On peut, pour cela, opérer de la manière suivante:
Après filtration de l'acide amino-acétique on chasse le méthanol par distillation puis on ajoute, à la solution aqueuse bouillante, la quantité de soude caustique juste nécessaire pour décomposer le chlorure d'ammonium existant en solution. L'ammoniac se dégage; on le récupère en vue de son utilisation dans une opération ultérieure, on concentre alors la solution aqueuse sous un bon vide jusqu'à commencement de cristallisation de chlorure de sodium. On ajoute à l'ensemble du mélange trois fois son volume de méthanol, ce qui provoque, après refroidissement, la précipitation de la quasi-totalité du chlorure de sodium. Par filtration, on obtient une solution très légèrement colorée en brun, contenant la quasi-totalité de l'hexaméthylène-tétramine initialement mise en oeuvre.
Cette solution, ramenée à son volume initial, est réutilisée après addition de seulement 14 g d'hexaméthylène-tétramine soit 0,1 mole pour compenser les pertes de manipulation.
Par ce moyen, la dépense réelle en hexaméthylène-tétramine se trouve ramenée, sur plusieurs opérations, à moins de 4 moles pour 100 moles d'acide monochloracétique, le rendement de premier jet étant constamment maintenu à environ 94-95 O/o de la valeur théorique.
D'une façon générale, au lieu de mettre en ceu- vre de l'hexaméthylène cristallisée (urotropine), on utilise les solutions aqueuses obtenues par mélange de formol et d'ammoniaque, les proportions respectives des deux réactifs n'ayant d'ailleurs pas à être ajustées avec précision. On peut d'ailleurs placer la solution de formaldéhyde comme pied de cuve dans le récipient de réaction et y ajouter ensuite les deux solutions de chloracétate d'ammonium et d'ammoniaque à la cadence voulue pour le développement correct de la réaction comme expliqué ci-dessus.
A noter qu'il est très désavantageux d'utiliser les monochloracétates alcalins au lieu de monochloracétate d'ammonium.
Exemple 5
Dans un ballon muni d'un dispositif d'agitation, on place 52,2 g d'acide chloropropionique (0,48 mole) 14 g d'hexaméthylène-tétramine (0,10 mole) et 30 cm5 d'eau. On neutralise par une solution d'ammoniaque à 28 o/o jusqu'au virage du violet de brome crésol, ce qui exige 31 cm3 de ladite solution. On porte ensuite la température à 700 et l'on introduit du gaz ammoniac dans la mesure proche à maintenir le colorant dans sa zone de virage.
La réaction est terminée lorsque l'on constate, par un dosage volumétrique au nitrate d'argent, que tout l'halogène, ici le chlore, de l'acide initial est passé à l'état d'ion pouvant se combiner à l'argent; la réaction dure 3 heures 30; après arrêt du chauffage et léger refroidissement, on introduit 20 cm5 d'eau et 500 cm3 de méthanol et on laisse cristalliser au refroidissement. Après filtration, lavage et séchage du précipité, on obtient un poids de 31,6 g d'a-alanine, ce qui correspond à un rendement de 74 o/n.
Exemple 6
Dans un ballon muni d'un dispositif d'agitation, on place: - 45 /o d'acide a-brome isovalérique (0,248 mole); - 9 g d'hexaméthylène-tétramine (0,064 mole); - 12 cm2 d'eau.
On neutralise au violet de brome crésol par envoi d'ammoniac dans le mélange agité. On chauffe ensuite vers 55o et on ajoute peu à peu une solution d'ammoniaque à 28 o/o de façon à maintenir la solution vers pH 6-6,5. La réaction dure 26 heures. Vers la fin de la réaction on élève progressivement la température jusqu'à 700. On ajoute 20 cm3 d'eau et 250 cm3 de méthanol après avoir refroidi pour que le méthanol, qui bout à 640, n'entre pas en ébullition. Après cristallisation, filtration, lavage et séchage, on recueille 19,7 g de di-valine, soit un rendement de 68,2 o/o du rendement théorique (0,169 mole).
Les titulaires ont trouvé de plus qu'il était possible de rendre le procédé continu sans qu'il en résulte une diminution des rendements et avec une augmentation notable de la vitesse de réaction. Ces résultats découlent d'une étude complémentaire, faite par les titulaires, de la cinétique de la réaction d'amination des acides a-chlorés. En effet, les titulaires ont trouvé que la vitesse de la réaction d'amination était liée beaucoup plus étroitement à la température de celle-ci qu'il ne ressortait des exemples ci-dessus.
Si, par exemple, à une solution aqueuse de chlore acétate d'ammonium et d'hexaméthylène-tétramine, on ajoute une solution aqueuse d'ammoniaque à une vitesse telle que le pH du mélange soit maintenu au voisinage de la neutralité, on constate que, pour l'amination complète de l'acide chloracétique, les durées de réaction varient avec la température de la manière suivante:
A la température de 160 il faut au moins 400 heures pour avoir une réaction complète;
il ne faut plus que:
à 200 100 heures
300 21 heures
350 10 heures et demie
420 4 heures trois quarts
500 2 heures
700 1 heure
750 20 minutes
Au-dessus de cette dernière température, tout se passe comme si le complexe formaldéhydique se trouvait soudain beaucoup plus fortement activé et une réaction complète peut être obtenue en quelques minutes.
Quoi qu'il en soit, en fin d'addition de la quantité théorique d'ammoniaque, on constate qu'en définitive, on obtient une solution d'acide amino-acétique avec les rendements habituels de l'ordre de 92 /o.
La présente invention comprend un mode d'exécution en continu du procédé décrit plus haut.
Ce mode d'exécution prévoit de maintenir une température d'au moins 750 dans une zone alimentée
d'une façon continue en réactifs et de régler le temps de séjour moyen, dans cette zone, à la valeur requise pour que le taux de transformation en acide aminé atteigne sensiblement son maximum, le mélange réactionnel étant évacué de ladite zone en proportion de l'alimentation.
Pour le maintien de la température dans la zone de réaction, il y a avantage à diviser celle-ci en une portion principale de grande capacité et en un circuit de capacité moindre, comprenant un dispositif de refroidissement à coefficient d'échange calorifique élevé et une disposition de propulsion destinée à faire parcourir le circuit par du mélange prélevé dans la portion principale pour être renvoyé dans celle-ci.
Le taux de transformation en acide aminé dans la zone de réaction est évidemment limité à une valeur régie par l'arrivée continue d'acide ce-halogéno- carboxylique. Pour cette raison, la quantité d'ammoniaque nécessaire pour effectuer l'amination n'est pas introduite en totalité dans la zone de réaction proprement dite. On termine l'addition dans l'effluent qui sort de cette zone, pour assurer la transformation du composé -halogéno-carboxylique qui n'a pas encore réagi.
La description qui va suivre en regard du dessin annexé, donné à titre d'exemple fera bien comprendre comment le procédé peut être exécuté en continu.
La figure unique est un schéma d'un appareillage de fabrication en continu.
Des bacs 1, 2 et 3 contiennent respectivement une solution de chloracétate d'ammonium, une solution obtenue par neutralisation au pH 7 d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 30 O/o avec du gaz ammoniac et enfin une solution aqueuse ammoniacale concentrée titrant 14 moles de NH2 par litre.
On fait couler les solutions de chloracétate d'ammonium et de formaldéhyde dans des serpentins 4 et 5 plongés dans un bain d'eau 6 chauffé à 800.
Les deux solutions se trouvent ainsi portées séparément au voisinage de cette température. On les réunit alors dans un mélangeur 7 et les envoie dans une cuve de réaction 8 munie d'une hélice agitatrice 9 où elles sont intimement mélangées. Le chauffage préalable des deux solutions n'est toutefois pas indispensable et on peut en fait introduire froides les deux solutions dans la cuve de réaction où règne la température appropriée.
La réaction se déclenche aussitôt dans la cuve 8 et la liqueur devient immédiatement acide. On maintient le pH du mélange, par addition, à la vitesse
voulue, de la solution ammoniacale contenue dans le
bac 3 (tuyau 10).
Comme la réaction dégage de la chaleur (envi
ron 25 calories par mole), on soutire une portion du
liquide de la cuve et on le fait circuler, par l'intermé
diaire d'une pompe 11, à travers un réfrigérant 12,
de préférence à plaques, qui a l'avantage de posséder
un coefficient d'échange élevé pour une faible conte
nance de liquide. On règle alors la vitesse de circu
lation du liquide à travers le réfrigérant de manière
à maintenir dans la cuve de réaction 8, une temple
rature de 850, contrôlée au moyen du thermomètre t.
La capacité de l'ensemble de la cuve 8 et du cir
cuit comprenant le réfrigérant 12, est calculée de manière que l'ensemble des trois liquides séjourne 4
à 5 minutes à cette température de 850.
Bien entendu, si la température de réaction choi
sie était plus basse, il faudrait prolonger en consé-
quence le temps de séjour dans la zone de réaction; par exemple à la température de 75O, la capacité de l'ensemble serait augmentée de manière à assurer un temps de séjour de 20 minutes du mélange liquide dans la cuve 8 mais le principe resterait le même.
Après cela, le liquide sort par débordement de la cuve 8 pour se rendre dans une cuve de finissage
12 munie d'un agitateur 13 et où l'on ajoute le complément d'ammoniaque nécessaire (tuyau 14) pour parfaire la réaction et obtenir la disparition totale de l'acide monochloracétique mis en oeuvre.
Finalement, la solution s'écoule par débordement de la cuve de finissage 12; on la traite pour la récupération de l'acide amino-acétique par les moyens connus par exemple par addition de 2 à 3 fois son volume de méthanol (en provenance d'un bac 15) dans une cuve 16 munie d'un agitateur 17, pour provoquer la cristallisation du glycocolle. La bouillie cristalline recueillie au pied de la cuve 16 est envoyée à un poste de filtration 18 tandis que la liqueur mère provenant directement du bac 16 et celle qui est récupérée lors de la filtration en 18 sont recueillies dans un bac 19 pour être distillées.
Le procédé continu et l'appareillage décrit ci-dessus sont utilisables à la préparation des autres acides a-aminés comme il est indiqué au début de la présente description.
On peut utiliser du gaz ammoniac pour effectuer la réaction d'amination; ce mode opératoire permet de travailler avec des solutions plus concentrées mais oblige en revanche à une réfrigération plus énergique.